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En 1865, los oftalmólogos Laurence y Moon describieron una familia de diez hijos (dos fallecidos y cuatro sanos) nacidos de una pareja no consanguínea, que presentaban un cuadro clínico variable compuesto por ceguera nocturna, retinitis pigmentaria, alteración cognitiva, obesidad, hipogonadismo y paraparesia espástica 1. Poco después, en 1920, Bardet reportó casos similares que presentaban, además, polidactilia posaxial. En 1922, Bield observó, además, malformaciones del sistema digestivo, con lo cual se conformaba lo que entonces se conoció como el síndrome de Laurence-Moon-Bardet-Bield. Posteriormente, el síndrome fue diferenciado en dos condiciones independientes: por un lado, el síndrome de Laurence- Moon, que cursa con paraparesia espástica, y por el otro, el síndrome de Bardet-Bield (Online Mendelian Inheritance in Man™ #615987), que se manifiesta con polidactilia posaxial y obesidad, a pesar de la considerable superposición fenotípica entre ambos síndromes 2-7.
El síndrome de Bardet-Biedl es una condición cuya presentación clínica es variada; cursa con compromiso multisistémico 3,4, incluso, en pacientes con el mismo genotipo 6. Por lo general, las personas afectadas no presentan todas las características clínicas, aunque existe un importante pleiotropismo que incluye obesidad, discapacidad visual por distrofia de conos y bastones, malformaciones renales, polidactilia posaxial, alteraciones cognitivas, hipogenitalismo y otras muchas alteraciones del fenotipo (cuadro 1) 5.
Cuadro 1 Criterios para el diagnóstico del síndrome de Bardet- Biedl. El diagnóstico se basa en cuatro criterios primarios o tres criterios primarios más dos secundarios 1,7.
Los criterios diagnósticos de este síndrome fueron descritos por Beales, et al. en 1999 5, y fueron posteriormente modificados por Tobin, et al., en 2007 8. Finalmente, en 2010, Pawlik, et al., recomendaron que el diagnóstico clínico de la entidad debía basarse en la detección de, por lo menos, cuatro características primarias, o de tres primarias y dos secundarias 9.
La etiología del síndrome está relacionada con un conjunto de proteínas que desempeñan un papel básico en la estructura y en la función de los cilios, los cuerpos basales o el transporte intracelular 10. Hasta la fecha, se conocen 22 genes causantes de este síndrome 11,12.
Se presenta el caso de un adolescente con síndrome de Bardet-Biedl, a quien se le hizo seguimiento durante cuatro años y en quien se encontró una mutación poco común en uno de los genes causantes del síndrome y en algunas variantes de la secuencia del ADN de otros también implicados en su aparición. Se discute, además, la posible presencia de un fenotipo intermedio en los familiares no afectados.
Caso índice
Se trata de un adolescente de 14 años de edad, hijo de padres consanguíneos que tenían 16 (el padre) y 15 (la madre) años de edad cuando él nació, ambos originarios de Venecia (Cundinamarca) (figura 1). La gestación fue de 38 semanas, sin complicaciones, y la madre refirió movimientos fetales de vigor normal. El parto fue vaginal eutócico y el niño pesó 3.710 g (z=0,92).
Figura 1 Árbol genealógico del paciente con síndrome de Bardet-Biedl. Se observa la consanguinidad parental de primer grado (primos hermanos) en los individuos III.4 y III.9, padres del paciente (relleno gris) (IV.10). En las generaciones II, III y IV, se evidencian individuos con sobrepeso u obesidad (líneas oblicuas) en patrón vertical (II.4, II.5, II.7, II.8, III.2, III.3, III.4, III.5, III.6, III.7, III.9 y IV.5). La abuela materna padece hipertensión arterial sistémica (líneas horizontales) (II.4). Por línea materna hay dos primos hermanos medios del paciente, cada uno con una anomalía mayor: retinopatía no especificada en un varón (cuadrícula en blanco y negro) (IV.6) e hipoplasia renal en una niña (relleno punteado) (IV.7). Según los informes, la hermana por línea paterna, de 4 años de edad, está sana.
En el momento del nacimiento, se observó que presentaba polidactilia posaxial bilateral en manos y pies. En cuanto al desarrollo psicomotor, el niño sostuvo la cabeza a los dos meses, se pudo mantener sentado (sedestación) a los 6, gateó a los 8 y deambuló a los 24 meses; no se detectó hipotonía. A los 30 meses de edad, se hizo la corrección quirúrgica de la polidactilia de los pies y de la mano izquierda. Se observó retraso en el desarrollo del lenguaje e intención comunicativa a través de señas, por lo que se inició la terapia de lenguaje; a los tres años de edad, el niño pronunció la primera palabra bisílaba y, además, controló esfínteres. A los cuatro años, se le corrigió el frenillo lingual.
El niño inició la escolarización a los dos años edad y en los reportes se informó sobre sus dificultades en el aprendizaje de las matemáticas, en la construcción de frases estructuradas y en narrativa, aunque logró aprender a leer y a escribir en el curso de su educación regular con la ayuda de estrategias de inclusión y adaptación curricular.
A partir de los dos años de edad, comenzó a tener sobrepeso, por lo cual se hicieron recomendaciones nutricionales. A los siete años de edad, se le detectó hipotiroidismo, para el cual se administró levotiroxina. Después de varios episodios de otitis media recurrente, se le hizo una miringotomía a los 10 años de edad.
La madre refirió que el niño tenía caídas frecuentes, y disminución de la agudeza visual en la penumbra y en la oscuridad. A los nueve años de edad, el neuropediatra sospechó un síndrome de Prader-Willi o un síndrome de Bardet-Biedl, y lo remitió a consulta genética. El análisis del cariotipo fue normal (46,XY). Los estudios de los potenciales evocados visuales mostraron un compromiso moderado a grave de la transmisión retino-cortical bilateral y el electrorretinograma confirmó una acusada reducción de las reacciones electrofisiológicas de la retina en ambos ojos, con una mínima actividad residual de la función de los conos correspondiente a retinopatía.
En una evaluación del coeficiente intelectual mediante la escala de inteligencia de Weschler para niños (WISC-IV), el paciente obtuvo puntajes de 75 en comprensión verbal, de 71 en memoria de trabajo, de 83 en velocidad de procesamiento, y de 61 en razonamiento perceptivo, para un puntaje total de 66.
A partir de los 10 años, ha sido evaluado en el Servicio de Genética de la Fundación Hospital Pediátrico de La Misericordia (HOMI) y el caso hace parte de la casuística de un estudio descriptivo aprobado por el Comité de Ética de esta institución.
El uso de las imágenes de los estudios previos y de las fotografías médicas del paciente, tomadas durante su evaluación clínica, fue autorizado mediante consentimiento informado firmado por los responsables legales del menor y con su asentimiento, según las recomendaciones para las investigaciones médicas en seres humanos en Colombia contenidas en las resoluciones 8430 de 1993 13 y 2378 de 2008 14 del Ministerio de Salud y en la Declaración de Helsinki 15.
Los siguientes son los resultados del examen físico: peso, 48 kg (z=1,28), talla, 138 cm (z=-1,02), índice de masa corporal (IMC), 25,2 kg/m2 (z=2,03), perímetro cefálico, 56 cm (z=1,48), tensión arterial, 105/58 mm Hg, y frecuencia cardíaca, 78 por minuto. Se observó una disminución del diámetro bitemporal, así como cejas gruesas arqueadas, hendiduras palpebrales elongadas, sinofris leve, estrabismo, surco nasolabial largo, mejillas llenas, mentón puntiforme, elevación palatina bilateral, acantosis pigmentaria en el cuello, aumento del panículo adiposo abdominal, braquidactilia en manos, clinodactilia del quinto dedo en ambas manos y polidactilia posaxial del tipo de apéndice cutáneo en la mano derecha. En el borde cubital de la mano izquierda, se observó una zona de cicatrización antigua; en los pies se encontraron uñas displásicas y cortas, y en las manos y pies se evidenciaron cicatrices laterales antiguas debidas a la corrección de la polidactilia bilateral (figura 2). No había vello púbico y, además, se observó microfalosomía.
Figura 2 Características fenotípicas del individuo con síndrome de Bardet Biedl. A. Fotografía frontal: se observa un diámetro bitemporal estrecho, cejas gruesas arqueadas, hendiduras palpebrales elongadas, estrabismo, surco nasolabial largo, mejillas llenas y mentón puntiforme. B. Fotografía lateral: la flecha señala acantosis pigmentaria en el cuello. C. Radiografías de las manos a los dos años de edad: se observa polidactilia posaxial en la mano izquierda. D. Radiografías de los pies a los dos años de edad: se observa polidactilia posaxial bilateral. E y G. Manos: se observa braquidactilia y clinodactilia del quinto dedo en ambas manos, la flecha indica polidactilia posaxial de tipo apéndice cutáneo en la mano derecha. F y H. Pies: uñas displásicas cortas y cicatrices laterales antiguas de la corrección de la polidactilia. Las fotografías A y B, y E a H, fueron tomadas a los 13 años de edad, después de la firma de los consentimientos informados.
Se estableció el diagnóstico clínico de síndrome de Bardet-Biedl y se continuaron los estudios multidisciplinarios, el seguimiento clínico y los exámenes, para establecer la extensión de la enfermedad y las necesidades individuales del paciente, según las recomendaciones internacionales 3,4.
En los siguientes cuatro años, la ceguera nocturna del paciente avanzó, así como su sobrepeso y, asimismo, presentó alteraciones de su patrón de sueño por los frecuentes ronquidos.
En los estudios iniciales de extensión, se documentó la presencia de hígado graso por ultrasonografía hepática, hipercolesterolemia (colesterol: 239 mg/ dl, HDL: 27 mg/dl), hipertrigliceridemia (525 mg/ dl), glucemia normal (glucosa en ayunas: 84 mg/ dl) con hiperinsulinemia leve (insulina: 39,4 UI/ ml) y función tiroidea normal (TSH: 2,96 UI/ml y hormona T4 libre: 1.25 ng/dl). En cuanto a la función renal, se reportaron niveles normales de nitrógeno ureico (BUN: 10 mg/dl) y de creatinina sérica (0,77 mg/dl), el uroanálisis fue normal y los riñones no presentaban alteraciones estructurales en la ultrasonografía. Los valores de microalbuminuria fueron de 89 mg en 24 horas y, los de hiperreninemia, de 36 ng/ml por hora, ante lo cual se reforzaron las recomendaciones de dieta baja en grasa y se inició la administración de gemfibrozilo, vitamina E y omega 3, así como otras medidas para proteger la función renal.
El electrocardiograma y el ecocardiograma evidenciaron un ritmo sinusal normal y un corazón sin alteraciones estructurales. También, la función biventricular era la adecuada, pero se observó hipertensión pulmonar leve con normotensión arterial durante todo el seguimiento. Se confirmó el síndrome de apnea e hipopnea (índice de 9,5), con lo cual se complementó la evaluación de neumología, y se recomendó extraer las amígdalas.
Durante el seguimiento clínico entre los 11 y los 14 años de edad, la condición metabólica del paciente mejoró, con disminución del colesterol y los triglicéridos (colesterol total: 195 mg/dl; LDL: 146 mg/dl; HDL: 39 mg/dl; TG: 112 mg/dl), y hubo una mejoría significativa de su patrón de sueño después de la adenoidectomía y la tonsilectomía. Su educación escolar ha continuado hasta cursar el tercer grado de secundaria con la ayuda de estrategias de inclusión, adaptación curricular y orientación vocacional para mejorar en el área de matemáticas. Su interacción social con pares ha sido adecuada.
Análisis molecular
Cuando el paciente tenía 13 años de edad, se le solicitó una prueba de ADN con secuenciación de nueva generación (New Generation Sequencing, NGS), la cual incluyó el análisis de los 22 genes causantes del síndrome de Bardet-Biedl.
Para la extracción del ADN se utilizó el estuche comercial de QiAgen™ y, para la construcción de genotecas, el estuche Nextera XT™ (Illumina). La secuenciación de las librerías (2 x 150) se hizo en el secuenciador MiSeq (Illumina™).
A continuación, se hizo el análisis bioinformático de las regiones codificantes de los genes descritos. Para el control de calidad de los datos genómicos, se establecieron los siguientes parámetros: 100 % de representatividad de todos los exones del gen, con cobertura mínima de 20X, así como análisis mediante NGS de pequeñas deleciones o inserciones, y mutaciones puntuales en las regiones codificantes de los genes seleccionados y de los sitios de empalme alternativo.
Para el ‘llamado de variantes’ (variant calling), se utilizó el programa Variant Studio™, versión 3.0 (Annovar, Intervar) 16. Las variantes se clasificaron según los criterios del American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) 17.
El análisis se centró en las regiones codificantes de los genes ARL6, BBS21 (C8orf37), BBS1, BBS10, BBS12, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS9, CCDC28B, CEP290, BBIP1, IFT27, LZTFL1, MKKS, MKS1, SDCCAG8, TMEM67, TRIM32, TTC8 y WDPCP (cuadro 2).
Cuadro 2 Genes implicados en el síndrome de Bardet-Biedl. Se describen 25 genes involucrados en la función ciliar, de los cuales 22 han sido confirmados como causantes del síndrome. No obstante, existen otros genes responsables del transporte intraflagelar anterógrado, el transporte intraflagelar retrógrado y del cuerpo basal, que podrían estar asociados con la enfermedad. Los genes estudiados mediante el análisis molecular en este caso clínico aparecen en negrilla. Para más detalles de los genes, consultar con el número MIM en la base de datos de OMIM (http://omim.org) (3,23-31).
El análisis molecular y el bioinformático se hicieron en el laboratorio de Genetix (http://www.genetix.com.co/). Se identificó la variante homocigótica BBS10: NM_024685.3, c.39_46delGGCGTTGC, p.Ala14GlyfsTer79 (A14Gfs*79), la cual se clasificó como patogénica del tipo PSV1, es decir, de gran peso según los criterios del ACMG 17. No se encontraron reportes sobre esta frecuencia alélica en los artículos consultados, como tampoco en la base de datos de 700 pacientes de control analizados en Genetix. La mutación se analizó in silico con tres predictores: Mutation Taster18, Ensembl Variant effect predictor19e InterVar20, los cuales la catalogan como patogénica. Además, en el análisis molecular se identificaron otras variantes no patológicas en cinco de los genes analizados (cuadro 3).
Cuadro 3 Variantes benignas de los genes BBS2, BBS4, BBS6, BBS12 y BBS14, identificadas en el paciente con síndrome de Bardet-Biedl debido a la mutación en el gen BBS10
* Nomenclatura de la Human Genome Variation Society (HGVS) (Nomenclatura de Single Nucleotide Polymorphism Database, dbSNP); ** He: heterocigoto; Ho: homocigoto; ***Efecto en el ARN clasificado como benigno con base en los datos de Reference SNP para racimos (refSNP) y frecuencia alélica, y del International HapMap Project; ****ExAC Browser (Beta) | Exome Aggregation Consortium (http://exac.broadinstitute.org/)
Discusión
Los hallazgos clínicos y de los distintos exámenes que se le practicaron al paciente, demostraron el cumplimiento de cinco de los criterios primarios (retinitis pigmentaria, polidactilia posaxial, obesidad, micropene y dificultades de aprendizaje), y de cuatro de los criterios secundarios (retardo del desarrollo y en el lenguaje, braquidactilia, estrabismo y anomalías craneofaciales), los cuales son suficientes para sustentar el diagnóstico clínico del síndrome de Bardet-Biedl (cuadro 1) 5,9. Además, el antecedente de consanguinidad parental sugiere un patrón hereditario autosómico recesivo, tal y como se ha descrito en la mayoría de los casos.
Durante el seguimiento clínico, se evaluó nuevamente el fenotipo del paciente para considerar otros diagnósticos que pudieran superponer características clínicas similares a las de este síndrome. Por ejemplo, se descartó el síndrome de McKusick- Kaufman debido a la ausencia de cardiopatía congénita y anomalías urogenitales en hombres, principalmente, hipospadias y criptorquidia 21. Se descartó, asimismo, el síndrome de Alström, dada la ausencia de la hipoacusia neurosensorial progresiva y la cardiomiopatía dilatada que lo caracterizan; además, la polidactilia no hace parte de este último síndrome 22,23. También, se descartó el síndrome de Joubert, dado que este cursa con hipotonía, apraxia oculomotora, ataxia y pérdida de la regulación del patrón respiratorio neonatal con episodios de hiperpnea y taquipnea; además, con malformaciones típicas en el cerebelo y el tallo cerebral, o rasgos como los quistes renales, la nefronoptisis y, ocasionalmente, encefalocele occipital, fibrosis hepática, colobomas oculares y hamartomas orales. La retinopatía y la polidactilia se han reportado en este síndrome, pero como hallazgos poco frecuentes 24.
Como ya se mencionó, el síndrome de Bardet-Biedl es raro, con una prevalencia estimada cercana a un caso por 160.000 personas en Europa 3. Es más frecuente en las poblaciones de beduinos de Kuwait (1:13.500), donde existe una importante endogamia 3,4,25. En las islas danesas Feroe, se ha informado la mayor prevalencia del mundo (1:3.700), debida a una nueva mutación con efecto fundador en un sitio geográfico aislado 26.
Actualmente, se sabe que 22 de los genes que codifican las proteínas estructurales o funcionales de los cilios -las cuales tienen un papel estructural o funcional y forman los cuerpos basales o participan en el tráfico de moléculas intracelulares- son causantes del síndrome de Bardet-Biedl 10-13. Las proteínas codificadas por los genes BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8, BBS9 y BBS18, llamadas proteínas BBS, se localizan en el cilio y forman complejos octaméricos estables que configuran el BBS-oma. El BBS-oma es indispensable para la ciliogénesis y la transducción de señales intracelulares (cuadro 2) 27-35. Otras proteínas BBS actúan como modificadoras y chaperonas, necesarias en el ensamblaje del BBSoma, y participan activamente en el transporte intraflagelar, mecanismo de transporte celular bidireccional de los cilios fundamental en numerosos procesos biológicos de las vías de señalización importantes en el desarrollo de diferentes tejidos y órganos (cuadro 2) 27-35. El conocimiento sobre las proteínas implicadas y su participación en esta enfermedad sigue en constante desarrollo 29,30.
En el presente caso, se encontró una mutación patogénica en el gen BBS10 (OMIM 610148). Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 12 (locus 12q21.2) y comprende dos exones. La proteína se denomina BBS10 y contiene 723 aminoácidos (~81 kDa) 30,36, cuenta con dos dominios TCP-1 (Pfam), que también están presentes en proteínas de la familia de las chaperonas, cuya función se asocia con su plegamiento. Esta proteína, así como la BBS6 y la BBS12, hacen parte de la superfamilia de chaperonas de tipo II, se asocian con las proteínas CCT/TRiC y forman el complejo de chaperonas BBS 31,37-42. La mayoría de las características clínicas humanas del síndrome de Bardet-Biedl, se han encontrado en estudios del modelo en ratones Bbs10-/- 39.
El estudio molecular, con un panel multigénico de 22 genes causales del síndrome, permitió identificar la variante patogénica homocigótica PVS1 en el gen BBS10. En los artículos consultados, se describe esta mutación en una familia no consanguínea de etnia caucásica y de origen europeo 40,43. Además, se consultaron las variantes benignas identificadas en el paciente y se exploró su papel como factores genéticos modificadores del fenotipo.
La variante patogénica c.39_46delGGCGTTGC (p.Ala14GlyfsTer79 (A14Gfs*79)) identificada en el gen BBS10, corresponde a una deleción de ocho nucleótidos que afecta el primer exón, el cual sería el causante del cambio en el marco de lectura a partir del aminoácido 14, con el reemplazo de un residuo de alanina por uno de glicina, así como del corrimiento del marco de lectura de la traducción de los aminoácidos subsiguientes para, finalmente, presentar un codón de parada anticipada en la posición 79. De esta manera, se traduce una proteína muy corta (al menos del 10 % de la cadena del polipéptido), la cual carece de los dominios TCP-1, por lo cual se codifica como una proteína probablemente no funcional.
Como perteneciente al grupo de chaperonas moleculares, la proteína BBS10 tiene como función principal reconocer y seleccionar su unión a péptidos de síntesis reciente 42. Se ubica en el citosol de los organismos eucariotas e interactúa con otras chaperonas llamadas CCT, formando el complejo de chaperonas BBS 41. Las chaperonas BBS previenen la agregación durante el plegamiento de cadenas de polipéptídos recién sintetizadas, evitan interacciones no deseadas con otros componentes celulares, y dirigen el ensamblaje de proteínas de gran tamaño y de complejos multiproteicos. Además, debe mencionarse que, durante situaciones de estrés, potencian el plegamiento de numerosas proteínas 31.
Se ha concluido que la proteína BBS10 es necesaria en la regulación de la interacción de las proteínas BBS6, BBS12 y BBS7 con las proteínas CCT para la formación del complejo de chaperonas BBS. La ausencia o disminución de la BBS10 reduce la interacción de la BBS6 con las proteínas CCT y sus dos subunidades TCPα y TCPβ, lo cual altera la conformación del BBS-oma, cuya formación debe avanzar en una secuencia ordenada en la que, inicialmente, se unen las proteínas BBS2 y BBS7. Posteriormente, el complejo de chaperonas BBS tiene un papel importante en la estabilización de esta unión, en tanto que, después, la proteína BBS9 se une a este complejo multiproteico y conforma un complejo ternario que corresponde al núcleo del BBS-oma.
En el ensamblaje del BBS-oma, la proteína BBS10 interactúa directamente con las proteínas BBS7 y BBS9 31,38,41. También, se ha documentado que en su ausencia se presentan niveles bajos de la BBS2. En estudios in vitro de células en cultivo con depleción de la BBS10, la asociación entre la BBS2 y la BBS7 con la BBS9 fue muy débil, lo que demuestra que la depleción de la BBS10 conlleva una falla en el ensamblaje del BBS-oma 29,32,38, lo cual era de esperarse en el paciente de este caso.
Por otra parte, Marion, et al., consideran que existe una ciliogénesis transitoria en la diferenciación adipogénica, con lo cual la alteración en las proteínas BBS10 y BBS12 conlleva obesidad. Estos autores describieron un modelo celular adipogénico a partir de fibroblastos de pacientes con síndrome de Bardet-Biedl, en el que observaron cilios primarios en los preadipocitos en diferenciación. Las proteínas BBS10 y BBS12 afectan la ciliogénesis y las vías adipogénicas, como la del receptor gamma activado por el factor proliferador de peroxisomas (PPARγ) 33.
En el 2015, Cognard, et al., compararon modelos de ratones Bbs10 -/- con ratones normales, y encontraron que presentaban hiperfagia y un aumento en la ganancia de peso a las ocho semanas de vida. Durante el seguimiento, los ratones presentaron hiperleptinemia grave (leptina sérica: 125 ng), sobrepeso a partir de los tres meses de edad 39, degeneración retiniana grave, adelgazamiento de la retina, disminución importante de la rodopsina en el segmento externo, pérdida gradual de los fotorreceptores y un número elevado de núcleos, así como resultados positivos en la prueba de la transferasa desoxinucleotidilo terminal (TdT), lo cual sugiere un acentuado proceso de apoptosis 39. En cuanto al compromiso renal, se observó disminución del grosor de la membrana basal glomerular, con ausencia primaria y secundaria de la estructura de los podocitos, correlacionada con un elevado incremento de la albuminuria 39. Las características descritas en este modelo en ratón fueron similares a las manifestaciones clínicas evidentes en el presente caso.
Asimismo, en la prueba mediante NGS de ADN de los 22 genes causantes del síndrome de Bardet- Biedl, se identificaron 11 variantes polimórficas en cinco de los genes evaluados (BBS2, BBS4, BBS6, BBS12 y BBS14) (cuadro 3). Estas variantes en la secuencia de ADN se analizaron para establecer si constituían factores genéticos modificadores del fenotipo. Dos de estas, la c.534C>T y la c.1595G>T, se habían detectado en el gen BBS6 (también denominado gen MKKS) del probando, con una presunta relevancia epistática y en estado heterocigótico compuesto.
La primera, c.534C>T, corresponde a una variante sinónima (p.I178=) que no produce cambios en la proteína BBS6, por lo que su comportamiento en las predicciones in silico (PolyPhen-2, puntuación: 0.00) (44), se considera benigno 45.
La segunda variante, c.1595G>T, corresponde a una con cambio de sentido debido al reemplazo del aminoácido glicina por valina en el residuo 532 (G532V), cambio que se considera benigno (PolyPhen-2, puntuación: 0.142) 45.
Ambas variantes se han asociado con un incremento de la prevalencia de obesidad, el síndrome metabólico y la hipertensión arterial sistémica en humanos, con base en los resultados de un estudio de casos y controles realizado en Grecia en 220 individuos obesos (IMC=30 kg/m2) y en 330 personas no obesas como control (cuadro 3) 46.
En la genealogía del paciente del caso en estudio se observó que varios familiares presentaban el fenotipo de obeso sin tener el síndrome de Bardet- Biedl, y aunque estos no fueron valorados para validar la hipótesis, llamó la atención la recurrencia del fenotipo de obeso en los familiares, lo cual será objeto de estudios posteriores.
También se detectó en el caso índice la variante c.367A>G (p.I123V) en el gen BBS2 en estado heterocigoto, la cual ha sido reportada como benigna (PolyPhen-2, score: 0,0) 45; esta variante se ha identificado en el 4 % de europeos y americanos, y en el 8 % de individuos catalogados como “hispanos” evaluados como controles sanos 34,45. En el 2014, esta variante se identificó en estado homocigótico en uno de los pacientes evaluados por Lindstrand, et al., a quien se le había diagnosticado nefronoptisis confirmada por histopatología, ocasionada por la mutación patológica del gen NPHP1, lo que sugiere la interacción génica entre el BBS2 y el NPHP134.
Con el fin de comparar otros pacientes con el síndrome de Bardet-Biedl en quienes se hubieran identificado variantes polimórficas asociadas y evaluado su papel en el fenotipo, se hizo una búsqueda de casos del síndrome con confirmación molecular y evidencia de variantes en las proteínas del BBS-oma.
En un estudio publicado en 2013, Ajmal, et al., reportaron cuatro pakistaníes afectados por el síndrome ocasionado por mutaciones homocigóticas en el gen BBS147. En este estudio, se describían dos familias consanguíneas en las cuales se evidenció variabilidad fenotípica intrafamiliar. En la familia A, dos hermanos (una mujer y un hombre) presentaban la mutación homocigótica c.47+1G>T en el gen BBS1, acompañada de nueve variantes más en los genes BBS2, BBS4, BBS7, BBS9 y BBS12. Ambos hermanos presentaban retinopatía pigmentaria, obesidad y problemas del aprendizaje, aunque solo la mujer presentó polidactilia.
Por otra parte, en la familia B, había dos hermanos -hombre y mujer- con el síndrome, ambos con la mutación homocigótica c.442G>A (p.Asp148Asn)y retinopatía pigmentaria, obesidad, problemas del aprendizaje, polidactilia e hipertensión arterial sistémica.
Los autores argumentaron que el efecto modificador de las variantes adicionales de las otras proteínas que conforman el BBS-oma, explicaba la variabilidad clínica observada en la familia A 47. Al comparar estos hallazgos con los del presente caso, hay cuatro variantes que coinciden con las observadas en la familia A: BBS2 c.367T>C; BBS4 c.906T>C; BBS4 77-6G>A, y BBS12 c.1872A>G (cuadro 3).
Dichos estudios clínicos sugieren que aún no se han dilucidado los mecanismos subyacentes en las variaciones de expresión del síndrome de Bardet- Biedl y que, probablemente, se presentan alelos modificadores, así como eventos estocásticos. Aunque son grandes los avances logrados en los estudios fisiopatológicos y en el diagnóstico etiológico molecular, así como en la epigenética, las causas de muchos de los casos del síndrome siguen sin poder confirmarse (aproximadamente 20 %). Además, en los artículos publicados se evidencia un número creciente de nuevos genes SBB, así como menor frecuencia de variaciones en el número de copias; estas no se detectan mediante los métodos de secuenciación del ADN 34, lo que dificulta la comprensión de la variabilidad clínica y fenotípica de los afectados por el síndrome de Bardet-Biedl.
La predicción de la presencia de los genes causantes de ciliopatías ha mejorado, y cada vez es más frecuente el uso de herramientas para anali-zar la secuenciación del exoma completo (Whole Exome Sequencing, WGS). En octubre de 2016, Shim, et al., utilizaron una herramienta de integración bayesiana (DanioNet) que integró ~85 % del genoma codificante de Danio rerio y ~61 % del genoma humano ortólogo, en busca de los genes asociados con alteraciones del desarrollo y otras relacionadas con defectos genéticos que alteran la formación o la función de los cilios primarios, y encontraron ocho nuevos genes candidatos, así como algunas variantes raras validadas después experimentalmente, aunque aún faltan pruebas para identificar su posible función ciliar 48.
A pesar de que no hay un tratamiento definitivo para el síndrome de Bardet-Biedl, ni para otras ciliopatías, se han informado resultados favorables en pacientes con otras enfermedades hereditarias que incluyen protocolos de terapia génica para la degeneración retiniana mediante la liberación subretiniana e intravítrea de vectores virales que contienen una copia del gen normal 49-51. La disfunción de conos y bastones es una de las características principales del compromiso retiniano en este síndrome y en otras ciliopatías, y en un futuro cercano se podría contar con herramientas terapéuticas innovadoras para su tratamiento.
En resumen, el síndrome de Bardet-Biedl es una enfermedad huérfana, cuya presentación clínica progresiva, así como las condiciones de discapacidad visual y cognitiva, y las comorbilidades producto de la disfunción metabólica y renal, ameritan la intervención de múltiples especialidades para lograr un manejo óptimo de los pacientes. En el modelo actual del sistema de salud colombiano, la atención es fragmentada y, aunque se está trabajando en ello, todavía no se cuenta con un programa de enfermedades raras 52,53. Por esto, los pacientes que las padecen no disponen de instituciones con la suficiente experiencia, y los recursos humanos y tecnológicos necesarios para su atención.
Aunque el diagnóstico clínico y molecular permite un manejo y un seguimiento apropiados, sigue siendo un reto clínico interpretar el pleitropismo de los genes causales identificados, el papel de los factores ambientales, así como la heterogeneidad de locus y de alelos descrita en este síndrome 35. En el caso que se presenta, se confirmó su carácter autosómico recesivo, lo cual permitió estimar un riesgo de recurrencia de 25 % en eventuales gestaciones futuras de los progenitores. Por otra parte, se prevé la evaluación de otros miembros de la familia extensa para comprobar si son portadores de la variante determinante de obesidad o de la causante del síndrome, con el fin de brindar asesoría a la hora de decidir nuevos embarazos. En general, el avance científico ha hecho posible identificar enfermedades genéticas con mayor precisión, lo cual permite a los profesionales de la salud un mejor conocimiento del papel de los factores genéticos en los diversos procesos patológicos para, así, proporcionar una asesoría genética adecuada basada en la identificación precisa del mecanismo de herencia, sobre todo cuando se trata de enfermedades con gran heterogeneidad molecular.
