Introducción

En 1975, Haussler¹ reportó el aislamiento del receptor nuclear de la vitamina D (RVD) que posibilitó hallarlo en múltiples tejidos del organismo, a partir de lo cual comenzaron a estudiarse las «acciones no clásicas» de la vitamina D (VitD), a diferencia de las conocidas acciones en el metabolismo fosfocálcico. El RVD es un miembro de la familia de receptores nucleares hormonales que incluye los receptores de glucocorticoides y mineralocorticoides, hormonas sexuales y tiroideas; un mismo receptor media todas las acciones de la VitD, incluidas las genómicas y las no genómicas. Se ha demos trado su presencia en diferentes tejidos, incluido el cerebro, por lo que la VitD es considerada, además de hormona, un potente neuroesteroide que media procesos de neurotransmisión, neuroprotección e inmunomodulación; es más, hace unos años se lo señaló como el «neuroesteroide descuidado»².

La VitD se produce principalmente en la piel por un pro ceso fotosintético, que actúa sobre un derivado del colesterol (el 7-deshidrocolesterol) para generar pre-VitD₃, que después se isomeriza a VitD3. La VitD en sí misma es biológicamente inactiva, y debe metabolizarse a su forma activa; una vez en la circulación, se transporta hasta el hígado, donde se hidroxila para formar 25-hidroxivitamina D, su principal forma circu lante. La VitD necesita de una segunda hidroxilación para convertirse en su forma activa, la 1,25-hidroxivitamina D (calcitriol); esta acción es mediada por la enzima α-1-hidroxilasa, que se ha encontrado en muchos tejidos, como próstata, mama, colon, pulmón, páncreas, células inmunitarias y cere bro. La presencia de 25-hidroxilasa, que activa biológicamente la VitD, en neuronas y células de la glía sostiene la idea de que puede sintetizarse directamente en el cerebro. Se ha infor mado de la existencia de altas concentraciones de RVD en neuronas en muchas zonas del cerebro, como el hipocampo, la corteza cingulada, las cortezas sensoriales, la sustancia negra y el cerebelo. Puede atravesar la barrera hematoencefálica, intervenir en el desarrollo cerebral, producir efectos neuroprotectores y neuroplásticos y regular factores neurotróficos³.

A partir de estos hallazgos neurobiológicos, se pensó en la existencia de mecanismos por los que la VitD influye en el ánimo y otras funciones neurales y que, por lo tanto, podría ser un factor de prevención, tipificación y tratamiento de los trastornos depresivos, uno de los trastornos mentales más prevalentes (afecta aproximadamente a 1/5 adultos), y otros trastornos neuropsiquiátricos. Al respecto, Stumpf et al. ⁽⁴ señalaron que, por su vínculo con la luz solar, las alteraciones en la VitD contribuirían a la prevalencia del trastorno afectivo estacional (TAE). Sin embargo, los resultados de ensayos con suplementos de VitD en los TAE no han sido concluyentes⁵.

Posteriormente, si bien se han publicado numerosos estu dios de todo tipo que indican una relación entre las bajas concentraciones de VitD y el aumento de la incidencia y la gra vedad de los trastornos del estado de ánimo, sigue habiendo una importante controversia. En su revisión, Berridge⁶ pos tula claramente que hay evidencia de que la hipovitaminosis D está asociada con la depresión; encuentra que en nume rosos estudios de personas con valores de VitD normales no solo tienen menor probabilidad de sufrir depresión y/o sín tomas depresivos, sino que en aquellos con concentraciones de VitD normales disminuye el riesgo de depresión⁷. También en jóvenes depresivos se ha encontrado una relación con la hipovitaminosis D^8,9, lo cual también es un factor de riesgo de depresión en la adultez¹⁰. En una revisión reciente, Menon et al. ⁽¹¹ han encontrado que los valores de VitD tienen correlación inversa con la depresión clínica, pero concluyen que las evidencias no son lo suficientemente fuertes para recomendar la suplementación universal en la depresión.

Por su parte, Eyles et al. ⁽¹² sostienen que, si bien en varios estudios transversales se informa la asociación entre déficit de VitD y depresión, estos hallazgos son difíciles de interpretar, ya que pueden simplemente reflejar la alteración conductual de los individuos deprimidos (menor exposición al sol, menor contacto con el exterior, menor actividad física y alteraciones en la dieta, que reducen la VitD, y esto podría constituir un caso de causalidad inversa: no es la escasez de VitD lo que causa la depresión, sino que esta causa la reducción de VitD). Refieren que los estudios prospectivos tendrían menos proba bilidades de este fenómeno. En este sentido, Milaneschi et al. ⁽¹³ realizaron un estudio prospectivo en 954 adultos de mayores y menores de 65 años, y encontraron que los que tenían valores basales de VitD bajos presentaron puntuaciones significativa mente más altas de depresión a los 3 y 6 años.

En otro estudio prospectivo en una cohorte de aproxi madamente 2.700 niños en Reino Unido, Tolppanen et al. ⁽¹⁴ encontraron una asociación significativa entre bajos valores de VitD a los 9 años y mayores puntuaciones en los síntomas depresivos a los 11 y los 14 años, asociación que persistió tras controlar por una serie de posibles confusores.

Teniendo en cuenta lo anterior, se ha propuesto la VitD en el tratamiento de los pacientes con depresión; se ha utilizado como tratamiento preventivo, tratamiento único, como coadyuvante al tratamiento convencional y en el tratamiento de la depresión resistente o que no mejora con el tratamiento convencional. Bertone-Johnson et al. ⁽¹⁵ examinaron en una muestra grande (n = 81.189) la suplementación de VitD en la dieta al inicio del tratamiento, y encontraron que los pacien tes con mayor ingesta tenían menos síntomas depresivos a los 3 años de seguimiento.

Muchos pacientes con depresión no logran la remisión des pués de varios tratamientos consecutivos; el papel de la VitD como agente terapéutico en estos pacientes es prometedor, pero sigue habiendo controversia. Un examen sistemático y metanálisis encuentra una relación inversa estadísticamente significativa entre los valores de VitD y el riesgo de depre sión al analizar los datos de observación¹⁶, aunque Aucoin et al. ⁽¹⁷ encuentran que, debido a diferentes inconsistencias metodológicas de los trabajos analizados, no se puede sacar conclusiones sobre el papel de la VitD en la depresión resistente al tratamiento.

En un metanálisis más reciente, Vellekkatt et al. ⁽¹⁸ con cluyen que, si bien la suplementación con VitD impacta favorablemente en los índices de depresión mayor, aunque con un tamaño de efecto moderado, sus resultados deben con siderarse provisionales por el escaso número de ensayos de calidad disponibles.

En suma, la literatura científica evidencia que los pacientes con depresión presentan hipovitaminosis D¹⁹, que los valo res basales normales y la suplementación de VitD en la dieta previenen la aparición de depresión y que en los pacientes depresivos, resistentes o no, la suplementación de VitD agre gada al tratamiento convencional mejora el cuadro clínico¹⁷.

Material y métodos

Se empleó un diseño observacional transversal. El trabajo se llevó a cabo en 2 ciudades de la Argentina con latitudes simila res y distantes entre sí 236 km: la Ciudad Autónoma de Buenos Aires (CABA) (latitud, 34°36'47"S) y Junín (latitud, 34°35'1,8"S). Inicialmente se solicitó el consentimiento informado, y luego se dosificó VitD a 150 mujeres con edades entre 28 y 78 años. Luego se las dividió en 3 grupos:

Se tomaron como criterios de exclusión de todos los gru pos: pacientes que cursaran enfermedades del metabolismo fosfocálcico o tomaran alguna medicación que pudiera alterarlo.

Conociendo las diferencias estacionales de los valores de VitD, se subdividieron los 3 grupos y se estudiaron en las varia bles invernal (n = 25) del 21 de marzo al 21 de septiembre y estival (n = 25) del 21 de septiembre al 21 de marzo.

La VitD se dosificó por diferentes laboratorios con métodos convencionales de la práctica clínica habitual. Los valo res de VitD se consideraron como los normales deseables (> 30 ng/ml), de insuficiencia (20-30 ng/ml), de insuficiencia grave (20-10 ng/ml) o de deficiencia (< 10 ng/ml).

Análisis de datos

Mediante un programa estadístico computarizado, se obtuvie ron en primera instancia los valores de VitD conforme a los distintos grupos de comparación (sujetos con depresión sin TAD, sujetos con depresión en TAD y sujetos sin depresión) (tabla 1).

Tabla 1 Valores de vitamina D en los tres grupos de comparación (n = 150) 

Después se analizó la distribución de normalidad de la variable cuantitativa con las pruebas Kolmogorov-Smirnov y Shapiro-Wilk. Cotejada la normalidad, se aplicaron las pruebas paramétricas ANOVA seguidas de comparación entre los subgrupos por HSD de Tukey (tabla 2) y la prueba de la t de Student (tabla 5). Se aceptó como umbral de la significación estadística un valor de p < 0,05.

Tabla 2 Comparación de media (ANOVA) entre los tres grupos con corrección por HSD de Tukey. Variable dependiente: vitamina D 

Considerando posibles efectos de la variable estación del año en los valores de VitD, se presentan estadísticos descrip tivos complementarios para casos evaluados en el periodo estival (tabla 3) y el periodo invernal (tabla 4).

Tabla 3 Valores de vitamina D y edad en los casos evaluados durante el periodo estival (n= 76) 

Tabla 4 Valores de vitamina D y edad en los casos evaluados durante el periodo invernal (n = 74) 

Tabla 5 Prueba de la t de Student 

Resultados

Como se observa en las tablas 1 y 2, hubo diferencias estadís ticamente significativas entre los 3 grupos de comparación. El grupo de participantes con depresión (sin tratamiento) obtuvo los valores de VitD más bajos, compatibles con insuficiencia grave. El grupo de participantes con depresión (en tratamiento) obtuvo valores más altos que el grupo anterior, aunque en la franja insuficiente, mientras que el tercer grupo (de control, sin depresión) obtuvo los valores de VitD más altos y acordes con lo deseable.

Discusión

Este trabajo tiene por objetivo relevar y comparar los valores de la VitD en un grupo de mujeres adultas con depresión sin TAD, otro grupo con depresión en TAD y un tercer grupo sin depresión (control). Se tuvieron en cuenta posibles variables confusoras, como la edad y la estación del año.

El primer hallazgo que considerar es la confirmación de que las pacientes depresivas con o sin TAD presentan bajas con centraciones plasmáticas de VitD, que se mantienen a pesar de la edad y la estación del año en que se midan. Las muje res con depresión (sin tratamiento) presentaron insuficiencia grave de VitD. Por su parte, el grupo con depresión (en TAD) registró valores de VitD más altos, aunque en la franja de insu ficiencia. Solo el grupo de control (sin depresión) obtuvo cifras de VitD en el intervalo normal. Es importante recalcar que todas las diferencias señaladas resultaron estadísticamente significativas. Asimismo, se debe considerar que estas diferen cias fueron independientes de la edad, una posible variable de confusión.

Otra observación, como era de esperar, es que los valores de VitD de todos los grupos fueron más bajos en el periodo invernal que en el estival. Hasta los sujetos del grupo de con trol también mostraron valores de leve insuficiencia en la evaluación invernal. De todos modos, esas diferencias solo alcanzaron valores estadísticamente significativos en el grupo sin depresión. Es interesante considerar que, aun con la modi ficación estacional, se mantuvo la estructura en la cual se observaba la insuficiencia más ostensible en el grupo sin tratamiento y una insuficiencia más leve en el grupo con tra tamiento.

Claramente, estas observaciones van en línea con la actual evidencia de la literatura internacional en la relación entre VitD, cerebro y depresión. Uno de los mecanismos considerados es que la VitD afectaría a la función del cerebro y el estado de ánimo a través de su efecto en diferentes neurotransmisores^2,3,20,21, por ejemplo, en la serotonina (5HT), un neurotransmisor muy estudiado por su participación tanto en la fisiopatología de la depresión como en su tratamiento. La VitD parecería tener un papel importante en el control de la síntesis y el mantenimiento de las concentraciones nor males de 5HT mediante la activación del promotor de la 5HT-triptófano-hidroxilasa2, al tiempo que reprime la expre sión de la 5HT-triptófano-hidroxilasa1; esto indicaría que la insuficiencia de VitD alteraría la producción de 5HT, con la con siguiente alteración del humor^12,22,23. Asimismo hay evidencia preclínica y clínica de la capacidad de la VitD para aumen tar las concentraciones cerebrales de DA y NA, por la cual se la considera un potencial neuroprotector. Parecería que tam bién ejerce su efecto activando la acción de la enzima tirosina hidroxilasa, que tiene una función limitadora de la síntesis de DA^12,24. Más aún, es conocido que la suplementación de VitD, en la dieta o la adición directa, incrementa la concentración de DA y NA en diferentes áreas y circuitos vinculados con el ánimo.

Por otro lado, controlando la expresión de los genes respon sables, la VitD participa en mantener la homeostasis del Ca²+ y el estrés oxidativo (ROS), equilibrio esencial para mantener las neuronas sanas y funcionales. Mientras que la hipovitaminosis D incrementa el Ca²+ y los ROS alterando la función neural, la concentración normal de VitD, como reduce el Ca²+, puede ser otro mecanismo plausible para prevenir y mejorar la depresión⁶.

Últimamente se viene estudiando con bastante énfasis el componente inflamatorio de la depresión, a partir del hallazgo del incremento de las citociinas interleucina (IL) 1, IL-6, proteína C reactiva (PCR) y factor de necrosis tumo ral (TNF), indicadores de un estado proinflamatorio de bajo grado en estos pacientes. Hay evidencia de que la VitD ejerce importantes efectos inmunomoduladores, sobre todo anti inflamatorios, activando la rama antiinflamatoria Th-2, y disminuyendo las citocinas Th-1 proinflamatorias. Por esta vía, es posible que la VitD disminuya el estado proinflamatorio asociado en algunos pacientes depresivos²⁵.

Como vemos, estas evidencias sostienen la noción de que la hipovitaminosis D alteraría la función 5HT, DA, NA, el equi librio del Ca y ROS, y neuroinflamación; o sea, sostienen que la insuficiencia de VitD perturbaría la función de las neu ronas y los circuitos neurales vinculados con la depresión; indican vías plausibles para entender que la hipovitaminosis D altera la función cerebral y secundariamente produce depre sión. También nos explican mecanismos plausibles para el efecto preventivo de una concentración adecuada previa, y la mejoría clínica que produce el agregado de VitD al tratamiento convencional de la depresión.

La mayoría de las publicaciones indican que la insufi ciencia de VitD podría ser causa de la depresión. Entre las causas más comunes de la hipovitaminosis D, están la falta de exposición al sol, la carencia en la dieta, síndromes de mala absorción, obesidad, insuficiencia hepática, embarazo y envejecimiento¹⁹. Sin embargo, la depresión no suele con siderarse causa o factor de riesgo de hipovitaminosis D. Al respecto, por el diseño de nuestro estudio (transversal), no se puede descartar que la depresión haya sido la causa de la insuficiencia de VitD en las participantes de los grupos 1 y 2. Ya que, como proponen Eyles et al. ⁽¹², las alteraciones conductuales tornarían a las personas deprimidas más vulnerables a una hipovitaminosis D, los sujetos con depresión alteran sus hábitos saludables, salen menos, duermen más, reciben menos exposición solar y pueden llevar dietas inadecuadas de ingesta y absorción de la VitD. Asimismo, a medida que el TAD surte efectos terapéuticos, los sujetos mejoran el humor, salen más, se exponen más al sol y tienen mejores dieta, ingesta y absorción de VitD, lo que elevaría sus concentraciones plas máticas. Esto mismo puede ser la explicación de los valores de VitD más altos en las mujeres del grupo 2 que en las del grupo 1.

Cabe advertir que no conocemos evidencia de mecanis mos biológicos de la depresión que pudieran interferir en la síntesis de VitD (por alguna modificación o alteración en los sistemas neurohormonales, neurotransmisores o neuroinmunológicos). En este sentido, Rolf et al. ⁽²⁶ muestran que las neuronas hipotalámicas con receptores para CRF, componen tes centrales del eje HPA, coexisten con receptores para VitD, por lo cual estas neuronas podrían responder a la VitD y al CRF. Si bien se desconoce si la VitD puede regular el eje HPA y viceversa, se podría postular una «modulación cruzada» entre el CRF y la VitD en estas neuronas como una de las vías que expliquen la insuficiencia de VitD en la depresión.

Consideramos como hallazgo relevante del presente tra bajo que mujeres en TAD, como las del grupo 2, tienen valores de VitD por encima de los del grupo con depresión sin trata miento (grupo 1). Queda por dilucidar si este incremento es simplemente por el cambio de comportamiento y de hábitos o por algún mecanismo molecular de los TAD.

Por último, es necesario indicar que la depresión es una enfermedad compleja, multicausal, de presentación clínica heterogénea, con variados tratamientos y con diferentes mecanismos fisiopatológicos. De ellos se podría citar la activi dad anormal del eje HPA, las alteraciones en el metabolismo y la concentración cerebral de 5HT y NA, la actividad anormal del eje tiroideo, las alteraciones en las señales neurotróficas como el BDNF que afectan a la neuroplasticidad, los déficits en el proceso de dopamina (DA) y recompensa cerebral, un estilo cognitivo anormal y un estado de neuroinflamación o activación de las citocinas cerebrales. Cabe la posibilidad de que la relación entre la VitD y la depresión pueda ser otro de los mecanismos intervinientes, o un subtipo diferente de depresión. Sería igualmente importante despejar mediante estudios prospectivos los siguientes interrogantes: ¿la falta de VitD sería una de las tantas causas de la depresión o la depresión produce la insuficiencia de VitD? ¿O se trata de una relación cruzada?

Conclusiones y recomendaciones

A partir de los datos del estudio, se puede concluir que las mujeres con depresión tienen una insuficiencia grave, mientras que las depresivas en tratamiento presentan una insuficiencia leve de VitD. La insuficiencia de VitD se acen túa en el periodo invernal en todos los grupos, incluso en el grupo de sujetos sin depresión hubo valores de insuficiencia leve, pero se conserva la estructura de las diferencias entre los grupos. No hay evidencia de mecanismos biológicos cla ros que motiven la insuficiencia de VitD de las mujeres con depresión; el mecanismo más factible podría ser simplemente el cambio de comportamiento y de hábitos. Los datos de este estudio aportan evidencia para sostener la necesidad esencial de conocer la concentración de VitD de los pacientes que presentan síntomas depresivos, evaluar la posibilidad de utilizarla como agregado al tratamiento convencional, y una concentración adecuada podría tener un papel en la preven ción tanto de la enfermedad como de las recaídas.