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Introducción
El trastorno bipolar (TB) es una condición incapacitante que afecta principalmente al estado de ánimo y tiene un curso recurrente1)-(3. En los últimos años se ha convertido en un problema de salud pública y genera altos costos para los sistemas de salud3. A pesar de sus características episódicas, con remisión parcial o total de los síntomas, generalmente hay manifestaciones residuales y crónicas que afectan francamente a la funcionalidad de los individuos que lo padecen1)-(4.
La etiología del TB sigue siendo incierta, pero múltiples estudios centrados en neuroimágenes, marcadores periféricos y genética han proporcionado conocimientos sobre los procesos fisiopatológicos subyacentes al trastorno5. Algunos de los hallazgos en neuroimágenes han demostrado disminución de la materia gris y activación alterada de algunas regiones subcorticales en respuesta a estímulos emocionales5.Seha señalado que estos hallazgos podrían ser biomarcadores del TB; específicamente en imágenes funcionales, son patrones de activación cerebral que podrían predecir una conversión a TB de individuos con alto riesgo, aclarar diagnósticos diferenciales o guiar la selección del tratamiento más adecuado6.
Un posible biomarcador de imagen funcional es la resonancia magnética funcional en estado de reposo (RMf-ER), que permite delimitar redes o circuitos de conectividad funcional completos y delinear los posibles correlatos neuronales en las enfermedades psiquiátricas7. Con esta modalidad se evalúa la actividad cerebral de fondo, es decir, aquella que no está relacionada con la ejecución de tareas cognitivas, también llamada actividad intrínseca o espontánea y que antes se consideraba ruido aleatorio de bajas frecuencias, por lo que se la excluía de los estudios7.
Muchos estudios publicados sobre la RMf-ER y el TB han aportado valiosa información que permite identificar redes neuronales que pudieran estar asociadas con la fisiopatología del trastorno, su pronóstico o la respuesta al tratamiento7)-(9.De estos estudios, algunos reportan datos sobre los hallazgos en la RMf-ER durante las fases de manía o hipomanía y depresión, y en estos se centra esta revisión.
Métodos
Esta es una revisión narrativa de la literatura. Se realizó una búsqueda en PubMed y EMBASE con las palabras clave en inglés "bipolar disorder" AND "resting state", sin límite en la fecha de publicación. En total, la búsqueda arrojó 309 resultados, de los que se descartaron los artículos que no estuvieran en inglés o español, que no tuvieran relación con el TB y la RMf-ER o que solo describieran los hallazgos en eutimia. Finalmente, se incluyeron 11 artículos que cumplían estos requisitos.
RMf-ER en el TB
La RMf-ER es un método de imagen cerebral emergente que ayuda en el estudio de la integración funcional de las redes neuronales en reposo, es decir, cuando no se le impone ninguna tarea cognitiva o sensomotora10. Existen 2 modelos de aproximación al estudio de la técnica de RMf-ER; el primero de ellos es el basado en semillas o voxel (region of interest [ROI])7),(10, en el que ya hay una hipótesis previa fundamentada en la evidencia sobre las zonas cerebrales que pueden estar relacionadas con un fenómeno específico, y es precisamente en estas regiones y sus conexiones donde se concentra el análisis; el segundo modelo es el análisis de componentes independientes (independent component analysis [ICA]), que analiza, con métodos matemáticos y variables espaciotemporales, los diferentes hallazgos reportados en todas las conexiones cerebrales y es especialmente útil cuando no se conocen las regiones que están implicadas en una función determinada o la conectividad funcional7),(10.
Por medio de la señal producida por los cambios dependientes del grado de oxigenación sanguínea (blood oxygenation level-dependent [BOLD]), se ha logrado medir la actividad funcional del cerebro7. En los últimos an os, el uso de la sen al BOLD ha permitido obtener información valiosa en este campo de estudio9.
Muchos estudios publicados sobre la RMf-ER y el TB han aportado información que ha permitido identificar redes neu-ronales que podrían estar asociadas con la fisiopatología del trastorno, su pronóstico o la respuesta al tratamiento7)-(9. Entre ellos, el estudio de Vargas et al. de 2014, en el que describieron 8 redes de activación identificadas en pacientes eutímicos con TB I. De estas redes, seleccionaron 4 en las que, según la literatura, se ha encontrado mayor relación con el procesamiento afectivo de los pacientes: DMN (lóbulo temporal medial, corteza prefrontal medial, cíngulo posterior, precúneo y corteza parietal medial, lateral e inferior), temporolímbica (lóbulo temporal, giro parahipocampal, lóbulo límbico, hipocampo y amígdala), frontal y de prominencia (cíngulo anterior e ínsula anterior)8.
La actividad cerebral intrínseca ha permitido que los hallazgos tengan una mayor concordancia entre los estudios. En los estudios con RMf-ER, las áreas cerebrales más discutidas son la corteza prefrontal media, la corteza cingulada anterior pregenual, el tálamo dorso medial, la amígdala y la corteza parietal9.
Hallazgos en manía o hipomanía
En 2008 Wang et al.11 compararon a 6 pacientes maniacos o hipomaniacos, 5 pacientes con depresión bipolar y 15 con depresión unipolar con 15 controles sanos. Encontraron que, en comparación con los controles sanos, los pacientes con TB tenían una conectividad disminuida entre la corteza cingulada anterior pregenual, la amígdala, el tálamo y el estriado bilaterales. También encontraron que la conectividad funcional corticolímbica estaba disminuida en los pacientes maniacos e hipomaniacos comparados con los controles sanos.
En 2010 Chepenik et al.12 compararon a 5 pacientes maniacos o hipomaniacos, 2 pacientes con episodio depresivo con TBIy8pacientes eutímicos con 10 controles sanos para evaluar la conectividad funcional entre la amígdala y la corteza prefrontal ventral. Encontraron que había una relación inversa y significativa entre la corteza prefrontal ventral izquierda y la actividad de la amígdala en los controles sanos; esta relación disminuye en los pacientes con TB. También encontraron que había una correlación interhemisférica alta entre la actividad de las cortezas prefrontales ventrales bilaterales y el estriado ventral derecho en los pacientes con TB.
En 2011 Chai et al.13 compararon a 39 pacientes maniacos y 20 pacientes con diagnóstico de esquizofrenia en crisis psicótica con 15 controles sanos. Encontraron que en el grupo de pacientes con TB había una correlación positiva entre la corteza prefrontal medial y la ínsula izquierda y entre la corteza prefrontal medial y la corteza prefrontal ventrolateral derecha, a diferencia del grupo de pacientes esquizofrénicos y controles sanos, que no mostraron ninguna correlación y una correlación negativa respectivamente.
En 2015 Li et al.14 compararon a 18 pacientes maniacos y 10 pacientes con depresión bipolar con 28 controles sanos. Encontraron que los pacientes con manía tenían una disminución de la conectividad funcional entre la amígdala bilateral y el caudado/putamen bilateral; también encontraron disminución en la conectividad funcional entre la amígdala derecha y el giro orbitofrontal inferior izquierdo y la amígdala izquierda y el giro orbitofrontal inferior derecho, el giro lingual derecho y la parte posterior del lóbulo derecho del cerebelo.
En 2016 Altinay et al.15 compararon a 30 pacientes con TB II en episodio depresivo, 30 pacientes con hipomanía y 30 controles sanos para evaluar similitudes y diferencias en la conectividad funcional del estriado. Encontraron que en el grupo de pacientes con hipomanía había un incremento en la conectividad funcional entre el caudado dorsal derecho y el cerebro medio alrededor de la sustancia nigra.
Spielberg et al.16 el mismo ano compararon a 30 pacientes con TB en episodio maniaco o hipomaniaco y 30 pacientes con TB en episodio depresivo con 30 controles sanos. Encontraron que en los pacientes con TB había una mayor conectividad en una red en la que la amígdala derecha tenía el mayor número de enlaces diferenciales, lo que indica que la amígdala tiene gran influencia en el procesamiento de red generalizado.
En 2017 Wei et al.17 compararon a 16 pacientes con un primer episodio depresivo y 13 pacientes con un primer episodio maniaco, todos en el contexto de TB, con 30 controles sanos. En el estudio encontraron que los pacientes en episodio maniaco presentaban una menor conexión funcional entre la amígdala y la corteza orbitofrontal derecha, lo que lleva a pensar que la lateralización hemisférica tiene influencia en el primer episodio afectivo.
Hallazgos en depresión
En 2012 Liu et al.18 compararon a 26 pacientes con TB en fase depresiva con 26 controles sanos midiendo la amplitud de las fluctuaciones de baja frecuencia (AFBF) dependientes de BOLD en la RMf-ER. Encontraron que en los pacientes con TB había disminución de la AFBF en el giro poscentral izquierdo, el giro parahipocampal izquierdo y el cerebelo y había aumento de la AFBF en la ínsula izquierda, el caudado derecho, el giro temporal, el lóbulo posterior del cerebelo y el lóbulo frontal.
En un estudio similar, Xu K et al.19 encontraron que las zonas con incremento de la AFBF eran la corteza prefrontal, la corteza frontal medial, la ínsula y el putamen y la única área reportada con disminución de la AFBF era el giro lingual.
Li et al.14 compararon a 10 pacientes con TB en episodio depresivo con 28 controles sanos. Encontraron que en los pacientes con TB había una disminución en la conectividad funcional entre la amígdala derecha y el caudado/putamen bilateral, también entre la amígdala derecha y el giro orbitofrontal inferior izquierdo, el lóbulo posterior del cerebelo y el hipocampo derecho comparados con controles sanos. Los hallazgos en la amígdala izquierda, aunque similares, también mostraron datos importantes; encontraron que, comparados con los controles sanos, los pacientes depresivos tenían una reducción en la conexión funcional entre la amígdala izquierda y el caudado/putamen bilateral, el giro orbitofrontal inferior derecho, el giro lingual derecho y la parte posterior del lóbulo derecho del cerebelo.
En 2015 Wang et al.20 compararon a 40 pacientes con TB II en episodio depresivo y 37 pacientes en episodio depresivo sin historia de TB con 40 controles sanos para evaluar las diferencias funcionales interhemisféricas. Encontraron que en el grupo de pacientes con TAB II los valores en la voxel-mirrored homotopic connectivity (VMHC) en el giro lingual y los lóbulos anterior y posterior del cerebelo eran menores. El mismo ano Wang et al.11 compararon a 30 pacientes con TB II en episodio depresivo y sin tratamiento en los últimos 5 meses con 41 controles sanos. Encontraron que en el grupo de pacientes con TB II los valores de VMHC en la corteza prefrontal medial y el giro temporal inferior eran menores que en el grupo de control.
En 2016 Wang et al.21 compararon a 37 pacientes con TB II en episodio depresivo sin tratamiento con 37 controles sanos. Encontraron que, comparados con los controles sanos, los pacientes con TB II en episodio depresivo mostraban una disminución significativa en los valores de la fuerza de conectividad funcional en la DMN y los giros supramarginal derecho, angular, frontal superior derecho y parietal superior derecho. Además, encontraron que en estos pacientes había un aumento de los valores de la fuerza de conectividad funcional en el polo temporal bilateral, la corteza cingulada anterior izquierda, el giro temporal superior izquierdo, el giro lingual derecho y el lóbulo anterior izquierdo del cerebelo.
Altinay et al.15 compararon a 30 pacientes con TB II en episodio depresivo y 30 pacientes con criterios de hipomanía con 30 controles sanos para evaluar la conectividad funcional del estriado. Encontraron que en el grupo de pacientes con episodio depresivo había un incremento en la conectividad funcional entre el putamen rostral ventral izquierdo y el giro frontal precentral y poscentral, igualmente entre el putamen rostral ventral izquierdo y el giro temporal superior izquierdo.
En 2017 Wei et al.17 compararon a 16 pacientes con un primer episodio depresivo y diagnóstico de TB y 30 controles sanos. Encontraron que los pacientes en episodio depresivo presentaban una menor conexión funcional en estado de reposo entre la amígdala y la corteza orbitofrontal izquierda.
Discusión
Son pocos los estudios que se han realizado con RMf-ER en pacientes con TB, ya que es un método de imagen cerebral de reciente introducción, pero en poco tiempo ha abierto el panorama de la investigación funcional en las neurociencias en general y en la psiquiatría en particular7. En esta revisión narrativa, la búsqueda bibliográfica mostró que la mayoría de los estudios en este campo se han realizado en pacientes en fase de eutimia, mientras que en fases de manía/hipomanía o depresión son más escasos. Esto puede explicarse por las limitaciones técnicas y metodológicas que implica llevar a un paciente descompensado a un resonador9. También es necesario aclarar que los trabajos incluidos en esta revisión tienen tamaños muestrales pequeños, lo cual se explica por la complejidad de la RMf-ER, que requiere una interpretación especializada, y su alto costo4),(7.
Es llamativo que en los estudios que incluyen a pacientes en fases de manía e hipomanía11),(12),(14),(17, los hallazgos concuerdan en que hay disminución de la conectividad funcional cerebral entre la amígdala y algunas regiones corticales, como la corteza prefrontal ventral y las cortezas orbitofrontales, lo cual indica que esta conexión tendría alguna implicación en la regulación normal o a la baja del afecto. Estos mismos estudios mencionan otras estructuras asociadas con esta disminución de la conectividad funcional, como el estriado y el tálamo. Solamente Wang et al.11 reportan disminución de la conectividad funcional en la red corticolímibica. En contraste, solo 3 estudios reportan aumento de la conectividad funcional cerebral en estos pacientes13),(15),(16, pero ninguno de ellos concuerda en sus hallazgos.
En cuanto a los hallazgos en pacientes en fase depresiva, en general la disminución de la conectividad funcional cerebral es la regla, pero son múltiples las estructuras anatómicas y las redes reportadas en los estudios, por lo que no es posible comparar los hallazgos. Es importante resaltar que en el trabajo de Wang et al.21 se reporta disminución en la conectividad funcional en la DMN, ya previamente mencionada en el estudio de Vargas et al.1 como una de las redes con relación en el procesamiento afectivo de los pacientes con TB.
La evidencia disponible hasta el momento no permite establecer cambios específicos en la conectividad funcional cerebral en todos los pacientes con TB en fases maniaca/hipomaniaca o depresiva. Es posible que los hallazgos de los estudios representen un marcador de rasgo, es decir, que sean invariables en todos los pacientes con el trastorno e independientes del estado de agudización. Por eso es importante continuar con los esfuerzos en este campo de investigación, ya que pueden estar relacionados con la etiopatogenia y podrían ser más útiles para el estudio de la fisiopatología, la detección temprana y la etiología. También es posible que las alteraciones en la RMf-ER sean consecuencia de la cronicidad del trastorno o un efecto de los episodios, por cambios compensatorios, adaptativos o directamente fisiopatogénicos.
Conclusiones
Aunque reciente, la introducción en investigación de la RMf-ER como método de imagen cerebral ha dado luz a posibles cambios que pueden presentarse en los pacientes con TB en la conectividad funcional cerebral. La evidencia actual no permite establecer estos cambios específicos en redes puntuales, pero ya hay algunos hallazgos que muestran correlación con la clínica de los pacientes. Las neuroimágenes funcionales son un campo de investigación en desarrollo que, sin duda, traerá muchos beneficios a la psiquiatría
