INVESTIGACIONES

Reproducibilidad en la lectura de un set de placas de citología cérvico-uterinas en cuatro centros especializados de Medellín, Antioquia

Reproducibility of reading a set of cervical cytology smears in four specialized centers in Medellin, Antioquia

Edwin Guevara¹; Armando Baena²; Maribel Almonte³; Jorge E. Salazar⁴;Ángela Gaviria ⁵;Gloria I. Sánchez ⁶

¹ MSc en Epidemiología. Grupo Infección y Cáncer. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

² MSc en Estadística. Grupo Infección y Cáncer. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

³ MSc y PhD en Epidemiología. International Agency for Research on Cancer. Lyon, Francia

⁴ MSc en Epidemiología. Grupo Infección y Cáncer. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

⁵ MSc en Epidemiología. Grupo Infección y Cáncer. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

⁶MSc y PhD en Microbiología Molecular. Grupo Infección y Cáncer. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

Recibido: 24 de mayo de 2013. Aprobado: 30 de octubre de 2013.

Guevara E, Baena A, Almonte M, Salazar JE, Gaviria A, Sánchez GI. Reproducibilidad en la lectura de un set de placas de citología cérvico-uterinas en cuatro centros especializados de Medellín, Antioquia. Rev. Fac. Nac. Salud Pública 32(2): 53-59

RESUMEN

OBJETIVO: evaluar el grado de reproducibilidad en la lectura de placas de citología cérvico-uterina entre cuatro centros de lectura especializados de la ciudad de Medellín, Colombia.

METODOLOGIA: 181 placas de citología cérvico-uterina provenientes de un estudio de prevalencia de anormalidades citológicas en Pueblorrico, Antioquia, se sometieron a lectura en cuatro centros especializados de Medellín. Se le pidió a cada centro que realizara una lectura rutinaria manteniendo el estudio en ciego por medio de recodificación de las placas, evitando que se filtrara información entre centros. Se calculó la concordancia general y el índice kappa de Fleiss.

RESULTADOS : de las 181 placas, sólo en 55 placas los 4 centros concordaron en el resultado, obteniéndose un porcentaje de concordancia global del 30% y un índice kappa global de 0,31. Según la escala de Fleiss, se observó una baja reproducibilidad en la lectura de las placas citológicas entre los cuatro centros involucrados en el estudio. La concordancia por pares de centros presentó índices de kappa entre 0,3 a 0,7.

CONCLUSION:existe una alta variabilidad en la interpretación de los resultados citológicos entre los centros estudiados. Es necesario implementar procesos de entrenamiento y unificación de criterios de lecturas de la citología cervical en nuestro medio.

Palabras clave: cáncer cervical, citología cérvico-uterina, reproducibilidad.

ABSTRACT

OBJECTIVE: to assess the degree of reproducibility in the reading of cervical cytology smears among four specialized reading centers at Medellin, Colombia..

METHODOLOGY: 181 cervical cytology smears from a study on the prevalence of cytological abnormalities in Pueblorrico, a town located in the southwestern region of the state of Antioquia in Colombia, were re-read by four specialized centers in Medellin. Each center was asked to conduct a blind routine reading of the smears to avoid disclosure of information between centers. The reproducibility was measured by percentage agreement and kappa.

RESULTS :of 181 smears only 55 matched across all 4 centers, with an overall concordance rate of 30% and an overall kappa of 0.31. According to Fleiss scale, poor reproducibility was observed. The concordance between pairs of centers ranged between 0.3 y 0.7.

DISCUSSION:there is a high variability in the interpretation of cytological results among centers in Medellin. It is necessary to implement training processes and to unify readings for cervical cytology criteria.

Key words: cervical cancer, cervical cytology smear, reproducibility.

Introducción

América Latina y el Caribe continúan con un número importante de casos de cáncer cervical [1] contrario a lo que ocurre en países europeos [2], Estados Unidos de América y Canadá [3] donde las tasas de muerte por cáncer han disminuido desde finales de la década de los 70s. La citología cérvico-uterina o prueba de Papanicolaou es la prueba de tamización utilizada para detectar alteraciones del cuello uterino de manera que las mujeres puedan ser remitidas oportunamente al diagnóstico previniendo el desarrollo del cáncer cervical [4]. Esta prueba de tamización suministra una categorización presuntiva de las anormalidades celulares [5]. Hoy día estas alteraciones son reportadas mediante el sistema de Bethesda 2001 [6]. En países desarrollados los programas de tamización con citología cérvico-uterina han conseguido una reducción significativa de las tasas de mortalidad de cáncer cervical debido a una amplia cobertura y elevados estándares de calidad, los cuales también incluyen estricto seguimiento de las mujeres con lesiones preneoplásicas [7].

Ha sido difícil transferir el éxito de estos programas a los países en desarrollo, en donde se han detectado problemas en la organización del programa y aspectos de calidad en la citología cérvico-uterina [8, 9]. Dado que en Colombia la cobertura de la citología cérvicouterina en los últimos tres años anteriores al 2005 fue del 76,3% en la mayoría de los departamentos de Colombia [10], se ha sugerido que otros factores que podrían estar influyendo en este problema es la validez y la fiabilidad de esta prueba [11]. La limitación más importante de la citología cérvico-uterina ha sido la poca reproducibilidad y los falsos negativos [12]. Esto está relacionado con los extendidos en la placa muy gruesos o muy delgados [13] así como también a errores en la lectura de la placa por la mala interpretación de los citotecnólogos y patólogos [14]. El objetivo de este estudio fue determinar el grado de reproducibilidad en la lectura de placas de citología cérvico-uterina en cuatro centros de lecturas especializados de la ciudad de Medellín, Colombia.

Metodología

Diseño y muestra de estudio

Este es un estudio de concordancia, en el cual se evaluó la capacidad de cuatro centros de leer un mismo set de citologías que habían sido tomadas en el marco de una investigación de base poblacional cuyo objetivo fue estimar la prevalencia de anormalidades de células epiteliales y factores asociados, realizado en mujeres de Pueblorrico, un municipio del suroeste del departamento de Antioquia, Colombia [15]. En dicho estudio se tomaron muestras citológicas del cérvix para Papanicolaou a 974 mujeres participantes que firmaron el consentimiento informado.

Recolección de las muestras

Para la realización de este estudio el personal clínico recibió entrenamiento previo en herramientas de recolección de las muestras en el Instituto Nacional de Cancerología en Bogotá, Colombia. Las células exocervicales fueron recolectadas utilizando una espátula de Ayre rotándola una vez 360º en dirección de las manecillas del reloj. Luego, se insertó un citocepillo en el orificio endocervical rotándolo tres veces en sentido antihorario.

El extendido de la muestra fue realizado en una lámina de vidrio, fijado con Cytospray® (MED1000001, Linden, Alemania, elaborado por Medesign I.C.GmbH) y guardado en condiciones adecuadas para su posterior lectura según sistema Bethesda 2001.

De las 974 placas de citologías, 125 fueron consideradas insatisfactorias, es decir, placas que no pudieron ser leídas por presentar algunos de los siguientes defectos técnicos: placas incompletas o irreparables, mal fijadas, poco material de células escamosas u ocultamiento de las células epiteliales en un 75% debido a que el extendido fuera hemorrágico o inflamatorio [6]. Por tanto, sólo 849 fueron consideradas para la lectura. Inicialmente, un centro especializado fue el encargado de la tinción y lectura de las placas y emitir un resultado. A partir de dicha lectura, todas las placas con un resultado positivo (ASC-US o más grave) (n=109 placas) y 10% de citologías negativas escogidas aleatoriamente fueron incluidas en este estudio. Por lo tanto, en el análisis se incluyó un total de 181 placas. Posteriormente, se contrataron los servicios de otros tres centros de referencia de la ciudad para la relectura de estas mismas placas. A cada centro se le pidió que realizara una lectura rutinaria habitual, bajo condiciones normales de operación. Las placas eran recodificadas cada vez que eran enviadas para asegurar el ciego y garantizar la independencia entre los cuatro centros. Uno de los centros no utilizó el sistema Bethesda 2001, por lo que se le pidió que leyera nuevamente e hiciera el reporte con dicho sistema.

Análisis de datos

Los resultados obtenidos en los centros de lecturas fueron organizados de acuerdo a la gravedad de la lesión en nueve categorías: 1) Negativo, 2) asc-us (células escamosas atípicas de significado indeterminado), 3) agcnos (atipias en células glandulares de significado indeterminado), 4) LEIBG (lesión escamosa intraepitelial de bajo grado), 5) asc-h (atipias en células escamosas donde no es posible descartar lesión escamosa intraepitelial de alto grado), 6) LEIAG (lesión escamosa intraepitelial de alto grado), 7) agc a favor de neoplasias (atipias de células glandulares a favor de neoplasia), 8) carcinoma adenoescamoso, y 9) Adenocarcinoma.

Los análisis de reproducibilidad se realizaron mediante tablas de contingencia 2×2 definiendo tres grupos de comparación según los siguientes puntos de corte para las anormalidades de células escamosas: 1) negativas vs AS-CUS o más grave, 2) AGC-NOS o menos vs eibg o más grave, 3) LEIBG o menos vs asc-h o más grave.

La reproducibilidad entre cada par de centros se valoró mediante el porcentaje de acuerdos y el índice kappa con su respectivo intervalo de confianza. Adicionalmente, se estudió la reproducibilidad entre centros usando las categorías originales de los resultados de la citología. Dada la ordinalidad de dichos resultados, se emplearon índices kappa ponderados (1,0 para los datos concordantes ubicados en las diagonales de las tablas de contingencia, 0,67 para las celdas adyacentes a las diagonales, 0,33 para las celdas ubicadas a 2 categorías de las diagonales y 0,0 para las celdas ubicadas a 3 ó más unidades de las diagonales [13]). La reproducibilidad también fue valorada entre los cuatro centros a la vez, empleando el índice de kappa de Fleiss, el cual se interpretó de igual forma que el kappa por pares de centros. Para comparar los índices kappa se utilizó una prueba Chi-cuadrado de homogeneidad. En todos los análisis se empleó un nivel de significancia de 0,05. Los resultados fueron generados con el software epidemiológico Epidat 4.0.

Resultados

En la tabla 1 se muestran las frecuencias de resultados de lectura del mismo set de citologías cérvico-uterinas por los cuatro centros de la ciudad de Medellín, encontrándose que la categoría más frecuente entre éstos fue la categoría Negativo, a excepción del centro 4 en donde la categoría con mayor frecuencia fue AS-CUS, mientras que las categorías con menor frecuencia fueron carcinoma adenoescamoso, adenocarcinoma y el AGC-NOS.

En la tabla 2 se muestra la reproducibilidad por categorías de la lectura de citologías cérvico-uterina. El porcentaje de concordancia global entre los 4 centros fue de 30%, sólo 55 resultados fueron concordantes entre las 181 citologías leídas, y el índice kappa global fue de 0,31. Las categorías donde se observó una mayor concordancia fueron la negativa, seguida por LEIAG y LEIBG, respectivamente.

En la tabla 3se presenta la concordancia por pares de centros, calculado con kappa ponderado, observándose que la mayor concordancia estuvo entre los centros 1 y 3 (kappa 0,48) y la menor entre los centros 2 y 4 (kappa 0,31). En los análisis de concordancia usando los tres grupos de comparación (tablas 2×2), se observó que la mayor concordancia y el mayor índice kappa se presentó al emplear el punto de corte =LEIBG vs =ASC-H, con un porcentaje de acuerdo del 95% y un índice kappa de 0,59 entre los centros 3 y 4; mientras que el punto de corte con menor porcentaje de acuerdo e índice kappa fue el negativo vs =AS-CUS, con un porcentaje de acuerdo del 64% y un índice kappa de 0,32 entre los centros 1 y 4 (tabla 4). Al comparar los índices kappa por categorías se encontró diferencias estadísticamente significativas sólo en los índices calculados con el punto de corte =AGC-NOS vs =LEIBG (valor-p=0,021).

Discusión

El objetivo principal de este análisis fue evaluar el nivel de concordancia de la lectura de un mismo set de citologías cérvico-uterina de cuatro centros especializados de Medellín, Colombia. Para este propósito, se empleó el índice kappa como una medida de la reproducibilidad y concordancia entre cada par de centros, así como el índice kappa de Fleiss, el cual corresponde a una generalización de este índice para más de tres lectores [16] (cuatro en este estudio). Dado que este índice fue diseñado para variables nominales, la interpretación puede ser engañosa al implementarlo en variables ordinales, produciendo posiblemente una subestimación de la reproducibilidad [17].

Sin embargo, para evitar realizar conclusiones basadas exclusivamente en el kappa de Fleiss, adicionalmente fueron reportados los porcentajes de concordancia, el kappa ponderado para variables ordinales, y el kappa para variables dicótomas empleando puntos de corte similares a otros estudios. A pesar de sus limitaciones, el estadístico kappa sigue siendo muy utilizado en investigación clínica y epidemiológica.

Particularmente, en el presente estudio se ha empleado este coeficiente con el fin generar discusiones con trabajos previos que también lo han usado. Los centros participantes se caracterizaron por tener más de 20 años de experiencia en lectura de citologías cérvicouterinas, leer más de 3000 citologías promedio por mes y tener en promedio 2 patólogos por centro, los cuales se encargaban del control de calidad interno realizando la relectura del 10% de placas negativas y del 100% de las placas con alteraciones citológicas. Las placas del presente estudio provienen de un estudio poblacional sobre la prevalencia de anormalidades citológicas en un municipio del suroeste de Antioquia, Colombia [15] en donde el porcentaje de muestras insatisfactorias fue del 12,8%, relativamente inferior a lo reportado por el estudio de Cendales y otros [11] (>20%), pero superior a lo reportado en otros países latinoamericanos en donde el porcentaje de muestras inadecuadas es menor al 3% [9].

Las placas insatisfactorias no fueron incluidas debido a que no se encontraban disponibles para las siguientes lecturas. Este hecho constituye una de las limitaciones del presente estudio ya que al tratarse de un resultado posible de la citología cérvico-uterina se pudo generar una sobrestimación del nivel de reproducibilidad de la lectura citológica. Aun así, consideramos que estos resultados siguen siendo relevantes, especialmente para los centros de lectura, haciendo un llamado de atención a mejorar el entrenamiento y la estandarización del personal encargado de la lectura de las muestras. De las 849 placas aptas para ser leídas, se eligieron todas las anormalidades citológicas (>=AS-CUS) (n=109) y el 10% de las placas negativas (n=72) obtenidas en una primera lectura, para un total de n=181 placas.

Dado que los indicadores de reproducibilidad empleados en este estudio (índice kappa y porcentaje de acuerdos) se ven seriamente afectados por categorías predominantes, decidimos incluir solo una parte de las placas negativas con el fin de equilibrar las categorías positivo (placas>=AS-CUS) y negativo (placas negativas para malignidades) componiendo la muestra por un 60% y 40% de placas positivas y negativas, respectivamente.

De esta manera tratamos de evitar sobrestimaciones del nivel de reproducibilidad debido a una categoría altamente prevalente (un resultado negativo para malignidades). Esta relación es muy parecida a la reportada por Stoler y otros [13] en el que la primera lectura reportó un 35% de resultados negativos para anormalidades.

La primera lectura del total de las placas fue realizada por uno de los centros de referencia involucrados en el estudio de prevalencia [15]. Con el fin de validar los resultados de ese centro, se realizaron las subsiguientes lecturas, y debido a la relevancia de los hallazgos, decidimos publicar estos resultados. El hecho de haber incluido las placas con base en el resultado de esta primera lectura pudo introducir un sesgo de selección. Sin embargo, es probable que este sesgo se haya controlado dado que se incluyó una cantidad adecuada de placas negativas seleccionadas aleatoriamente y los cuatro centros tuvieron la oportunidad de leer el mismo set de muestras.

El porcentaje de acuerdos entre los cuatro centros fue del 30% y el índice kappa global fue del 0,32, indicando que la reproducibilidad de la lectura entre los cuatro centros es baja. Estos valores son inferiores a lo reportado por Puntos de corte alteración citológica Stoler y otros. [13] en Estados Unidos (0,46 IC95% 0,43 – 0,49) y también menores a lo reportado por Murillo y otros. [9] en la serie monográfica sobre los programas de tamización de cáncer cervical en América Latina y el Caribe (índices kappa en México = 0,65, en Costa Rica = 0,65, en Ecuador = 0,73, en Venezuela = 0,61, en Chile = 0,87, en Perú = 0,53 y en Bolivia = 0,74). Sin embargo, esta última comparación no es apropiada ya que estos índices kappa fueron obtenidos después de la implementación de un control de calidad externo constituido por patólogos expertos en lectura de citologías cérvico-uterinas a finales de la década de los 90s denominado RedPAC [9].

Al comparar nuestros resultados con los obtenidos por Cendales y otros. [11] en cuatro departamentos de Colombia, el índice kappa estimado por nosotros fue mayor al reportado para el departamento de Boyacá (0,29), similar al kappa estimado para el departamento de Caldas (0,39) y menor a los estimados para los departamentos del Tolima (0,48) y Magdalena (0,54).

Cendales y otros. [11] encontraron que la baja calidad de la lectura de la citología cérvico-uterina pudiera explicar la alta mortalidad de cáncer de cuello uterino observada en el departamento de Caldas y la baja mortalidad de este mismo cáncer observada en el departamento del Magdalena. Sin embargo, esta observación no se correlaciona de igual manera en los departamentos de Boyacá y Tolima los cuales presentan ambos baja mortalidad pero un desempeño de la citología similar a Caldas y Magdalena. En nuestro estudio, los porcentajes de acuerdo entre los cuatro centros variaron entre el 64% y 95%. Sin embargo, la reproducibilidad de la citología según los índices kappa fue baja, siendo las categorías negativa, LEIAG y LEIBG las menos desfavorables (índice kappa promedio de 0,3), y el resto de categorías las de reproducibilidad muy baja (índices kappa < 0,3). De todas las categorías, la más reproducible fue la negativa, similar a lo encontrado por el Colegio Americano de Patólogos [21] y Stoler y otros. [13]. Confortini y otros. [12] evidenciaron la poca reproducibilidad encontrada en las atipias celulares a nivel glandular (AGC-NOS) y en las atipias celulares a nivel escamoso (AS-CUS), parecido a lo hallado en el presente estudio. Dentro de los 23 casos no concordantes, las placas interpretadas como AS-CUS para unos lectores era considerada como negativa, LEIBG o LEIAG por otros lectores. Lo mismo sucedió con la categoría AGC-NOS; esta alteración fue menos frecuente y menos reproducible que los ascus.

La baja frecuencia de categorías como las agc a favor de neoplasia, carcinoma adenoescamoso, y adenocarcinoma generó una disminución del nivel de precisión de la estimación de los índices kappa (tabla 2), obteniéndose intervalos de confianza más amplios cuyas precisiones relativas estuvieron alrededor del 60%. Sin embargo, esta precisión fue mejorada en los análisis realizados con los distintos puntos de corte (ver Tabla 4), obteniéndose precisiones relativas alrededor del 40%.

En Colombia los estudios de prevalencia demuestran que la alteración más frecuente ha sido el AS-CUS; en Antioquia Grisales y otros. [15] reportaron un 10% de prevalencia de esta alteración, mientras que González y otros. [15] en un estudio realizado en Bogotá reportaron un 25%, lo que denota carencia en el entrenamiento en la lectura de citologías cérvico-uterinas. Según Grisales y otros. [22] estas diferencias reflejan dificultades en la implementación de criterios para la lectura de las citologías con esta categoría y sugiere la necesidad de un sistema que evalúe la reproducibilidad de los resultados de AS-CUS. La importancia de esta categoría es que representa un grupo de mujeres cuyo riesgo de cáncer de cérvix es muy incierto [23-25]. En el año 2008 el Instituto Nacional de Salud de Colombia (INSC) creó la Guía Control de Calidad para la toma, procesamiento e interpretación en muestras de citología de cuello uterino [26] que tiene como objetivo dar lineamientos generales de control de calidad a los procedimientos para la toma, procesamiento e interpretación de muestras de citología de cuello uterino.

Esta guía está dirigida a las instituciones que prestan estos servicios de salud, por lo cual el INSC tiene como propósito estandarizar el personal encargado de todo el proceso relacionado con la citología cérvico-uterina. Para este propósito es necesario seguir evaluando en Antioquia y resto de Colombia aquellos factores relacionados a la interpretación o estandarización en la lectura de citología cérvico-uterina que podrían influir directamente en la validez y fiabilidad de esta prueba tamiz.

Agradecimientos

Este estudio fue financiado por el Comité para el Desarrollo de la Investigación (CODI), código CIEM- 043-10 y por la Estrategia de Sostenibilidad 2013-2014 de la Universidad de Antioquia

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