Características de los diferentes tipos de células adiposas

Fenotípicamente, el tejido adiposo blanco cuenta con una simple inclusión citoplasmática; se encarga del almacenamiento de triglicéridos como consecuencia del proceso de lipogénesis y se caracteriza por una gran plasticidad y capacidad de expandirse o retraerse según la tasa energética de la persona ⁽⁷. Según el estímulo, se liberan ácidos grasos como resultado del proceso de lipólisis el cual es regulado por el sistema nervioso simpático, principalmente por la norepinefrina.

Por el contrario, los adipocitos café presentan múltiples inclusiones lipídicas citoplasmáticas y numerosas mitocondrias. desde el punto de vista metabólico, dada su mayor vascularización y gran actividad metabólica, los ácidos grasos son metabolizados rápidamente, lo cual favorece un óptimo consumo de oxígeno y producción de calor. Muchos estímulos ambientales o moleculares pueden incrementar la aparición de los adipocitos café. No obstante, el principal estímulo es la exposición al frío ⁽⁸.

Por otro lado, el tejido adiposo beige tiene características morfológicas en común con los tejidos adiposos blanco y café. La naturaleza de estas células es controversial, aunque se cree que su origen es secundario a la diferenciación desde los adipocitos blancos o por diferenciación desde el mismo precursor celular. Cuenta con una inclusión lipídica simple, similar a la de los adipocitos blancos, pero ante estímulos como la exposición al frío su comportamiento es similar al del adipocito café. La capacidad termogénica y su posible rol en la regulación de la obesidad y resistencia a la insulina son motivo de estudio en la actualidad ^(6,9,10. El tejido adiposo se puede considerar el órgano endocrino más grande, con capacidad de sintetizar hormonas de acuerdo con su fenotipo y localización. En un organismo con balance energético normal, los adipocitos secretan adipoquinas que esgrimen un papel antiinflamatorio; este es el caso de la adiponectina, el factor de crecimiento transformante (TGF-β1), la interleuquina 10 (IL-10), el óxido nítrico, entre otros, los cuales promueven la sensibilidad a la insulina, conservan la función endotelial y estimulan factores antiaterogénicos ⁽¹¹. Por otro lado, en condiciones de hipertrofia los adipocitos tienen la capacidad de producir adipoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleuquina 6 (IL-6), la resistina, la interleuquina 1 (IL-1), que promueven efectos aterogénicos, aumentan la presión arterial y producen disfunción endotelial. Además de estos procesos, que podemos llamar endocrinos, ocurre una disminución de vascularización del tejido, lo cual induce hipoxia y apoptosis, y estimula la infiltración de células inmunes, principalmente macrófagos tipo I, iniciando un círculo permanente de respuesta inflamatoria ⁽¹².

Estas variaciones de la estructura y función de los adipocitos han desarrollado la investigación de la obesidad y el riesgo cardiovascular con relación a los factores genéticos que controlan la fisiología de estas células. Si bien todos los adipocitos son de origen mesenquimal, una diversidad apreciable surge durante el proceso de diferenciación. De hecho, el adipocito café, de alguna manera tiene más en común con células musculares de origen mesenquimal que con los adipocitos blancos ⁽¹³. Además, las células precursoras del tejido adiposo blanco pueden modificarse con diferentes factores para dar lugar al tejido adiposo beige que es más activo energéticamente ⁽¹⁴. Múltiples factores pueden modular el proceso de diferenciación de los adipocitos beige de las células precursoras de adipocitos. Las señales extracelulares incluyen la activación del sistema nervioso simpático, las células del sistema inmunitario y las variaciones de la epigenética determinadas por otros aspectos ambientales que influyen en la transcripción de genes específicos ^(15,16. Con la descripción del adipocito beige en los humanos, una especial atención a su funcionalidad con posibles fines terapéuticos ha despertado el interés de los investigadores, debido a su regulación por factores ambientales y el posible modelo de una vía terapéutica para la lucha contra la obesidad ⁽¹⁷.

Los adipocitos café tienen un desarrollo embrionario anterior al de los otros adipocitos, probablemente por su papel importante en la regulación de la temperatura en el recién nacido. Se han caracterizado por la expresión de factores de la transcripción específicos, incluyendo proteína pareada box 7 (Pax7), proteína engraile 1(En1) y factor miogénico 5 (Myf5). Un marcador común en los adipocitos café y beige es la expresión de proteína desacopladora 1 (UCP1), el coactivador de PPARg (PGC1alfa) y la proteína con dominio PR16 (PRDM16) (fig. 1).

Figura 1 Efecto de la obesidad sobre diferentes tejidos del organismo. Los tejidos más importantes que están relacionados con el riesgo cardiovascular pueden ser afectados por la acumulación exógena de grasa. Con el aumento de peso, la célula grasa tiene un proceso de hipertrofia y un consecuente incremento de la producción de adipoquinas proinflamatorias. Aumento de la acumulación de macrófagos tipo 2 

La función de los adipocitos blancos: todo depende de su localización

Adicional a la diferencia funcional determinada por las características fenotípicas de los adipocitos, hay que agregar la diferencia funcional de los adipocitos blancos de acuerdo con su localización corporal ^(18,19. Los adipocitos blancos, localizados a nivel visceral, contienen unos rasgos que determinan un mayor riesgo cardiovascular que los adipocitos blancos localizados a nivel subcutáneo. La obesidad con predominio de acumulación grasa en la región visceral está asociada con la resistencia a la insulina y el aumento del riesgo de enfermedad metabólica, mientras que la obesidad periférica debida a la acumulación excesiva de grasa subcutánea puede, incluso, ser protector del síndrome metabólico ^(20,21.

A nivel molecular, los preadipocitos y adipocitos blancos de diferentes regiones y cultivados en condiciones idénticas, conservan diferencias distintivas en los patrones de expresión génica; incluso después de muchas generaciones en platos de cultivo los adipocitos viscerales son diferentes a los subcutáneos ⁽²². Algunas proteínas que participan en procesos de desarrollo tienen un alto contenido en los adipocitos viscerales. Es así como Homeobox A5 [HoxA5], Homeobox A4 [HoxA4], Homeobox C8 [HoxC8], Glypican 4 [Gpc4] y la subfamilia de receptores nucleares del grupo F1 [Nr2f1] están elevados en los adipocitos viscerales blancos, mientras que Homeobox A10 [Hox10], Homeobox C9 [HoxC9], T-box [Tbx15], Homeobox de baja estatura 2 [Shox2], Engrailed 1 [En1] y proteína 2 relacionada con frizzled [Sfpr2] son altos en grasa subcutánea ⁽²². Los autores de este artículo encontraron que los adipocitos periaórticos a nivel del tórax tienden a ser metabólicamente más activos en relación con los subcutáneos ⁽²³. De hecho, en la medida que las personas aumentan el peso corporal la característica energética de estas células adiposas se va reduciendo ⁽²⁴. La identificación de los adipocitos blancos en relación con su localización ha definido un posible cuadro fisiopatológico para el riesgo cardiovascular y un potencial marco para descubrir los detalles de los factores que regulan su distribución corporal. El efecto de las hormonas sexuales en la distribución de la grasa es un ámbito interesante que determina una divergencia en el riesgo cardiovascular en los seres humanos. Es reconocido que los estrógenos son un factor protector, en contraposición a los andrógenos; las mujeres tienen menor riesgo cardiovascular durante el periodo fértil, hecho que cambia luego de la menopausia. Las diferencias raciales en la distribución de la grasa corporal, el papel de los depósitos de grasa perivasculares y la regulación con las hormonas gastroentéricas con el microbioma son otros factores que requieren profundización para determinar su influencia.

Desde el punto de vista clínico, hay varios factores específicos que pueden incrementar el riesgo cardiovascular y pueden actuar en forma indirecta. El aumento de peso reduce la capacidad ventilatoria e induce el síndrome de apnea del sueño en el cual hay un estado de hipoxia y acidosis crónica que precipita al desarrollo de hipertensión pulmonar y la hipertrofia ventricular ⁽²⁵. La obesidad con predominio de grasa visceral incrementa la resistencia a la insulina e induce un aumento en el tono simpático y eleva la actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona, aumentando la reabsorción de sodio y la disfunción endotelial, factores que finalmente producen hipertensión arterial.

Otra alteración relacionada con la obesidad es la disfunción endotelial. Varios estudios han determinado el grosor de la capa íntima de la carótida con la obesidad, y han encontrado una asociación entre mayor masa libre de grasa como un factor independiente para el engrosamiento de la íntima carotídea ⁽²⁶. Esto evidencia la importancia de la valoración de la masa libre de grasa en relación con la grasa corporal total como un predictor fuerte de riesgo cardiovascular, más que estas variables medidas por separado ⁽²⁷ (fig. 2).

Figura 2 Desarrollo embrionario de las células adiposas. Los adipocitos provienen de un precursor común de origen mesenquimal. En el caso de los adipocitos café, su aparición es más temprana y provienen del dermomiotoma en forma común con las células musculares. El factor de transcripción PRMD16 diferencia los precursores adipocitos café de las células musculares. El adipocito café cuenta con moléculas que producen energía en forma de calor, como UCP-1, PGC1alfa. Los adipocitos blancos cuentan con unos marcadores específicos, que, con la modificación ejercida por el ambiente, pueden generar adipocitos beige, los que pueden desarrollar la expresión de moléculas similares a la de los adipocitos café y producir calor. 

Otra implicación de la obesidad en la enfermedad cardiovascular es el desarrollo de microangiopatía; algunos estudios han medido la incorporación capilar por técnicas de capilaroscopia en pacientes obesos versus un peso adecuado, encontrando alteraciones microvasculares en los pacientes obesos con datos estadísticamente significativos, en relación también con el desarrollo de hipertensión arterial y resistencia a la insulina ⁽²⁸.

Numerosos estudios epidemiológicos han demostrado que la obesidad está fuertemente asociada con un mayor riesgo de mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas. La mayoría de ellos han relacionado el IMC y su impacto en los desenlaces cardiovasculares (definidos según la clasificación internacional de las enfermedades, novena y décima revisión, códigos 390-448) ⁽²⁹; no obstante, uno de los estudios más controvertidos acerca de obesidad y enfermedad cardiovascular fue el metaanálisis realizado por Flegal et al. (2013) ⁽³⁰, quienes observaron una disminución de riesgo cardiovascular en las personas que presentaban obesidad grado 1 (IMC 30-35) en relación con personas de un peso normal ⁽³¹. Además de todos los cuestionamientos de índole metodológico, estadístico, entre otros, uno de los puntos para evaluar en este estudio es si el IMC es la medida óptima para determinar el riesgo cardiovascular. Esta escala de medición subestima muchos parámetros que son los causantes de los problemas cardiovasculares, como la distribución de grasa, el porcentaje de grasa corporal y la masa muscular ⁽³². En relación con estas observaciones y a pesar de la evidencia de riesgo cardiovascular en pacientes obesos, algunos estudios mencionan la existencia de una singularidad en los pacientes con IMC en niveles de obesidad. Por tal motivo, se ha mencionado de forma controversial el término “obeso metabólicamente sano”, el cual hace parte de la llamada paradoja de la obesidad, en la que se plantea un índice de masa corporal en rango de sobrepeso u obesidad como un factor protector en cierto tipo de población. Son varios los metaanálisis que han buscado evaluar la mortalidad por todas las causas en relación con el sobrepeso y la obesidad grado I ⁽³³. Pese a ello, se necesitan más estudios prospectivos y precisos para dilucidar mejor la importancia clínica de la paradoja de la obesidad. Lo importante es tener en cuenta que cuando la pérdida de peso es funcional para reducir la hipertensión y el riesgo cardiovascular, debe fomentarse, mientras que una pérdida de peso involuntaria en un paciente con enfermedades crónicas puede indicar un curso desfavorable ⁽³⁴.

En conclusión, la obesidad produce un aumento del riesgo cardiovascular debido a factores directos, como un estado crónico inflamatorio, resistencia a la insulina, elevación de los lípidos, aumento de la presión arterial. Se necesitan más estudios para reconocer la diferencia funcional de las células adiposas blancas de acuerdo con su localización. La presencia de adipocitos beige en humanos puede constituirse en un posible blanco terapéutico para la obesidad.