Caso Clínico

Nocardiosis diseminada en una paciente VIH negativa. A propósito de un caso de difícil tratamiento

Diseminated nocardiosis in a HIV-negative patient. A difficult to treat case

Heider Bautista (1), Jairo Lizarazo (2)

(1) Médico general, Universidad de Pamplona, Norte de Santander, Colombia.
(2) Médico neurólogo, Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Erasmo Meoz, Cúcuta, Colombia.

Recibido: 1/02/15. Aceptado: 30/07/15.
Correspondencia: Jairo Lizarazo: jflizar@gmail.com

Resumen

La nocardiosis diseminada es una enfermedad grave, especialmente cuando hay afectación del sistema nervioso central. Se presenta el caso de una mujer adulta, VIH negativa, que presentó nocardiosis diseminada con afectación pulmonar, muscular, articular, encefálica y ocular. Nocardia spp. fue cultivada a partir de biopsia de masa pulmonar. El manejo fue difícil debido a la falta de respuesta al tratamiento antibiótico tradicional con trimetropín-sulfametoxazol, amikacina, ceftriaxona y meropenem. Finalmente, mejoró con el tratamiento conjugado de linezolid, claritromicina y moxifloxacino durante varios meses. Se discuten aspectos relacionados con el tratamiento de esta enfermedad.

Palabras clave: endoftalmitis por nocardia, nocardia, Nocardia asteroides, nocardiosis, nocardiosis cerebral, nocardiosis pulmonar (DECS).

Summary

Disseminated nocardiosis is a severe illness, specially when the central nervous system is affected. We present a case report of pulmonary, muscular, articular, CNS and ocular nocardiosis in a HIV-negative female. Nocardia spp. was cultivated from lung mass.

The patient management was difficult due to a poor response to the treatment with traditional antibiotics such as trimethoprim/sulfamethoxazole, amikacin, ceftriaxone and meropenem. Finally, the patient have been improved with the conjugated treatment of linezolid, clarithromycin and moxifloxacin during several months. Aspects of the treatment have been discussed.

Key words: Cerebral nocardiosis, nocardia, Nocardia asteroides, nocardia infection, nocardiosis, pulmonary nocardiosis (MeSH).

Introducción

La nocardiosis es una infección causada por Nocardia spp. , bacteria Gram positiva, filamentosa, aerobia, del orden de los Actinomycetales, ubicua en el ambiente y que habita en el suelo, en la materia orgánica y en el agua. En forma esporádica puede causar infección en el humano, especialmente en pacientes con alteración de la inmunidad celular. La infección se adquiere por inhalación y por ello la forma pulmonar es la más frecuente, la cual puede ser localizada o diseminarse a otros órganos como el cerebro y la piel (1).

Las formas diseminadas con afectación del sistema nervioso central (SNC) son poco frecuentes en pacientes inmunocompetentes (2). La endoftalmitis por Nocardia spp. es una rara forma de presentación clínica (3).

Presentamos el caso de una mujer, sin condición predisponente conocida, que presentó una nocardiosis diseminada con afectación pulmonar, muscular, articular, encefálica y ocular, de difícil tratamiento.

Presentación del caso

Se trata de una mujer de 48 años de edad, ama de casa, procedente del área rural de Arauquita (Arauca), VIH negativa, sin antecedentes patológicos de importancia, que consultó inicialmente al Hospital Erasmo Meoz de Cúcuta por tos, expectoración de color marrón y pérdida de peso con dos semanas de evolución. Entre el 13 de marzo y el 23 de diciembre de 2011 estuvo hospitalizada en cuatro oportunidades, en la primera por un proceso infeccioso neumónico, en la segunda por persistencia de la infección pulmonar, presencia de abscesos de tejidos blandos y artritis séptica de cadera derecha; en esta hospitalización se diagnosticó la nocardiosis diseminada debido al aislamiento de Nocardia spp. del cultivo de masa pulmonar. En la tercera hospitalización se encontró afectación encefálica además de pulmonar y requirió una cuarta hospitalización por persistencia de la infección del sistema nervioso central y por la diseminación al ojo izquierdo. En la Tabla 1 se detallan las principales manifestaciones clínicas, los hallazgos de los exámenes paraclínicos y la terapia utilizada. Las imágenes diagnósticas de las lesiones pulmonares y encefálicas se presentan en las Figuras 1, 2 y 3. La paciente finalmente mejoró de su cuadro clínico y quedó como secuela la pérdida de la visión por el ojo izquierdo.

Ver Tabla 1

Discusión

El género Nocardia lo forman bacterias Gram positivas que actualmente son clasificadas con base en sus características genotípicas y fenotípicas; como resultado, se reconocen más de noventa especies de Nocardia, de las cuales unas treinta se consideran de importancia médica (4). Estas bacterias son aerobias estrictas, catalasa positivo, algunas son ácido-rápidas y forman filamentos ramificados, los cuales con la edad se fragmentan en elementos cocoides o en forma de bacilos pleomórficos. La morfología de las colonias y el grado de ramificación o de fragmentación es muy variable entre los aislamientos clínicos y se relaciona con la composición del medio de cultivo empleado, la temperatura de incubación y otras condiciones del cultivo. Las colonias con abundante crecimiento filamentoso tienen una apariencia de bola de algodón en el agar sangre; los filamentos aéreos distinguen al género Nocardia de las bacterias Gram positivas nocardiformes (Rhodococcus, Gordona, Tsikamurella, Actinomadura y Corynebacterium) y de las micobacterias. Las bacterias del género Nocardia crecen en un amplio rango de temperatura en la mayoría de los medios usados para cultivo de bacterias, hongos y micobacterias tales como el agar sangre, el agar glucosado de Sabouraud, el agar infusión cerebro-corazón o el agar de Lowenstein-Jensen. La adición de CO2 promueve un crecimiento más rápido. Las colonias cultivadas en medios sólidos pueden ser lisas y cremosas o rugosas con una superficie aterciopelada, debido a la presencia de los filamentos aéreos (5).

Nocardia spp. es común en el ambiente en todas las latitudes y se encuentra, especialmente, en el suelo, agua fresca, agua de mar y en hábitats de materia orgánica, donde se cree que mantiene una existencia saprofítica. También puede estar presente en ambientes domésticos, suelos de jardines, arenas de playas y en piscinas. Rara vez se puede encontrar como colonizadora transitoria de la piel y el tracto respiratorio superior (6).

La patogenia de la nocardiosis está relacionada con factores predisponentes del hospedero, la alteración en la inmunidad celular, la presencia de enfermedades pulmonares crónicas como la sarcoidosis, la tuberculosis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y las bronquiectasias (en general cualquier enfermedad que altere los mecanismo de defensa locales del pulmón) o de neoplasias hematolinfoides, en pacientes trasplantados y con uso crónico de terapia con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores; asimismo, se relaciona con los factores de virulencia bacterianos como lo son la resistencia a la fagocitosis al inhibir la fusión del fagosoma-lisosoma y la capacidad de disminuir la actividad lisosomal de los macrófagos, además de tolerar los mecanismo de destrucción oxidativos de los fagocitos (5). La producción de catalasa y de superóxido dismutasa la hacen resistente a la oxidación por los neutrófilos (7). Pacientes aparentemente inmunocompetentes pueden tener defectos puntuales en la inmunidad innata que los predispongan a la nocardiosis (8).

La nocardiosis es una infección bacteriana poco frecuente. Nocardia spp. tiene la habilidad de causar enfermedad supurativa localizada o sistémica en humanos y en animales. Esta enfermedad se puede considerar como una infección oportunista, con presentación diseminada en pacientes oncológicos y en trasplantados. La mayoría de los pacientes con nocardiosis están inmunocomprometidos, especialmente presentan alteraciones en la inmunidad celular (6). En una revisión de 1.050 casos, el 64% de los pacientes tenían alteración de la inmunidad. Las causas más comunes de la inmunosupresión fueron la terapia con glucocorticoides, enfermedad maligna, trasplante de órganos sólidos y de células madres hematopoyéticas y la infección por el VIH (9). La frecuencia de nocardiosis en pacientes VIH positivos es baja, se han reportado prevalancias entre el 0,8 y el 1,8% (10). En nuestra paciente no hubo historia de infecciones recurrentes que sugirieran deficiencia en la inmunidad innata, tampoco se documentó una neumopatía crónica previa o una coinfección pulmonar.

La infección pulmonar por Nocardia es poco frecuente pero grave, especialmente en el paciente inmunosuprimido. Se puede confundir con otras enfermedades supurativas del pulmón y con enfermedades malignas. La enfermedad pulmonar es la forma de presentación clínica más común de la nocardiosis y representa el 40% de los casos. De estos, aproximadamente en 90% es causada por miembros del complejo Nocardia asteroides. Se presenta como una neumonía aguda, frecuentemente necrotizante y asociada con cavitación, como observamos en nuestra paciente (9). Otras presentaciones clínicas incluyen nódulos pulmonares indolentes de agrandamiento progresivo o neumonía asociada con empiema. Los pacientes pueden presentar fiebre, escalofríos, tos productiva, suduración profusa, pérdida de peso, anorexia, disnea y hemoptisis. Estos síntomas son también frecuentes en las infecciones por micobacterias y por Actynomices. El patrón radiológico incluye nódulos, infiltrados neumónicos reticulonodulares o difusos, abscesos simples o múltiples y áreas de consolidación con o sin cavitación (Figura 1). Frecuentemente, hay diseminación hematógena especialmente al SNC (33% de los casos), como la presentada en nuestra paciente (Figuras 2 y 3). Por ello, todo paciente con nocardiosis debería tener imágenes del SNC para investigar siembras en ese lugar. En estos casos, los pacientes presentan signos de sepsis, hipertensión intracraneana o hallazcos focales neurológicos, como en nuestro caso, que consultó por convulsiones (9). En Colombia se han informado casos de nocardiosis del SNC en sus diferentes formas de presentación clínica (11-14).

Los hallazgos de las imágenes cerebrales dependen del estado del proceso infeccioso, el cual puede variar desde la cerebritis hasta la franca formación de absceso. En el estado de absceso, los restos necróticos se acumulan en el centro, mientras se forma a su alrededor una cápsula de colágeno. Estos restos necróticos contienen material proteináceo, el cual tiene una señal de intensidad más alta que la del LCR en las imágenes ponderadas en T1 y en las de inversión-recuperación de la resonanacia magnética, rodeadas de un edema cerebral de grado moderado. En las imágenes de T1 la cápsula del absceso resalta sobre el centro necrótico y el edema perilesional como un anillo isointenso o ligeramente hiperintenso. En las imágenes del T2 este anillo es consistentemente hipointenso. La cápsula es hiperintensa ya sea debido a hemorragia cerebral, a la metahemoglobina paramagnética que causa aumento de la señal en las imágenes en T1, o por la presencia de abundantes radicales libres dentro de los macrófagos de la cápsula del absceso. La actividad de los macrófagos es más alta en la cerebritis tardía y en la fase inicial del absceso, tiempo durante el cual la cápsula se muestra marcadamente hipointensa en las imágenes de T2 (Figura 2) (15). En las imágenes de T2 se pueden ver múltiples anillos concéntricos en los abscesos, hallazgo que pudiera ser específico de la nocardiosis encefálica. Estos anillos pueden ser debidos a la organización de las bridas necróticas y a la fagocitosis por parte de los macrófagos en la cápsula (16). Los abscesos presentan realce anular con el medio de contraste, el cual puede persistir hasta por ocho meses después del tratamiento y que no se debe interpretar como falla terapéutica, como observamos en nuestro caso (Figura 3). Son signos confiables de buena respuesta la disminución de tamaño del centro necrótico y de la hipointensidad capsular en las imágenes de T2 (15).

Nocardia spp. puede afectar al ojo y causar queratitis, escleritis, conjuntivitis, canaliculitis, dacriocistitis, celulitis orbitaria y endoftalmitis. La queratitis es la forma de infección más común y se ha reportado luego de trauma accidental o quirúrgico, incluyendo el producido durante cirugía refractiva. Los aislamientos de Nocardia spp. se han obtenido tanto de endoftalmitis exógena como endógena. Nuestra paciente tuvo una panuveitis de origen endógeno (3).

Debido a que la nocardiosis es una enfermedad rara, su tratamiento no ha sido establecido en estudios clínicos controlados. Por ello, la droga o drogas de elección, la vía de administración y la duración del tratamiento se basan en recomendaciones provenientes de resultados de investigación básica, de modelos animales y de opinión de expertos. Usualmente, como en nuestro caso, el tratamiento se inicia en forma empírica, aun en sitios donde existe la posibilidad de tipificar el aislamiento y de evaluar su sensibilidad, esto es debido a la demora en obtener dichos resultados (17). Probablemente, en un próximo futuro la identificación de la especie se hará en menor tiempo gracias a los estudios de proteómica (18).

Las sulfonamidas trimetropin (TMP) y sulfametoxazol (SMX) han sido el tratamiento de elección de la nocardiosis durante más de 60 años. La monoterapia con sulfonamidas tiene una mortalidad y una tasa de recidivas significativas. Además, presentan efectos adversos frecuentes, como son las reacciones alérgicas cutáneas, la mielosupresión, la toxicidad renal y las náuseas (1). Hace unos años existió preocupación en Estados Unidos por la supuesta resistencia a estos medicamentos. En un estudio de diez años, realizado en dicho país, de 765 aislamientos de Nocardia spp. estudiados, el 61% fue resistente a sulfametoxaxole y el 42% a trimetropín-sulfametoxazol (18). Sin embargo, una encuesta multicéntrica en este mismo país, en un análisis de susceptibilidad de 552 aislamientos de Nocardia, solamente encontró que 2% fueron resistentes a TMP-SMX o a solo SMX. Los autores atribuyeron la falsa alta resistencia a las sulfonamidas reportadas previamente a la dificultad en la interpretación de la concentración inhibitoria mínima (MIC) in vitro para TMP-SMX y SMX y a la falta de controles de calidad de Nocardia para estos agentes (19). También, es posible que la gran diferencia encontrada fuera debida a diferencias en la preparación de las muestras (20).

Un estudio más reciente, que tuvo en cuenta la rápida expansión taxonómica del género Nocardia y el número creciente de especies patógenas para el hombre, determinó en Estados Unidos que de 1.299 aislamientos solo 2% fue resistente a TMP-SMX, excepto para Nocardia pseudobrasiliensis, cuya resistencia fue del 31%, y cepas del complejo N. transvalensis, con una resistencia del 19% (21). La susceptibilidad para imipenem varió para N. cyriacigeorgica y para N. farcinica; de igual forma, la susceptibilidad para ceftriaxona varió para el complejo N. nova. Es de interés señalar que la resistencia a más de uno de los medicamentos más comúnmente usados (amikacina, ceftriaxona, TMP-SMX e imipenem) fue mayor para N. pseudobrasiliensis (100%), N. transvalensis complex (83%), N. farcinica (68%), N. puris (57%), N. brasiliensis (51%), N. aobensis (50%) y N. amikacinitolerans (43%) (21).

Otros antimicrobianos parecen promisorios en el tratamiento de la nocardiosis, como son nemonoxacina, linezolid y tigeciclina (22). La moxifloxacina ha demostrado eficacia en modelos animales de infección por N. brasiliensis (23). El linezolid es muy efectivo in vitro. De hecho, en un estudio el 100% de las cepas fueron sensibles a este antimicrobiano (21). Existen reportes de buena respuesta clínica, especialmente en pacientes con compromiso del SNC. Tiene como efectos colaterales importantes la mielosupresión y el desarrollo de neuropatía (1). Actualmente no se considera tratamiento de primera línea. Su administración oral facilita el manejo ambulatorio en casos de difícil manejo como el nuestro, aunque tiene la limitante del alto costo. También son activos contra Nocardia spp, dependiendo de la especie, betalactámicos como amoxacilina/ácido clavulánico, minociclina, macrólidos y otras quinolonas (6).

En general, el manejo de la nocardiosis incluye desbridamiento o drenaje quirúrgico junto con antibioticoterapia. En ausencia de estudios de sensibilidad, las formas diseminadas leves a moderadas son tratadas con TMP-SMX (6). Para las formas pulmonares graves, las diseminadas, las del SNC, y en pacientes inmunosuprimidos se recomienda el uso de dos medicamentos: TMP-SMX 15 mg/kg de peso/día IV repartida en dos-cuatro dosis + amikacina 7,5 mg/kg de peso IV cada doce horas. En la nocardiosis del SNC también se recomienda ceftriaxona 2 g IV cada doce horas, cefotaxima 2 g IV cada ocho horas, o imipenem 500 mg IV cada seis horas (6). En nuestro caso, hubo fracaso terapéutico con el uso de TMP-SMX, amikacina, ceftriaxona y meropenem, solo hubo mejoría con la combinación de linezolid, claritromicina y moxifloxacina, medicamentos no considerados de primera línea.

Es recomendable el uso intravenoso de los medicamentos durante por lo menos las dos primeras semanas. De acuerdo a la evolución se cambiará a vía oral. En los sitios donde se dispone de tipificación de los aislamientos y la sensibilidad de estos a los diferentes antimicrobianos, el tratamiento puede ser ajustado y la terapia se debe continuar con medicamentos orales.

La duración del tratamiento de la nocardiosis depende de la localización y extensión de la infección, además del estado inmunológico del paciente. Aunque la nocardiosis cutánea primaria puede ser tratada por uno a tres meses, los micetomas necesitarán una terapia mas prolongada. Las formas pulmonares y las diseminadas sin afectación del SNC se deberán tratar durante al menos seis meses. Para las infecciones del SNC la extensión del tratamiento deberá ser de por lo menos un año (6); de todas formas, la duración total del tratamiento va a depender también de la respuesta clínica y de las imágenes del SNC. En los pacientes infectados por el VIH y con bajos conteos de células CD4+, y en los trasplantados, la profilaxis secundaria con un antimicrobiano activo oral, como el TMP-SMX, deberá mantenerse hasta que mejore el estado inmunológico (1).

El tratamiento quirúrgico se hace necesario cuando existen colecciones, como en nuestro caso, que requirió drenaje de abscesos en pulmón y músculo, y de la artritis séptica. También, son susceptibles de drenaje los abscesos cerebrales (2). Nuestro caso presentó lesiones nodulares encefálicas en las cuales no está indicada la cirugía. El tratamiento de los abscesos cerebrales va desde el manejo conservador con solo antimicrobianos, el drenaje por medio de cirugía estereotáxica, hasta la craneotomía con resección del absceso. El método escogido dependerá de cada caso y se tendrá en cuenta la localización y el tamaño de las lesiones, entre otras consideraciones. Una revisión reciente de 84 pacientes con nocardiosis del SNC concluyó que la mortalidad es más baja (7%) y hay menores recaídas (13%) cuando el esquema terapéutico incluye TMP-SMX y tiene una duración mayor de seis meses (2). De igual forma, tienen mejor resultado los pacientes con abscesos cerebrales que son sometidos a neurocirugía (2). Estos datos contrastan con cifras de mortalidad del 31% de finales del siglo pasado (24).

Finalmente, el tratamiento de la nocardiosis diseminada continúa siendo un reto para el clínico. A fin de optimizar la terapia es conveniente la especiación del aislamiento y determinar su sensibilidad a los antibióticos; infortunadamente, dicha especiación no está aún al alcance de la mayoría de nuestros pacientes.

Agradecimientos

A Elizabeth Castañeda por la revisión crítica del manuscrito.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

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