Biomédica

Navegando la transición: desafíos y oportunidades en la atención de los pacientes con errores innatos de la inmunidad

Lymphoproliferation and hyper-IgM as the first manifestation of activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome: A case report

Abstract Activated phosphoinositide 3-kinase δ syndrome is an inborn error of immunity due to mutations within the genes responsible for encoding PI3Kδ subunits. This syndrome results in an excessive activation of the phosphoinositide 3-kinase signaling pathway. Gain- of-function mutations in the gene PIK3R1 (encoding p85α, p55α, and p50α) lead to the development of the activated PI3K δ syndrome. Notably, the clinical presentations of this syndrome often closely resemble those of other primary immunodeficiencies. We present a case involving a 15-year-old male who displayed an immunological phenotype that bore a striking resemblance to hyper-IgM syndrome. Whole exome sequencing was undertaken to pinpoint the underlying genetic mutation. Our investigation successfully identified a heterozygous splice site mutation previously reported within the well-established hotspot of the PIK3R1 gene (GRCh37, c.1425+1 G>T). The diverse spectrum of inborn errors of immunity underscores the pivotal role of identifying gene mutations, particularly in patients presenting clinical manifestations spanning autoimmune disorders, lymphoproliferative conditions, and antibody deficiencies. Such precise genetic diagnoses hold significant potential for improving patient care and management.

Resumen El síndrome de la fosfoinosítido 3-cinasa delta activada es un error innato de la inmunidad debido a mutaciones en los genes responsables de codificar las subunidades de la enzima PI3Kδ, lo que resulta en una activación excesiva de la vía de señalización de la fosfoinosítido 3-cinasa. Las mutaciones de aumento de función del gen PIK3R1 -que codifica para ρ85α, p55a y p50a- conducen al desarrollo del síndrome de activación de PI3K delta 2. A menudo, las presentaciones clínicas de este síndrome se asemejan a las de otras inmunodeficiencias primarias. Se presenta el caso de un paciente de sexo masculino de 15 años, que mostró un fenotipo inmunológico semejante al del síndrome de hiper-IgM. Para determinar la mutación genética subyacente, se llevó a cabo un análisis de secuenciación de exoma completo. En este estudio se identificó con éxito una mutación heterocigota in situ, reportada previamente dentro del hotspot del gen PIK3R1 (GRCh37, c.1425+1 G>T). El diverso espectro de errores innatos de la inmunidad resalta la importancia de identificar mutaciones génicas, particularmente en pacientes que presentan manifestaciones clínicas, como trastornos autoinmunitarios, condiciones linfoproliferativas y deficiencias de anticuerpos. Los diagnósticos genéticos precisos tienen un potencial significativo para mejorar la atención y el manejo del paciente.

Severe immunodeficiency spectrum associated with NHEJ1 gene mutation: Cernunnos/XLF deficiency

Abstract Cernunnos/XLF deficiency is a rare, severe combined immunodeficiency, inherited in an autosomal recessive pattern (OMIM number: 611290), related to the NHEJ1 gene. This gene participates in the DNA non-homologous end-joining pathway, repairing double-strand breaks in the DNA of mammalian cells. The clinical features include growth retardation, microcephaly, triangle-shaped face, recurrent infections, fibroblast’s excessive sensitivity to gamma-ionizing radiation, and hypogammaglobulinemia; also, low counts of subpopulations of B and T lymphocytes, with normal values of natural-killer cells. This manuscript aims to present an extremely rare case of combined immunodeficiency in a twenty-years-old man with non-consanguineous parents and a homozygote variant of the NHEJ1 gene. This case is the fiftieth reported in the literature and the first in Colombia, given the low prevalence of NHEJ1-related immunodeficiency and its difficult diagnosis due to scarce knowledge.

Resumen La deficiencia de Cernunnos XLF es una inmunodeficiencia combinada grave y poco frecuente, heredada de forma autosómica recesiva (número OMIM: 611290), relacionada con el gen NHEJ. Este gen participa en la vía de unión de extremos no homólogos reparando rupturas del ADN de doble cadena en las células de mamíferos. Las características clínicas de la deficiencia de Cernunnos XLF incluyen retraso del crecimiento, microcefalia, cara en forma de triángulo, infecciones recurrentes, sensibilidad excesiva de los fibroblastos a la radiación ionizante gamma, hipogammaglobulinemia y recuentos bajos de subpoblaciones de linfocitos B y T, pero valores normales de células natural killer. El objetivo de este manuscrito es presentar un caso extremadamente raro de inmunodeficiencia combinada en un hombre de veinte años, hijo de padres no consanguíneos, que tiene una variante homocigota del gen NHEJ1. Este es el caso número 50 reportado en la literatura y el primero en Colombia, dada la baja prevalencia de la inmunodeficiencia y las dificultades en su diagnóstico por desconocimiento de la enfermedad.

Chronic mucocutaneous candidiasis, mycobacterial infections and rosacea in a Mexican adult with STAT1 gain of function

Resumen El STAT1 (Signal Transducer and Activator of Transcription 1) es un factor de transcripción citoplasmático, cuya función es la regulación del crecimiento, la diferenciación, la proliferación, el metabolismo y la apoptosis celular. La vía de señalización JAK/STAT, mediada por el interferon, participa en la eliminación de agentes patógenos intracelulares y virus. Las variantes patógenas de STAT1 pueden producir una función deficiente o incrementada. El aumento de la función o actividad del factor de transcripción STAT1, descrito en el 2011, ocurre por su fosforilación excesiva. Los portadores de estas variantes patogénicas pueden desarrollar enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, y son susceptibles a infecciones por hongos, virus y bacterias. La manifestación temprana y común es la candidiasis mucocutánea crónica. Este reporte trata sobre un paciente, en cuyo primer año de vida, se manifestó un aumento de la función del factor STAT1. Actualmente, tiene 27 años, ha presentado infección por el bacilo de Calmette-Guérin y Mycobacterium tuberculosis, candidiasis mucocutánea crónica, tiña de la cabeza (tinea capitis), y rosácea facial y ocular. Se descartó infección por HIV. Por las manifestaciones clínicas, se sospechó un error innato de la inmunidad, específicamente, con aumento de la función o actividad del STAT1. El diagnóstico se corroboró con la secuenciación de múltiples genes asociados con errores innatos de la inmunidad. En este paciente, se halló la variante patogénica c.961 A>G (p.Arg321Gly) en el gen STAT1, previamente reportada como una mutación de aumento de la función. Finalmente, este caso ilustra que las mutaciones en los genes asociados con la inmunidad pueden contribuir a que se presenten infecciones graves y recurrentes, incluso en pacientes adultos. La candidiasis mucocutánea crónica debe hacer sospechar un aumento de la actividad del factor STAT1.

Abstract STAT1 is a cytoplasmic transcription factor associated with cell growth regulation, differentiation, proliferation, metabolism, and apoptosis. IFN-mediated JAK/STAT signaling pathway is involved in eliminating intracellular pathogens and viruses. However, pathogenic variants in STAT1 can result in impaired or increased function. Increased activity or function in STAT1 was described in 2011 and is characterized by excessive phosphorylation of the transcription factor. Carriers can develop autoimmune and inflammatory diseases and are susceptible to fungal, viral, and bacterial infections. The early and common manifestation is chronic mucocutaneous candidiasis. Here, we report a clinical case of a patient with increased STAT1 activity or gain of function, which started in the first year of his life. He is currently 27 years old and has presented bacillus Calmette-Guérin and Mycobacterium tuberculosis infection, chronic mucocutaneous candidiasis, tinea capitis, and facial and ocular rosacea. HIV infection was ruled out. Given the clinical manifestations, an inborn error of immunity was suspected, specifically STAT1 with gain of function. The diagnosis was corroborated by the sequencing of multiple genes associated with inborn errors of immunity. The pathogenic variant c.961 A>G (p.Arg321Gly) in the STAT1 gene, previously reported as a gain of function mutation, was found in the patient. Finally, this case illustrates that mutations in immune-associated genes can contribute to producing severe and recurrent infections, even in adult patients. Chronic mucocutaneous candidiasis should raise suspicion of gain of function in STAT1

Four-month-old infant with chronic granulomatous disease and invasive aspergillosis with bone involvement

Resumen La enfermedad granulomatosa crónica es el error innato de la inmunidad que se acompaña con mayor frecuencia de aspergilosis invasiva. En esta enfermedad, la aspergilosis invasiva se presenta en la adolescencia y es rara antes del año de vida. Se presenta el caso de un infante con enfermedad granulomatosa crónica y aspergilosis invasiva. Se trata de un lactante de sexo masculino de cuatro meses de edad, de madre hipotiroidea y con quien convive en la celda de la cárcel. El infante presentó tumores en la región axilar izquierda y la radiografía de tórax sugirió fracturas costales; fue hospitalizado ante la sospecha de maltrato infantil. En la tomografía de tórax se observó un absceso axilar, osteólisis de costillas, neumonía y nódulos pulmonares; el paciente recibió antibióticos de amplio espectro y fue dado de alta. A los ocho meses, reingresó por fiebre y extensión del absceso purulento hacia la región escapular izquierda; en la tomografía se observaron imágenes de empeoramiento de la condición. Se aisló Aspergillus fumigatus de la secreción del absceso y se diagnosticó aspergilosis invasiva; se inició tratamiento con voriconazol por 28 días. Mediante la prueba de dihidrorrodamina, se diagnosticó enfermedad granulomatosa crónica causada por la variante patógena c.80_83del/Y del gen CYBB, portada por la madre (c.80_83del/WT). A los 12 meses, el paciente reingresó nuevamente por aspergilosis invasiva, resistente al tratamiento, con desenlace fatal. Este caso excepcional nos enseña que las condiciones ambientales determinan la exposición a los agentes infecciosos en casos de enfermedad granulomatosa crónica y, además, que la aspergilosis invasiva puede presentarse en la infancia y debe tratarse agresivamente.

Abstract Chronic granulomatous disease is the inborn error of immunity with the highest frequency of invasive aspergillosis. In this context, invasive aspergillosis is frequent in adolescence, with rare cases before one year of age. We present a case of chronic granulomatous disease and invasive aspergillosis in a four-month-old infant. The patient was a male infant living in jail with his hypothyroid mother. He presented with a tumor in the left axillary region when he was four months old, and the chest X-ray suggested rib fractures. The patient was hospitalized on suspicion of child abuse. The chest computed tomography scan showed axillary abscess, rib osteolysis, pneumonia, and pulmonary nodules. He was treated with broad-spectrum antibiotics, and then he was discharged. Four months later, he was readmitted with fever and extension of the purulent abscess to the left scapular region; a computed tomography scan showed worsening images. Aspergillus fumigatus was isolated from the abscess pus, leading to an invasive aspergillosis diagnosis. The patient was treated with voriconazole for 28 days, and then he was discharged. The chronic granulomatous disease was diagnosed by the dihydrorhodamine test. The mutated gene causing the inborn error of immunity was CYBB with the variant c.80_83del/Y; the mother was the carrier (c.80_83del/WT). At 12 months of age, the patient was readmitted for invasive aspergillosis, refractory to treatment, and died. This exceptional case teaches us how environmental conditions determine exposure to infectious agents in chronic granulomatous disease patients. Also, it illustrates that invasive aspergillosis can develope in infants with this pathology and should be treated aggressively.

Loss-of-function variant in MAGT1 leading to XMEN disease in a Colombian patient with a common variable immunodeficiency

Abstract Introduction. Common variable immunodeficiency is a diagnosis of exclusion in immunodeficient patients with increased susceptibility to infections, hypogammaglobulinemia, deficient response to vaccination, or low percentages of switched memory B cells. In low- and middle-income countries, the elucidation and study of molecular defects in these patients may take decades. Objective. To elucidate the genetic defect conferring impaired immunity in a patient diagnosed with common variable immunodeficiency. Materials and methods. The clinical phenotype was extracted from the clinical records. NKG2D expression in natural killer cells was evaluated by flow cytometry. The whole exome sequencing was performed in the patient and his parents. Sanger sequencing confirmed the pathogenic variant. Results. The patient suffered from upper respiratory and urinary tract infections, autoimmune hemolytic anemia, and hepatopathy. NKG2D was decreased in the different blood subpopulations of natural killer cells. Serologic and viral load studies for Epstein- Barr virus were positive, but no B-cell malignancies have been documented. The patient presented a nonsense variant in the exon 3 of the MAGT1 gen (c.409C>T, rs387906724) in the X chromosome, resulting in an amino acid substitution of arginine for a stop codon in the position 137 of the protein (R137X). The mother also carried the pathogenic variant in a heterozygous state. Conclusions. We report the clinical case of the first Colombian male patient with a pathogenic variant in MAGT1 associated with XMEN disease. Genetic counseling and followup are recommended for families with similar cases to allow prompt detection of new cases.

Resumen Introducción. La inmunodeficiencia común variable es un diagnóstico de exclusión en pacientes con mayor susceptibilidad a las infecciones, hipogammaglobulinemia, reacción deficiente a la vacunación o disminución de los porcentajes de linfocitos B de memoria en sangre. En los países de bajos y medianos ingresos, la definición y el estudio de los defectos moleculares en estos pacientes puede tardar décadas. Objetivo. Dilucidar el defecto genético que produce la alteración de la inmunidad en un paciente con diagnóstico de inmunodeficiencia común variable. Materiales y métodos. El fenotipo del paciente se obtuvo de la historia clínica. La expresión de NKG2D en células asesinas naturales se evaluó mediante citometría de flujo. Se realizó la secuenciación completa del exoma del paciente y de sus padres. Por medio de secuenciación por Sanger, se confirmó la variante patogénica. Resultados. El paciente reportó infecciones urinarias y de las vías aéreas superiores, además de anemia hemolítica autoinmunitaria y hepatopatía. Se observó una disminución de la expresión de NKG2D en las diferentes subpoblaciones sanguíneas de las células asesinas naturales. Los estudios serológicos y de carga viral para el virus de Epstein-Barr fueron positivos, pero, hasta la fecha, no se ha documentado neoplasia de las células B. El paciente presentó una mutación sin sentido en el exón 3 del gen MAGT1 (c.409C>T, rs387906724) en el cromosoma X, lo que resultó en una sustitución del aminoácido arginina por un codón de parada en la posición 137 de la proteína (R137X). Conclusiones. Se presenta el primer informe de un paciente colombiano con una mutación en MAGT1 asociada con la enfermedad XMEN, con diagnóstico previo de inmunodeficiencia común variable. Se recomienda asesoramiento genético y seguimiento para las familias con casos similares, para permitir la pronta detección de nuevos casos.

A 45-year-old man with severe pneumonia, disseminated cytomegalovirus infection, and agammaglobulinemia

Resumen Se trata de un paciente de sexo masculino de 45 años con tos persistente de cuatro meses de duración, acompañada de fiebre y una significativa pérdida de peso. En la tomografía de tórax, se observó una neumonía idiopática y los estudios posteriores identificaron una carga viral positiva para citomegalovirus (CMV) en el lavado broncoalveolar. La biopsia transbronquial confirmó inclusiones basófilas intranucleares indicativas de la infección por CMV. Los valores de las inmunoglobulinas fueron: IgA < 0,13, IgG < 3 e IgM < 0,25 g/L. La biopsia de médula ósea reveló un aumento del 80 % en el número de células, sin alteraciones morfológicas. Se indicaron estudios complementarios para la agammaglobulinemia.

Abstract A 45-year-old male patient presented with a persistent cough lasting four months, accompanied by fever and significant weight loss. A chest computed tomography revealed cryptogenic pneumonia, and subsequent investigations identified a positive cytomegalovirus (CMV) viral load in bronchoalveolar lavage. A transbronchial biopsy confirmed intranuclear basophilic inclusions indicative of CMV infection. Additionally, blood tests returned positive results for CMV. Immunoglobulin levels revealed IgA < 0.13, IgG < 3, IgM < 0.25 (g/L). Bone marrow biopsy indicated an 80% hypercellularity without morphological alterations. Additional studies for agammaglobulinemia were asked for.

Nutritional status in pediatric patients with predominant antibody deficiency

Resumen Introducción. La deficiencia predominantemente de anticuerpos es el grupo de errores inmunólogicos innatos más frecuente, sin embargo, hay poca información sobre el estado nutricional de los pacientes afectados. Objetivo. Caracterizar el estado nutricional de pacientes colombianos con deficiencias predominantemente de anticuerpos. Materiales y métodos. Se analizaron las historias clínicas de los pacientes con deficiencias predominantemente de anticuerpos en un hospital pediátrico de Bogotá. Resultados. Se analizaron 55 historias clínicas. Los diagnósticos más frecuentes fueron la deficiencia específica de anticuerpos de polisacáridos, la deficiencia selectiva de inmunoglobulina A, la inmunodeficiencia común variable y la agammaglobulinemia. Más del 70 % de los pacientes tenía infecciones sinopulmonares. La infección más frecuente fue la neumonía, seguida de la otitis media aguda y la sinusitis. El 45 % de los menores de cinco años tenía un peso adecuado para la talla, el 18 % tenía riesgo de desnutrición y el 18 % presentaba desnutrición aguda moderada; el 4,5 % sufría de obesidad, el 4,5 % tenía sobrepeso y el 9 % presentaba riesgo de sobrepeso. En los mayores de cinco años, el 54 % tenía un índice de masa corporal adecuado, el 22,5 % tenía sobrepeso, el 9,6 % tenía riesgo de delgadez y el 9,6 % presentaba delgadez. Se encontró que el riesgo de talla baja y la talla baja fueron más frecuentes que la talla normal, y que los pacientes evaluados presentaron porcentajes de talla baja por encima de los reportados a nivel nacional. Conclusiones. Debido a la epidemia de obesidad infantil, va a ser más frecuente encontrar sobrepeso u obesidad en niños mayores de cinco años, por lo que se considera que la talla baja puede ser un signo de alarma más sensible en pacientes con deficiencias predominantemente de anticuerpos.

Abstract Introduction. Predominant antibody deficiency is the most frequent group of innate immunity errors, but information about patients’ nutritional status is scarce. Objective. To characterize the nutritional status of Colombian patients with predominant antibody deficiencies. Material and methods. We analyzed medical charts of patients with predominant antibody deficiency in a pediatric hospital in Bogotá. Results. We analyzed 55 medical charts. The most frequent diagnoses were specific deficiencies of polysaccharide antibodies and immunoglobulin A, common variable immunodeficiency, and agammaglobulinemia. More than 70% of the patients had sinopulmonary infections, with pneumonia being the most frequent, followed by otitis and sinusitis. In children under five years, 45% had adequate weight for their height, 18% had a risk of malnutrition, and 18% had moderate acute malnutrition. Four-point-five percent had obesity, 4.5% showed overweight, and 9% had a risk of being overweight. Of those older than five years, 54% had an adequate body mass index, 22.5% showed overweight, 9.6% were at risk of thinness, and 9.6% were thin. We found that the risk of short stature and short stature perse were more frequent than the expected height in these patients. The percentages of patients with short stature were higher than those reported nationally. Conclusions. Due to the epidemic of childhood obesity, it will be more frequent to find overweight or obesity in children above five years. Therefore, finding short stature could be a more sensitive alarm sign for predominant antibody deficiency.

Intra-mesenteric steroids for steroid-refractory graft-versus-host disease in pediatric patients: A safe option

Abstract Introduction. Graft-versus-host disease is a serious complication after hematopoietic stem cell transplantation and is a major cause of death post-transplantation. Approximately 50% of acute graft-versus-host disease patients do not respond to systemic steroids and their prognosis is poor regardless of the treatment. This study describes our experience with pediatric patients diagnosed with steroid-refractory graft-versus-host disease who received intra-mesenteric steroid treatment. Objective. To determine the outcomes of intra-mesenteric steroid use in the management of pediatric patients diagnosed with refractory graft-versus-host disease. Materials and methods. The study included patients under 18 years old with allogeneic hematopoietic stem cell transplantation who underwent intra-mesenteric steroid injection for resistant gastrointestinal graft-versus-host disease between January, 2016, and December, 2021. Methylprednisolone was administered via intra-arterial injection through the celiac trunk and the superior and inferior mesenteric arteries. Results. We collected data on 21 patients: nine (90%) responded with a subjective decrease in fecal output and a reduction in bilirubin and transaminases. Seven patients required a second intra-mesenteric injection and presented a complete response in 85% of the cases. Only one patient experienced local complications after the procedure. Twelve patients (57%) died with one death due to acute graft-versus-host disease. Conclusion. Reports in the adult population have shown an approximately 50% response rate with few complications, making it a second-line management standard. As far as we know, this is the largest pediatric cohort reported in Latin America. Our findings suggest that intra-mesenteric steroid administration for managing hepatic and gastrointestinal graft- versus-host disease may be considered an early adjuvant treatment in patients with steroid- refractory graft-versus-host disease.

Resumen: Introducción. La enfermedad de injerto contra huésped es una complicación grave tras un trasplante de células madre hematopoyéticas y es una de las principales causas de muerte después del trasplante. Alrededor del 50 % de los pacientes con enfermedad aguda de injerto contra huésped no mejora con los esteroides sistémicos y su pronóstico es desfavorable, independientemente del tratamiento. En este estudio, se describe la experiencia de la Fundación Valle del Lili con pacientes menores de 18 años con diagnóstico de enfermedad de injerto contra huésped resistente a esteroides que recibieron tratamiento con esteroides intramesentéricos. Objetivo. Determinar los resultados del uso de esteroides intramesentéricos en el tratamiento de pacientes pediátricos con diagnóstico de enfermedad de injerto contra huésped resistente a esteroides. Materiales y métodos. Se incluyeron pacientes menores de 18 años con trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, sometidos a inyección intramesentérica de esteroides para enfermedad gastrointestinal de injerto contra huésped resistente, entre enero del 2016 y diciembre del 2021. La metilprednisolona fue administrada por inyección intraarterial en el tronco celiaco y las arterias mesentéricas superior e inferior. Resultados. Se recolectaron datos de 21 pacientes, de los cuales 19 (90 %) presentaron mejoría con disminución subjetiva de la producción fecal, y reducción de la bilirrubina y las transaminasas. Siete pacientes requirieron una segunda inyección intramesentérica y presentaron mejoría completa en el 85 % de los casos. Solo un paciente tuvo complicaciones locales tras el procedimiento y 12 pacientes (57 %) fallecieron debido al desarrollo de enfermedad gastrointestinal aguda de injerto contra huésped. Conclusión. Los informes sobre población adulta han reportado una tasa de mejoría del 50 %, aproximadamente, con pocas complicaciones, lo que convierte a la inyección intramesentérica de esteroides en un estándar terapéutico de segunda línea. Hasta donde se sabe, esta es la cohorte pediátrica más grande reportada en Latinoamérica. Los hallazgos de este estudio sugieren que la administración intramesentérica de esteroides para el manejo de enfermedad hepática y gastrointestinal de injerto contra huésped puede considerarse un tratamiento adyuvante temprano en pacientes con este tipo de enfermedad resistente a los esteroides sistémicos.

Clinical and immunological features of specific antibody deficiency in a pediatric hospital in Colombia

Resumen Introducción. La deficiencia de anticuerpos específicos es un tipo de error innato de la inmunidad humoral, caracterizado por niveles normales de isotipos de inmunoglobulinas, infecciones recurrentes y reducción en la reacción vacunal ante antígenos polisacáridos. Objetivo. Describir las características clínicas e inmunológicas de pacientes con déficit de anticuerpos específicos, atendidos en un hospital pediátrico de Bogotá entre mayo de 2021 y septiembre de 2023. Materiales y métodos. Se revisaron las historias clínicas de 16 pacientes con déficit de anticuerpos específicos. Resultados. La edad mediana al diagnóstico fue de seis años y medio, 9 pacientes eran de sexo masculino y 7 tenían antecedentes de prematuridad. Once tenían un estado nutricional normal y 7 tenían una talla adecuada. La infección recurrente más frecuente fue la neumonía en 12 pacientes y en más de la mitad, se acompañó de alguna complicación. El fenotipo más frecuente fue el moderado y 15 recibieron inmunoglobulina como tratamiento definitivo. Conclusión. La deficiencia de anticuerpos específicos es una alteración funcional del sistema inmunológico frecuentemente subdiagnosticada. Se debe sospechar en pacientes con otitis media y neumonías recurrentes o complicadas por choque séptico, derrame pleural o neumonía necrosante.

Abstract Introduction. Specific antibody deficiency is an innate error of humoral immunity characterized by normal levels of immunoglobulin isotypes, recurrent infections, and a reduced reaction to polysaccharide antigens in vaccines. Objective. To describe the clinical and immunological characteristics of patients with specific antibody deficiency attending a pediatric hospital in Bogotá between May 2021 and September 2023. Materials and methods. We reviewed the medical records of 16 patients with specific antibody deficiency. Results. The median age at diagnosis was six and a half years. Nine were male, and 7 had a history of prematurity. Eleven patients had adequate nutritional status, and 7 had standard height. The most frequent recurrent infection was pneumonia, affecting 12 patients; more than half of them experienced some associated complications. The most common phenotype was moderate, and 15 of the individuals received immunoglobulin as definitive treatment. Conclusion. Specific antibody deficiency is a frequently underdiagnosed functional alteration of the immune system. It should be suspected in patients experiencing recurrent otitis media and pneumonia or in cases complicated by septic shock, pleural effusion, or necrotizing pneumonia.

Infections, autoimmunity and immunodeficiencies are the leading etiologies of non-cystic fibrosis bronchiectasis in adults from the southwest of Colombia.

Abstract Introduction. Non-cystic fibrosis bronchiectasis is a complex medical condition with multiple etiologies, characterized by chronic productive cough and radiologic evidence of airway lumen dilation and wall thickening. Associated exacerbations and declining lung function contribute to increasing disability and mortality. There are no data about the prevalence of non-cystic fibrosis bronchiectasis etiologies in the Colombian population. Objective. To investigate non-cystic fibrosis bronchiectasis etiology and clinical characteristics in adults evaluated in the southwest of Colombia. Materials and methods. We conducted a cross-sectional, non-interventional study. Subjects diagnosed with non-cystic fibrosis bronchiectasis were referred to by their healthcare providers and then enrolled between October 2018 and April 2021. Medical records and radiological studies were evaluated. Participants underwent laboratory tests, including complete blood count, serum immunoglobulin levels, and, in some cases, additional tests. Results. We included 161 subjects. The average age was 50 years old, and 59% were females. Bronchiectasis etiology was identified in 84.6% of the cases. Post- infectious (34.6%) and immune disorders (25.3%), represented by autoimmunity (13.6%) and immunodeficiency (11.7%), were the leading causes. Gender differences were noted in autoimmune (females: 18.8% versus males: 6.1%, p = 0.021) and immunodeficiency-related bronchiectasis (males: 21.2% versus females 5.2%, p = 0.002). Immunodeficiencies-associated bronchiectases were more frequent in subjects under 50 years of age, while chronic obstructive pulmonary disease-associated bronchiectases were common in subjects over 50 years of age. Discussion. The etiologies of non-cystic fibrosis bronchiectasis in Colombia are diverse, exhibiting notable differences from other global regions. Serum immunoglobulin levels and clinical immunologist consultation should be prioritized in diagnosing patients with unclear bronchiectasis etiology, particularly those with recurrent sinopulmonary infections.

Resumen Introducción. Las bronquiectasias no relacionadas con la fibrosis quística son una condición médica compleja con múltiples causas etiológicas, caracterizada por tos crónica productiva y evidencia radiológica de dilatación de la luz de las vías respiratorias y engrosamiento de de la pared bronquial. Las exacerbaciones asociadas y el deterioro de la función pulmonar contribuyen a un aumento de la discapacidad y la mortalidad. No existen datos sobre la prevalencia de las causas etiológicas de las bronquiectasias no relacionadas con la fibrosis quística en la población colombiana. Objetivo. Investigar la etiología y las características clínicas de las bronquiectasias no relacionadas con la fibrosis quística en adultos del suroccidente colombiano. Materiales y métodos. Se desarrolló un estudio transversal, no intervencionista. Se incluyeron sujetos con diagnóstico de bronquiectasias no relacionadas con la fibrosis quística entre octubre de 2018 y abril de 2021, remitidos por sus médicos tratantes. Se evaluaron su historia clínica y los estudios radiológicos. A todos los participantes se les practicaron exámenes de laboratorio que incluyeron hemograma y niveles séricos de inmunoglobulinas, entre otros estudios complementarios. Resultados. Se incluyeron 161 sujetos. La mediana de edad fue de 50 años y el 59 % eran mujeres. La causa de las bronquiectasias se identificó en el 84,6 % de los casos. Las principales causas fueron de carácter postinfeccioso (34,6 %) o trastornos inmunológicos (25,3 %), representados por autoinmunidad (13,6 %) e inmunodeficiencia (11,7 %). Se observaron diferencias de sexo en las bronquiectasias atribuidas a autoinmunidad (mujeres: 18,8 % versus hombres: 6,1 %, p = 0,021) y a inmunodeficiencias (hombres: 21,2 % versus mujeres: 5,2 %, p = 0,002). Estas últimas fueron más prevalentes en sujetos menores de 50 años, mientras que las bronquiectasias asociadas con la enfermedad obstructiva crónica (EPOC) fueron comunes en sujetos mayores de 50 años. Discusión. Las causas etiológicas de las bronquiectasias no relacionadas con la fibrosis quística en Colombia son diversas y presentan diferencias notables en comparación con otras regiones del mundo. Los valores de las inmunoglobulinas séricas y la evaluación por parte de un inmunólogo clínico deben priorizarse en el estudio diagnóstico de los pacientes con etiología poco clara, particularmente en aquellos con infecciones sinopulmonares recurrentes.

First pilot study for newborn screening of severe T and B lymphopenias in Colombia

Abstract Introduction. Congenital lymphopenias cause increased susceptibility to infections in children apparently healthy at birth. Earlier detection of these conditions would facilitate prompt treatment, prevent potentially serious disease complications and early deaths, and save healthcare resources. Objective. To perform a pilot study for neonatal screening of congenital lymphopenias by the quantification of TREC and KREC -T- and B-cell receptor excision circles- in peripheral blood samples from newborns in Medellín, Colombia. Materials and methods. Blood samples from 1,092 newborns and six referred patients with suspected lymphopenia were collected by heel or toe-finger prick and dropped onto a filter paper. Thereafter, DNA was extracted and levels of TRECs and KRECs were measured by qPCR. Results. The six patients with suspected lymphopenia showed undetectable or very low TREC levels. All newborns screened presented normal TREC and KREC levels. A positive correlation was found between TREC or KREC values quantified from two different filter papers. Detectable levels of the receptor excision circles decrease considerably after 24 weeks of the dried blood spot sample storage. We identified a positive association between low TREC levels and low birth weight; and a negative correlation between KREC values and prematurity. Finally, no statistical differences were found between TREC or KREC levels and delivery method. Conclusion. We describe the first preliminary study for the early detection of lymphopenias in Colombia. We proposed to use a cut-off value of 119 and 69 copies/pl blood of TREC and KREC, respectively for future newborn screening programs in our country.

Resumen Introducción. La detección temprana de linfopenias congénitas facilitaría su tratamiento oportuno y la prevención de complicaciones serias, y optimizaría los recursos del sistema de salud. Objetivo. Realizar un estudio piloto para el tamizaje neonatal de linfopenias mediante la cuantificación de los círculos de escisión (TREC y KREC) de los receptores de los linfocitos T y B en muestras de sangre periférica de neonatos de Medellín, Colombia. Materiales y métodos. Se recolectaron muestras de 1.092 neonatos y de seis pacientes con sospecha de linfopenia, mediante pinchazo del talón o del dedo gordo del pie. Se extrajo el ADN y se midieron los niveles de TREC y KREC por qPCR. Resultados. En los seis pacientes con sospecha de linfopenia se encontraron niveles muy bajos o indetectables de TREC. Todos los neonatos tamizados presentaron niveles normales de TREC y KREC. Se observó concordancia entre los valores de TREC o de KREC en dos tipos diferentes de papel de filtro. Los niveles de TREC y KREC disminuyeron considerablemente después de 24 semanas de almacenamiento de las muestras de sangre en papel de filtro. Se encontró una asociación positiva entre los niveles de los TREC y el peso al nacer, y una correlación negativa entre los KREC y la edad gestacional. Los niveles de estos marcadores no se asociaron con el tipo de parto. Conclusiones. Se presenta el primer estudio piloto para el tamizaje temprano de linfopenias congénitas en neonatos en Colombia. Se propone el uso de un límite de detección de 119 y 69 copias/pl de sangre de TREC y KREC, respectivamente, para futuros programas de detección neonatal de linfopenias en el país.

Clinical and genetic description of patients with chronic granulomatous disease in a pediatric hospital

Resumen Introducción. La enfermedad granulomatosa crónica es un error innato de la inmunidad caracterizado por aumento de la susceptibilidad a desarrollar infecciones por hongos y bacterias, e inflamación no regulada. Se produce por defectos en la coenzima NADPH oxidasa y la proteína EROS. Objetivo. Caracterizar clínica y genéticamente cuatro pacientes con enfermedad granulomatosa crónica del Hospital Infantil de México Federico Gómez. Material y métodos. Los pacientes con diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica diagnosticados por la técnica de oxidación de dihidrorrodamina, fueron caracterizados molecular y genéticamente mediante la medición de la expresión de las subunidades de la NADPH oxidasa, y por secuenciación y análisis de exorna. Se obtuvieron diferentes variables de la historia clínica y se describió cada una de ellas. Resultados. Se describieron cuatro pacientes de sexo masculino con enfermedad granulomatosa crónica. En tres se encontró mutación del gen CYBB: dos tuvieron variantes patógenas sin sentido y el otro tuvo deleción de este gen y genes contiguos; el cuarto paciente mostró ausencia de expresión de la subunidad p47 phox . Las madres de los tres pacientes con mutación en CYBB, resultaron portadoras. Los tres casos con alteraciones en CYBB presentaron infecciones graves y recurrentes, además de infección por el bacilo de Calmette-Guérin como manifestación inicial. El paciente con ausencia de p47 phox presentó el cuadro clínico menos grave. Por el contrario, la deleción de CYBB y otros genes contiguos se asoció con un mal pronóstico. Ninguno de los pacientes recibió trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. Conclusiones. En este grupo de pacientes, la enfermedad granulomatosa crónica causada por variantes patógenas en CYBB fue la más frecuente. A las madres portadoras se les debe hacer seguimiento clínico por el riesgo de manifestaciones inflamatorias, autoinmunitarias e infecciosas. Una de las primeras manifestaciones en los afectados fue la infección por el bacilo de Calmette-Guérin y, en países como México, en donde se aplica esta vacuna, los casos con reacciones adversas deben ser tamizados para descartar enfermedad granulomatosa crónica.

Abstract Introduction. Chronic granulomatous disease is a congenital immune disorder characterized by increased susceptibility to fungal and bacterial infections and dysregulated inflammation. It is caused by defects in the NADPH oxidase and EROS protein. Objective. To characterize clinically and genetically four patients with chronic granulomatous disease at the Hospital Infantil de México Federico Gómez. Materials and methods. Patients diagnosed with chronic granulomatous disease by the dihydrorhodamine oxidase technique were molecularly and genetically characterized by measuring NADPH oxidase subunit expression and exorne sequencing and analysis. The different clinical variables were obtained from clinical files, and each case was described. Results. We described four male patients with chronic granulomatous disease: two with pathogenic variants in CYBB, one with CYBB and adjacent genes deleted, and one without p47 phox expression. Mothers of the three patients with mutated CYBB were carriers. All three cases with CYBB had severe and recurrent infections in addition to Calmette-Guérin bacillus infection as the initial manifestation. The autosomal recessive case of p47 phox deficiency had the mildest clinical presentation. Deleting CYBB and several contiguous genes was associated with a poor prognosis. None of the patients received hematopoietic stem cell transplantation. Conclusions. Chronic granulomatous disease, secondary to pathogenic variants in CYBB was the most common in these Mexican patients. The carrier mothers should be followed clinically because of the potential risk of inflammatory, autoimmune, and infectious manifestations. One of the first manifestations was Calmette-Guérin bacillus infection, and in countries such as Mexico, where this vaccine is administered, cases with any type of adverse reaction should be evaluated to rule out chronic granulomatous disease.

Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation using post-transplant cyclophosphamide in patients with inborn errors of immunity: Experience in a reference center in Colombia

Abstract Introduction. Inborn errors of immunity is a diverse group of rare diseases caused by over 400 genetic mutations affecting the immune system and increasing infection susceptibility, autoimmunity, and malignancy. Hematopoietic stem cell transplantation offers a curative option for some inborn errors of immunity, with haploidentical donors providing a viable alternative when identical donors are unavailable. Objective. To determine survival, usefulness of weekly chimerism monitoring, immune reconstitution, and complications in patients with inborn errors of immunity who underwent haploidentical hematopoietic stem cell transplantation at a reference center in Colombia. Materials and methods. We conducted a retrospective and observational study of a case series of pediatric patients who underwent haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with post-transplant cyclophosphamide and follow-up with weekly chimerism. Survival analysis was performed using the Kaplan-Meier method. Results. Sixteen patients with haploidentical familial donor transplantation were included. The most frequent diagnosis was severe combined immunodeficiency (n=5). Eleven out of seventeen patients received a non-myeloablative conditioning regimen. Twelve out of sixteen patients developed acute graft-versus-host disease. Out of these, 3 corresponded to grades III-IV. Post-transplant infections affected 14 of the subjects, predominating bacterial agents. Median T-cell chimerism was greater than 80% during the follow-up. Reconstitution of B and T lymphocytes was achieved in more than 80%. Overall survival at five years was 81%. Survival at 100 days was 94%. Conclusion. Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation using post-transplant cyclophosphamide is a viable alternative for inborn errors of immunity when an identical donor is unavailable. Serial chimerism monitoring is useful for graft follow-up.

Resumen Introducción. Los errores innatos de la inmunidad son enfermedades raras causadas por más de 400 mutaciones genéticas que afectan al sistema inmunológico y aumentan la susceptibilidad a infecciones, la autoinmunidad y las neoplasias malignas. El trasplante de progenitores hematopoyéticos es una opción curativa para algunos errores innatos de la inmunidad y, específicamente, el trasplante haploidéntico es una alternativa viable en ausencia de un donante idéntico. Objetivo. Determinar la supervivencia, utilidad del monitoreo semanal del quimerismo, reconstitución inmunológica y complicaciones de los pacientes con errores innatos de la inmunidad sometidos a trasplante haploidéntico de progenitores hematopoyéticos en un centro de referencia en Colombia. Materiales y métodos. Se realizó un estudio observacional, retrospectivo, de serie de casos, con pacientes pediátricos sometidos a trasplante haploidéntico de progenitores hematopoyéticos, usando ciclofosfamida después del trasplante y haciendo seguimiento semanal de quimerismo. Se analizó la supervivencia con el método de Kaplan-Meier. Resultados. Se incluyeron 16 pacientes con trasplante de donante familiar haploidéntico. El diagnóstico más frecuente fue inmunodeficiencia combinada grave (n = 5). Once de diecisiete recibieron un esquema de acondicionamiento no mieloablativo. La enfermedad aguda de injerto contra huésped se desarrolló en 12 de 16 pacientes y en 3 fue de grado III-IV. Las infecciones posteriores al trasplante afectaron a 14 pacientes, con predominio de agentes bacterianos. La mediana de quimerismo de células T fue mayor al 80 % durante el seguimiento. La reconstitución de linfocitos B y T se logró en más de 11 pacientes La supervivencia global a cinco años fue del 81 % y, a 100 días, fue del 91 %. Conclusión. El trasplante haploidéntico de progenitores hematopoyéticos utilizando ciclofosfamida postrasplante, es una alternativa factible en pacientes con errores innatos de la inmunidad en ausencia de un donante idéntico. El monitoreo seriado del quimerismo es útil para el seguimiento del injerto.

Non-cystic fibrosis bronchiectasis in pediatrics: A cohort profile of patients with inborn errors of immunity at a referral center in Cali, Colombia

Resumen Introducción. Los errores innatos de la inmunidad se asocian frecuentemente con bronquiectasias. Actualmente, el diagnóstico de los errores innatos de la inmunidad ha mejorado porque se conoce con certeza la asociación de estas entidades con el daño progresivo de las vías respiratorias. Esto ha permitido el reconocimiento y la intervención adecuada, lo cual reduce el deterioro de la función pulmonar y mejora la calidad de vida. Objetivo. Describir un grupo de pacientes con bronquiectasias no relacionadas con la fibrosis quística y con diagnóstico de errores innatos de la inmunidad, estudiados en un centro de referencia de inmunología en Cali, Colombia. Materiales y métodos. Se desarrolló un estudio observacional, descriptivo y retrospectivo de pacientes menores de 18 años con diagnóstico de errores innatos de la inmunidad y bronquiectasias no relacionadas con fibrosis quística, entre diciembre de 2013 y diciembre de 2023 en la Fundación Valle del Lili, en Cali (Colombia). Resultados. Se incluyeron 17 pacientes con diagnóstico de bronquiectasias no relacionadas con fibrosis quística y errores innatos de la inmunidad, cuya edad media fue de nueve años. El inferior fue el lóbulo pulmonar más frecuentemente afectado y su compromiso fue unilateral en la mayoría de los casos. La inmunodeficiencia con predominio de defectos de los anticuerpos fue la más común, seguida de las inmunodeficiencias combinadas asociadas con síndromes. Trece pacientes presentaron compromiso de la inmunidad humoral y 4 pacientes, alteraciones en la inmunidad humoral y celular. En 12 pacientes se identificaron modificaciones genéticas relacionadas con su fenotipo. Trece pacientes recibieron suplemento de inmunoglobulina intravenosa y 3 fallecieron. Conclusión. La inmunodeficiencia con predominio de defectos de los anticuerpos, seguida de las inmunodeficiencias combinadas asociadas con características sindrómicas, fueron los errores innatos de la inmunidad que con mayor frecuencia se acompañaron de bronquiectasias no relacionadas con la fibrosis quística.

Abstract Introduction. Inborn errors of immunity are frequently associated with bronchiectasis. The diagnostic performance of these inborn errors has improved because the association of some of these entities with progressive airway damage is better known. This knowledge has allowed recognition and appropriate intervention reducing deterioration of the pulmonary function and improving quality of life. Objective. To describe a group of patients with bronchiectasis not related to cystic fibrosis who were diagnosed with inborn errors of immunity and have been studied in an immunology reference center in Colombia. Materials and methods. We conducted an observational, descriptive, and retrospective study with participating patients under 18 years, diagnosed with inborn errors of immunity and non-cystic fibrosis bronchiectasis, between December 2013 and December 2023 at the Fundación Valle del Lili in Cali, Colombia. Results. Seventeen patients were diagnosed with non-cystic fibrosis bronchiectasis and inborn errors of immunity. Their mean age was nine years. The lower pulmonary lobe was the most frequently affected segment, and in most cases, unilaterally. The most prevalent alteration was predominantly antibody inmunodeficiency, followed by combined immunodeficiencies associated with syndromes. Thirteen patients had humoral immunity compromise, while 4 exhibited humoral and cellular immunity alterations. Additionally, 12 patients presented genetic mutations related to their phenotype. Thirteen patients, underwent supplementation with intravenous immunoglobulin, and 3 died. Conclusion. The inborn errors of immunity most frequently associated with non-cystic fibrosis bronchiectasis, were predominantly antibody deficiency and combined immunodeficiencies with syndromic features.

A hidden enemy: Understanding the hemophagocytic syndrome in children under five years of age in a high-complexity institution in southwestern Colombia

Resumen Introducción. El síndrome hemofagocítico es una condición poco reconocida, pero con gran mortalidad en la población pediátrica. Se caracteriza por la activación excesiva de células inmunitarias y la liberación de citocinas, lo cual causa inflamación persistente. Puede ser primario o secundario, asociado con diversos factores. Objetivo. Describir 12 casos clínicos de niños menores de cinco años con síndrome hemofagocítico en una institución de alta complejidad del suroccidente de Colombia. Materiales y métodos. Se presenta una serie retrospectiva de 12 casos de síndrome hemofagocítico en menores de cinco años en una institución de alta complejidad de Colombia entre el 2019 y el 2022. Resultados. La mediana de la edad de los pacientes fue de un año, 7 eran de sexo masculino. La fiebre y la esplenomegalia fueron las manifestaciones clínicas más comunes en 11 pacientes. Los hallazgos de laboratorio predominantes fueron: hiperferritinemia en 11 casos, hipertrigliceridemia en 10, bicitopenia en 6 y pancitopenia en 2. Se observó aumento de la lactato-deshidrogenasa en 11 casos. Siete pacientes se sometieron a estudios genéticos. En cuanto al tratamiento, el protocolo HLH-2004 completo se cumplió en 5 pacientes. Tres casos reportados en este trabajo recibieron trasplante de progenitores hematopoyéticos. Tres pacientes fallecieron. Conclusión. Se resalta la complejidad del síndrome hemofagocítico y, más aún, en niños menores de cinco años, ya que la baja prevalencia de la enfermedad y su presentación clínica inespecífica contribuyen al subdiagnóstico. Se destaca la importancia de considerar los factores desencadenantes, la evaluación genética para un diagnóstico preciso y temprano, la necesidad de un enfoque multidisciplinario y la consideración oportuna del trasplante de progenitores hematopoyéticos para mejorar la morbimortalidad.

Abstract Introduction. Hemophagocytic syndrome is an under-recognized condition with high mortality in the pediatric population. It is characterized by excessive activation of immune cells and cytokine release, leading to persistent inflammation. Hemophagocytic syndrome can be primary or secondary and associated with different triggers. Objective. To describe 12 clinical cases of children under five years of age with hemophagocytic syndrome in a high-complexity institution in southwestern Colombia. Materials and methods. We present a retrospective series of 12 cases of hemophagocytic syndrome in children under five years of age treated at a high-complexity institution in Colombia between 2019 and 2022. Results. The median age of the patients was one year and 7 were male. Fever and splenomegaly were the most common clinical manifestations observed in 11 of the patients. The predominant laboratory findings included hyperferritinemia (n = 11), hypertriglyceridemia (n = 10), bicytopenia (n = 6), and pancytopenia (n = 2). Eleven cases had elevated lactate dehydrogenase levels. Genetic studies were conducted in 7 patients. Regarding treatment, the full HLH-2004 protocol was administered to 5 cases, while 3 underwent hematopoietic stem cell transplantation. Three patients died. Conclusion. We highlight the complexity of the hemophagocytic syndrome, especially in children under five years old, because the low prevalence and non-specific clinical presentation of the disease contribute to its underdiagnosis. Emphasis is placed on identifying triggers, performing genetic evaluation for accurate and early diagnosis, adopting a multidisciplinary approach, and considering early hematopoietic stem cell transplantation to improve morbidity and mortality outcomes.

Ten years of the immunogenetics laboratory performance assessment programme and its impact on the donor and transplant network

Resumen Introducción. El uso de las pruebas inmunológicas antes del trasplante de órganos sólidos es fundamental para disminuir el riesgo de rechazo y las complicaciones de los trasplantes. Los sistemas de control de calidad de los laboratorios que las realizan son, por tanto, necesarios para la práctica clínica. El Instituto Nacional de Salud implemento el “Programa de evaluación externa del desempeño para laboratorios de inmunogenética de trasplantes” en el 2014. Objetivo. Evaluar el desempeño de los laboratorios con base en los resultados de cinco pruebas inmunológicas para trasplantes en Colombia entre el 2014 y el 2023, según las directrices del “Programa de evaluación externa del desempeño para laboratorios de inmunogenética de trasplantes”. Materiales y métodos. Se estudió el desempeño de los laboratorios mediante la evaluación de cinco pruebas inmunológicas para trasplante: clasificación del HLAde clase I y II, prueba cualitativa y prueba cuantitativa para el panel de anticuerpos reactivos, PRA (Panel Reactive Antibodies), pruebas para antígenos individuales y pruebas cruzadas. Se recolectaron los datos de los informes de cada laboratorio. Con base en las comparaciones entre laboratorios, se calificó el desempeño de cada uno como «bueno», «aceptable» o «inaceptable» para cada prueba. Se calcularon proporciones y se hizo un análisis de valores predichos con intervalos de confianza del 95 %. Resultados. El número de laboratorios participantes varió entre 5 y 12 para cada prueba. La categoría de desempeño «buena» fue menor en el primer año. El mejor resultado fue para la PRA cualitativa, calificada como «buena» en todos los laboratorios durante ocho años. En las pruebas de HLA (2014), PRA cualitativo (2017 y 2019), pruebas cruzadas (2019) y single antigen (2017 y 2019), el porcentaje de laboratorios con desempeño catalogado como «bueno» fue menor que el esperado. Conclusión. El desempeño observado fue «bueno» en todos los laboratorios en el último trienio, excepto para dos de las cinco pruebas: el HLA y la PRA (Panel Reactive Antibodies) cuantitativa.

Abstract Introduction. The use of immunological tests before solid organ transplantation is essential to reduce the risk of rejection and post-transplant complications. Therefore, quality control systems in laboratories performing them are necessary for clinical practice. The Colombian Instituto Nacional de Salud implemented the external evaluation program of transplant immunogenetics laboratory performance in 2014. Objective. To evaluate the performance of the laboratories that carried out five of the immunological tests for transplants in Colombia between 2014 and 2023, according to information from the external evaluation program of transplant immunogenetics laboratory performance. Materials and methods. We conducted a study of laboratory performance considering five immunological tests for transplantation: HLA, qualitative and quantitative PRA (Panel Reactive Antibodies), isolated antigen, and cross-matching tests. We collected data from reports of each laboratory. Based on the comparisons between laboratories, their performance was rated as “good”, “acceptable”, or “unacceptable” for each test. We calculated proportions and an analysis of predicted values with a 95% confidence interval. Results. The number of participating laboratories varied between 5 and 12, depending on the test. The proportion of laboratories with “good” performance was lower in the first year. The best performance was for qualitative PRA, rated as good in all the laboratories for eight years. In HLA (2014), qualitative PRA (2017 and 2019), crossmatch tests (2019), and single antigen (2017 and 2019) tests, the laboratories had a lower percentage of “good” performance than expected. Conclusion. “Good” performance was observed in all the laboratories in each test during the last three years, except for HLA and quantitative PRA.

From phenotypic to molecular diagnosis: Insights from a clinical immunology service focused on inborn errors of immunity in Colombia

Abstract Introduction. Inborn errors of immunity include a broad spectrum of genetic diseases, in which a specific gene mutation might alter the entire emphasis and approach for an individual patient. Objective. To conduct a comprehensive analysis of the correlation between phenotypic and molecular diagnoses in patients with confirmed inborn errors of immunity at a tertiary hospital in Cali, Colombia. Materials and methods. We conducted a retrospective study in which we sequentially evaluated all available institutional medical records with a diagnosis of inborn errors of immunity. Results. In the Clinical Immunology Service of the Hospital Universitario del Valle, 517 patients were evaluated. According to the IUIS-2022 classification, 92 patients (17.35%) were definitively diagnosed with an inborn error of immunity. Of these, 38 patients underwent genetic studies. The most prevalent category was predominantly antibody deficiencies (group III) (38/92 - 41.3%). A broad spectrum of genetic defects, novel and previously reported, were described, including mutations in the following genes: ATM, BTK, ERBIN, MAB21L2, RAG2, SAVI, SH2D1A, STAT1, SYK, and TMEM173. Less frequent findings included cases of the WHIM syndrome, SYKgain-of-function, and IL-7 deficiency. Conclusions. The establishment of the Clinical Immunology Service in the Hospital Universitario del Valle has emerged as a pivotal resource, catering to individuals with limited financial means and covered by public health insurance within the southwest region of Colombia. Molecular genetics confirmatory diagnosis was achieved in 38 patients (41.3%) with inborn errors of immunity and changed the diagnosis in 24 cases (26%).

Resumen Introducción. Los errores innatos de la inmunidad incluyen un amplio espectro de enfermedades genéticas, en las cuales una mutación puede alterar completamente el enfoque y tratamiento de cada paciente. Objetivo. Hacer un análisis exhaustivo de la correlación entre los diagnósticos fenotípico y molecular de los pacientes con errores innatos de la inmunidad, confirmados en un hospital terciario de Cali, Colombia. Materiales y métodos. Se desarrolló un estudio retrospectivo mediante la evaluación secuencial de las historias clínicas de los pacientes con errores innatos de la inmunidad que habían consultado al Servicio de Inmunología Clínica del Hospital Universitario del Valle. Resultados. En el Servicio de Inmunología Clínica del Hospital Universitario del Valle se habían atendido 517 pacientes. Según la clasificación IUIS-2022, 92 pacientes (17,35 %) fueron diagnosticados con errores innatos de la inmunidad, de los cuales, 38 fueron sometidos a estudios genéticos. El grupo más prevalente de errores innatos de la inmunidad fue el de deficiencias predominantemente de anticuerpos (grupo III) (38/92 - 41.3 %). Se encontró un amplio espectro de defectos genéticos-nuevos y previamente reportados - incluyendo mutaciones en los genes ATM, BTK, ERBIN, MAB21L2, RAG2, SAVI, SH2D1A, STAT1, SYK y TMEM173. Entre los hallazgos menos frecuentes, se identificaron casos de síndrome de WHIM, aumento de la función del SYK y deficiencia de IL-7. Conclusiones. El establecimiento del Servicio de Inmunología Clínica del Hospital Universitario del Valle ha emergido como un recurso fundamental para atender a personas con recursos financieros limitados en el suroccidente colombiano. El diagnóstico genético se logró en 38 casos (41.3 %) de pacientes con errores innatos de la inmunidad y cambió el diagnóstico en 24 pacientes (26 %).

Allelic and haplotypic HLA analysis in patients with psoriatic arthritis: Low frequency of common alleles

Resumen Introducción. La artritis psoriásica es una enfermedad compleja y los antígenos leucocitarios humanos (Human Leukocyte Antigen, HLA) son un factor clave en el desarrollo de la enfermedad. En Latinoamérica, hay pocos datos sobre dichos antígenos en pacientes con artritis psoriásica. Objetivo. Describir la frecuencia de genotipos, alelos y haplotipos de los antígenos leucocitarios humanos en casos de artritis psoriásica y asociarlos con variables clínicas. Materiales y métodos. Se desarrolló un estudio retrospectivo del 2012 al 2023 en el que se evaluaron los adultos con artritis psoriásica según los criterios CASPAR. Se incluyeron controles sanos con HLA-A, B, C y DR tipificados por PCR/SSO en un dispositivo Luminex 100/200 xMAP™. Se hizo un análisis comparativo entre los datos de los antígenos leucocitarios de los pacientes y los de los controles sanos. Resultados. Se incluyeron 401 controles sanos y 37 pacientes con artritis psoriásica, entre los cuales se identificaron 46 genotipos, 75 alelos y 32 haplotipos. Los HLA más frecuentes fueron HLA-A*24 (37,1 %), HLA-B*35 (20,8 %), HLA-C*03 y HLA-C*07 (cada uno con el 19,9 %) y HLA-DR*04 (30 %). Al comparar su frecuencia con la de los controles sanos, la frecuencia genotípica fue menor para HLA-A*02, HLA-A*11, HLA-B*35, HLA-DR*01, HLA-DR*07, HLA-DR*13 y HLA-DR*15 (p < 0,05), lo que significa que, si bien el HLA-B*35 fue frecuente en la artritis psoriásica, su frecuencia fue menor al compararse con la de los controles. La frecuencia de HLA-A*24 y HLA-B*44 fue diferente en los pacientes con compromiso cutáneo (p < 0,05); la de HLA-B*40 y HLA-B*35 en aquellos con compromiso articular (p < 0,05), y la de HLA-A*26 y HLA-C*16 en aquellos con manifestaciones extraarticulares (p < 0,05). La frecuencia alélica de HLA-A*26:01 y HLA-C*16:01 en los casos con manifestaciones extraarticulares, fue también significativa. La frecuencia de HLA-Cw*6 fue 6,7 % y la ausencia de HLA-B*27 en nuestra población es uno de los aspectos por destacar. Conclusiones. En el análisis de HLA en artritis psoriásica se encontrótró una poca frecuencia de HLA-C*06 y ausencia de HLA-B*27. Este hallazgo es diferencial respecto a la población caucásica. Estos resultados revelaron otros alelos de interés, algunos relacionados con variables clínicas. Las diferencias encontradas podrían estar relacionadas con la mezcla racial de nuestra población.

Abstract Introduction. Psoriatic arthritis is a complex disease, and human leukocyte antigens (HLA) are key to its development. Latin America and, specifically, Colombia, has scarce data about patients with psoriatic arthritis. Objectives. To describe the genotypic, allelic and haplotypic frequency of HLA alleles in psoriatic arthritis and associate them with clinical variables. Materials and methods. We conducted a retrospective study involving adult patients with psoriatic arthritis, evaluated according to CASPAR criteria, between 2012 and 2023. We included healthy donors whose HLA-A, B, C, and DR were genotyped by PCR/SSO in a Luminex 100/200 xMAP™ device. We performed an HLA comparative analysis between healthy donors and psoriatic arthritis patients. Results. We included 401 healthy controls and 37 patients with psoriatic arthritis, in which we identified 46 genotypes, 75 alleles, and 32 haplotypes. The most frequent HLA were HLA-A*24 (37.1%), HLA-B*35 (20.8%), HLA-C*3 and HLA-C*7 (19.9% each), and HLA- DR*4 (30%). Compared to healthy donors, the patient’s genotypic frequency was lower for HLA-A*02, HLA-A*11, HLA-B*35, HLA-DR*01, HLA-DR*07, HLA-DR*13, and HLA-DR*15 (p < 0.05), which means that even though HLA-B*35 was frequent in psoriatic arthritis, it's frequency was lower when compared to that of healthy controls. The frequency of HLA-A*24 and HLA-B*44 was different in cutaneous involvement (p < 0.05), HLA-B*40 and HLA-B*35 in joint involvement (p < 0.05), and HLA-A*26 and HLA-C*16 in extra-articular manifestations (p < 0.05). The allelic frequency of HLA-A*26:01 and HLA-C*16:01 in extra-articular manifestations was also significant. The frequency of HLA-Cw*6 was 6.7% and the allele HLA-B*27 was absent. Conclusions. The HLA analysis in psoriatic arthritis showed a low frequency of HLA-C*06 and absence of HLA-B*27, different from the information reported for Caucasian population. These results also revealed other alleles of interest. Found differences could be related to the important racial mixing of our population.

Understanding secondary hypogammaglobulinemia and its implications for cancer prognosis in children: A retrospective cohort study

Abstract Introduction. Immunodeficiencies are disturbances in the immune system that can affect cell function, quantity, or both. They can be either primary, associated with genetic defects, or secondary, linked to external factors such as hemato-oncological conditions. Secondary immunodeficiencies can lead to the initiation, reactivation, or acceleration of latent, residual, or active infections, which are the leading cause of mortality. Objective. To elucidate the occurrence and clinical characteristics of hypogammaglobulinemia in pediatric oncology patients in a high-complexity hospital in Colombia between January 2020 and December 2022. Materials and methods. We conducted an observational study with patients under 18 years old with a cancer diagnosis, serum immunoglobulins measurements at the time of the diagnosis, and later follow-up during treatment. Results. We included 133 patients with a median age of eight years. Based on local guidelines of immunoglobulin levels for age, all patients had normal values at the time of cancer diagnosis. In the follow-up, the most significant reduction among all ages was for IgA and was related to infections and death. Conclusions. Our findings highlight the importance of measuring immunoglobulin levels at the time of the cancer diagnosis, as hypogammaglobulinemia may be linked to a poorer prognosis. Early detection could potentially improve patient outcomes.

Resumen Introducción. Las inmunodeficiencias son alteraciones del sistema inmunológico, que pueden afectar la función, el número de células o ambas. Pueden ser primarias, asociadas con defectos genéticos, o secundarias, vinculadas a factores externos como condiciones hemato-oncológicas. Estas inmunodeficiencias secundarias pueden llevar al inicio, reactivación o aceleración de infecciones latentes, residuales u oportunistas, que son la principal causa de mortalidad de estos pacientes. Objetivo. Dilucidar la ocurrencia y las características clínicas de la hipogammaglobulinemia en pacientes pediátricos oncológicos atendidos en un hospital de alta complejidad de Colombia entre enero de 2020 y diciembre de 2022. Materiales y métodos. Se realizó un estudio observacional de pacientes menores de 18 años con diagnóstico de cáncer, medición de inmunoglobulinas en el momento del diagnóstico y seguimiento durante el tratamiento. Resultados. Se incluyeron 133 pacientes con una edad media de ocho años. De acuerdo con las guías locales para la edad, se encontró que todos los pacientes tenían valores normales de inmunoglobulinas. En el seguimiento, la reducción más significativa en todas las edades fue la de IgA y se relacionó con la presencia de infecciones oportunistas y mortalidad. Conclusiones. Los resultados de este estudio destacan la importancia de medir las inmunoglobulinas en el momento del diagnóstico de cáncer, ya que la hipogammaglobulinemia podría estar vinculada con un pronóstico desfavorable. La detección temprana de hipogammaglobulinemia podría estar vinculada a un pronóstico desfavorable.

Standardization of the use of opsonized zymosan as stimulus in the 1,2,3-dihydrorhodamine technique for the assessment of neutrophil respiratory burst

Resumen Introduction. Chronic granulomatous disease is a defect in phagocytosis due to deficiency of gp91 phox , p22 phox , p47 phox , p40 phox , and p67 phox (classic form of the disease). Recently, EROS and p40phox deficiency were described as responsible for the non-classical form of the disease. The 1,2,3-dihydrorhodamine oxidation technique, with phorbol-12-myristate 13-acetate as a stimulus, is performed to diagnose the classic chronic granulomatous disease. However, oxidation mediated by EROS and p40 phox requires stimuli such as zymosan, Escherichia coli, or Staphylococcus aureus. Objetivo. Estandarizar el estímulo con zimosán en la técnica de la 1,2,3-dihidrorrodamina para evaluar el estallido respiratorio del neutrófilo. Materiales y métodos. Se obtuvo sangre de cinco sujetos sanos previo consentimiento informado. Se utilizó la técnica de 1,2,3-dihidrorrodamina usando el forbol-12-miristato- 13-acetato como control y diferentes cantidades de zimosán opsonizado (150,100, 50, 20 y 10 µg). Por citometría de flujo, se obtuvo la intensidad de fluorescencia media de la rodamina 1,2,3 en las poblaciones de neutrófilos y se calculó el índice de oxidación. Se utilizaron las pruebas de Kolmogorov-Smirnov, ANOVA y el análisis post-hocóe Tukey. Se consideró un valor de p < 0,05 como estadísticamente significativo. Resultados. El forbol-12-miristato-13-acetato incrementó la intensidad de la fluorescencia media de la rodamina 1,2,3 en los sujetos sanos. Entre las diferentes condiciones de zimosán probadas, la de 50 µg fue la cantidad óptima y reproducible en todos los controles por el análisis estadístico y los hallazgos citométricos. Conclusiones. Se presenta la optimización de la técnica 1,2,3-dihidrorrodamina empleando el zimosán como estímulo. Se propone su implementación en los laboratorios de diagnóstico clínico como parte de la evaluación diagnóstica rutinaria de la enfermedad granulomatosa crónica.

Abstract Introduction. Chronic granulomatous disease is a defect in phagocytosis due to deficiency of gp91 phox , p22 phox , p47phox, p40 phox , and p67 phox (classic form of the disease). Recently, EROS and p40 phox deficiency were described as responsible for the non-classical form of the disease. The 1,2,3-dihydrorhodamine oxidation technique, with phorbol-12-myristate 13-acetate as a stimulus, is performed to diagnose the classic chronic granulomatous disease. However, oxidation mediated by EROS and p40phox requires stimuli such as zymosan, Escherichia coli, or Staphylococcus aureus. Objective. To optimize the 1,2,3-dihydrorhodamine technique using zymosan to assess neutrophil respiratory burst and detect the non-classical chronic granulomatous disease. Materials and methods. Blood was obtained from five healthy subjects after the signature of the informed consent. The 1,2,3-dihydrorhodamine technique was performed with phorbol-12-myristate-13-acetate as control and different quantities of opsonized zymosan (150, 100, 50, 20, and 10 µg). We obtained through flow cytometry the mean fluorescence intensity of rhodamine 1,2,3 oxidated in the neutrophil population and calculated the oxidation index. The Kolmogorov-Smirnov test, ANOVA, and Tukey’s post-hoc analysis were used. We considered a p value < 0.05 as statistically significant. Results. The phorbol-12-myristate-13-acetate increased the rhodamine 1,2,3 mean fluorescence intensity in healthy subjects. Among the different zymosan conditions tested, we selected 50 µg as the optimal and reproducible amount in all controls according to the statistical analysis and cytometric findings. Conclusions. We present the optimization of the 1,2,3-dihydrorhodamine technique using zymosan. We propose its implementation in clinical diagnostic laboratories to expand the diagnosis of chronic granulomatous disease.

Autoimmunity against cytokines: Double strike in autoimmune disease, a historical perspective

Abstract Autoimmune responses are characterized by the development of antibodies and the activation of T lymphocytes against self-antigens. This leads to an effector immune response against tissues expressing antigens, which are later recognized by the host immune system. Host antigens attacked by antibodies are called “autoantigens” and are of different kinds, including receptors, enzymes, and channel proteins. The autoimmune response is potentiated by cytokines that mediate the activation of Th1, Th2, or Th17 lymphocytes. The released cytokines can also be recognized as autoantigens, meaning they can be targets of the autoimmune response. The effects of autoimmunity on cytokines or their receptors are diverse, and the mechanisms of this type of autoimmune response are discussed in this review.

Resumen Las reacciones autoinmunitarias se caracterizan por el desarrollo de anticuerpos y la activación de linfocitos T contra autoantígenos. Esto desata una respuesta inmunitaria efectora contra los tejidos que expresan antígenos reconocidos por la autoinmunidad. Los antígenos atacados por anticuerpos se denominan “autoantígenos” y son de diferentes tipos, como receptores, enzimas y proteínas de canal. La reacción autoinmunitaria es potenciada por citocinas que median la activación de los linfocitos Th1, Th2 o Th17. Las citocinas liberadas también pueden ser reconocidas como autoantígenos y, por lo tanto, pueden ser objetivos de la reacción autoinmunitaria. Los efectos de la autoinmunidad en las citocinas o sus receptores son diversos, razón por la cual los mecanismos de este tipo de reacción autoinmunitaria se discuten en esta revisión.

Recommendations on vaccination in children and adolescents with inborn errors of immunity according to the expanded Colombian immunization program

Resumen En el presente manuscrito se presenta un análisis exhaustivo de las recomendaciones mundiales sobre inmunización en pacientes con errores innatos de la inmunidad. Se examinaron los mecanismos de acción y los tipos de vacunas, y se describieron las vacunas incluidas en el Plan Ampliado de Inmunización (PAI) colombiano y las pautas específicas para la inmunización de pacientes con los errores innatos de la inmunidad más frecuentes en Colombia. Estas recomendaciones se ajustaron según la gravedad y la subclasificación de cada inmunodeficiencia, teniendo en cuenta las variaciones en la respuesta inmunitaria, con el objetivo de ofrecer recomendaciones basadas en la evidencia clínica para la vacunación de niños con estas condiciones. Se contemplaron los errores de la inmunidad más comunes a nivel global y las vacunas incluidas en el PAI colombiano, para evitar retrasos en los esquemas de vacunación. Todo esto se logró mediante una revisión narrativa, no sistemática, de artículos indexados en español y en inglés, buscados con los términos MeSH: “errores innatos de la inmunidad”, “inmunodeficiencias primarias”, “vacunación en errores innatos de la inmunidad”, “tipos de vacunas”, “mecanismo de acción de las vacunas” y “vacunas vivas en errores innatos de la inmunidad”. Se emplearon motores de búsqueda como: PubMed, Medline, ScienceDirect y páginas web de instituciones reconocidas como Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Abstract In this manuscript, we carried out an exhaustive analysis of the global recommendations for immunization in inborn errors of immunity patients. We examined the mechanisms of action and types of vaccines, and we described the vaccines included in the Colombian immunization program together with the specific guidelines for immunization in patients with the most frequent inborn errors of immunity in Colombia. These recommendations were adjusted according to the severity and subclassifications of each immunodeficiency, considering variations in the immune response to offer evidence- based recommendations for vaccination in children with these conditions. We included the most common inborn errors of immunity worldwide and considered the vaccines included in the Colombian immunization program to avoid delays in vaccination schedules. This work was achieved through a narrative, non-systematic review of articles indexed in Spanish and English, using MeSH terms such as: “inborn errors of immunity”, “primary immunodeficiencies”, “vaccination in inborn errors of immunity, “types of vaccines”, “mechanism of action of vaccines”, and “live vaccines in inborn errors of immunity”. We used search engines such as: PubMed, Medline, ScienceDirect, and websites of recognized institutions such as the Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

Red flags to suspect inborn errors of immunity in patients with autoimmune diseases

Abstract Inborn errors of immunity are monogenic disorders that predispose patients to immune dysregulation, autoimmunity, and infection. Some autoimmune diseases, such as autoimmune cytopenias, systemic lupus erythematosus, and inflammatory bowel diseases, are increasingly recognized as phenotypes of inborn errors of immunity. The objective of this article was to identify red flags or clinical/laboratory markers to suspect inborn errors of immunity in patients with autoimmune cytopenias, systemic lupus erythematosus, and inflammatory bowel diseases through a systematic literature review. The study followed the systematic reviews and meta-analysis guidelines (PRISMA). After selection, we included 36 articles, and their methodological quality was verified using the Joanna Briggs Institute tools for individual risk of bias analysis. The principal red flags in autoimmune cytopenias are chronic, recurrent, and refractory cytopenias, recurrent infection, severe infectious complications associated with immunosuppressive treatment, and chronic lymphoproliferation. In systemic lupus erythematosus, red flags include age of onset before five years, severe organ involvement, chilblain lesions, and chronic lymphoproliferation. For inflammatory bowel diseases, red flags are an age of onset before two years, resistance to conventional therapies, atypical endoscopic or histologic findings, and consanguineous parents. Autoimmune diseases may be the primary manifestation of inborn errors of immunity in pediatric and adult patients. An early diagnosis of a monogenic disorder allows for the tailoring of effective treatment plans, providing prognostic information to families, and offering genetic counseling.

Resumen Los errores innatos de la inmunidad son trastornos monogénicos que predisponen a los pacientes a la desregulación inmunitaria, la autoinmunidad y las infecciones. Algunas enfermedades autoinmunitarias, como las citopenias autoinmunitarias, el lupus eritematoso sistémico y las enfermedades inflamatorias intestinales son cada vez más reconocidas como errores innatos de la inmunidad. El objetivo de este artículo fue investigar las señales de alerta clínicas o de laboratorio que pueden hacer sospechar errores innatos de la inmunidad en pacientes con citopenias autoinmunitarias, lupus eritematoso sistémico y enfermedades inflamatorias intestinales, mediante una revisión sistemática de la literatura. El estudio se realizó bajo los parámetros para revisiones sistemáticas y metaanálisis (PRISMA). Después de la selección, se incluyeron 36 artículos cuya calidad metodológica se verificó por medio de las herramientas para el análisis individual del riesgo de sesgo del Joanna Briggs Institute. Las principales señales de alerta en las citopenias autoinmunitarias son presentación crónica, recurrente y resistente al tratamiento, infecciones recurrentes, complicaciones infecciosas graves asociadas con el tratamiento inmunosupresor y linfoproliferación crónica. En el lupus, las señales de alerta incluyen una edad de inicio antes de los 5 años, compromiso grave de órgano blanco, perniosis y linfoproliferación crónica. Finalmente, las señales de alerta en la enfermedad inflamatoria intestinal son la edad de inicio antes de los 2 años, la resistencia a los tratamientos convencionales, los hallazgos atípicos en la endoscopia o la histología, y la consanguinidad en los padres. Las enfermedades autoinmunitarias pueden ser la primera manifestación de los errores innatos de la inmunidad. El diagnóstico temprano de un defecto monogénico permite iniciar oportunamente el tratamiento farmacológico dirigido, ofrecer información sobre el pronóstico y brindar asesoría genética.

Desenmascarando al imitador: neumonía por citomegalovirus que inicia como CVID se diagnostica como deficiencia de GATA2 con dos mutaciones patológicas únicas