INTRODUCCIÓN

La melanosis neurocutánea es una rara enfermedad congénita, no hereditaria. Fue descrita por Rokitansky en 1861 en una niña de 14 años que presentaba retraso psicomotor, nevus, hidrocefalia e infiltración leptomeníngea ¹. Van Bogaert en 1948 reconoció una asociación entre nevus pigmentados cutáneos congénitos y la marcada pigmentación melanocítica leptomeníngea; en 1972 Fox estableció los criterios diagnósticos ². La enfermedad se manifiesta clínicamente en la infancia temprana, excepcionalmente en los adultos ². Presentamos un caso fatal de una mujer joven con melanosis neurocutánea.

Presentación del caso

Una mujer de 23 años, procedente de San Cayetano, Norte de Santander, ingresó a urgencias del Hospital Universitario Erasmo Meoz de Cúcuta en junio de 2016 por presentar 15 días de cefalea global asociada a náuseas, vómito, alteración de la visión del ojo izquierdo y limitación para la marcha. El examen físico mostró una paciente con signos vitales normales; la piel tenía un nevus en la frente de 3 por 4 cm, y en el tórax posterior múltiples nevus confluentes desde la región cervical hasta la región lumbar (figura 1a), un nevus gigante en miembro superior izquierdo de más de 20 cm de longitud, de coloración marrón oscuro con hipertricosis (figura 1b); el examen neurológico evidenció una paciente alerta, sin déficit mental, pupilas anisocóricas por midriasis izquierda (PD 2 mm PI 4 mm), reactivas a la luz, parálisis bilateral del VI par craneano y exoftalmos izquierdo. Los reflejos miotáticos eran normales (++/++++), con respuesta plantar flexora. La marcha era atáxica, y no había compromiso de esfínteres.

Figura 1 (a) y (b) Nevus gigantes con satelitosis en el tronco y el miembro superior izquierdo, hipertricosis del miembro superior izquierdo. 

En los exámenes de laboratorio (tabla 1) las pruebas de función tiroidea fueron compatibles con hipertiroidismo. La TAC de cráneo simple mostró una leve hidrocefalia comunicante. El líquido cefalorraquídeo (LCR) inicial (tabla 2) sugirió una meningitis linfocítica, y con sospecha de tuberculosis meníngea se inició tratamiento con el esquema de rifampicina, isoniacida, pirazinamida y etambutol (RZHE) y dexametasona. Para el hipertiroidismo recibió metimazol y betabloqueador. El tratamiento antituberculoso se suspendió cuando se descartó la etiología tuberculosa mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa para Mycobacterium tuberculosis (Xpert MTB/Rif®) y el cultivo para micobacterias, ambos negativos.

Tabla 1 Exámenes paraclínicos de ingreso. 

Tabla 2 Características del líquido cefalorraquídeo (LCR) 

El servicio de Neurocirugía realizó derivación ventriculoperitoneal del LCR por hidrocefalia comunicante con edema transependimario en la resonancia magnética (RM) cerebral simple de (figura 2a). Tenía además aracnoidocele selar con pansinusitis derecha (figura 2b). La RM contrastada mostró, adicionalmente, aumento del realce meníngeo en el T1 (figuras 3a, 3b y 3c). Hubo mejoría de la hipertensión intracraneana después del procedimiento. Se le dio salida, con tratamiento sintomático. Un mes más tarde la paciente reingresa por presentar episodios convulsivos tónico-clónicos generalizados, con pérdida de la conciencia, de difícil control, tratados con fenitoína sódica, ácido valproico y clobazam, el examen neurológico no había variado y después de controlar las crisis convulsivas se le dio el egreso dos semanas más tarde.

Figura 2 RM de cerebro simple. (a) FLAIR axial: hidrocefalia con edema transependimario. (b) T2 sagital: aracnoidocele selar y pansinusitis. 

Figura 3 RM de cerebro contrastada.(a) T1 sagital (b) y (c) T1 coronal: Aumento del realce meníngeo en la convexidad, cisuras de Silvio y fosa posterior. Hidrocefalea activa y sinusitis esfenoidal. 

Al mes, nuevamente se hospitaliza por cefalea, vómitos, dolor en miembros inferiores, cuadriparesia flácida. Estaba arrefléxica, con un nivel sensitivo C4 y pérdida del control de esfínteres. Las neuroconducciones y la electromiografía de los cuatro miembros fueron normales. Durante la hospitalización empeoró su cuadro neurológico de disfunción medular cervical y a finales de octubre fue trasladada a UCI por falla ventilatoria, en donde falleció dos meses y medio después.

DISCUSIÓN

La melanosis neurocutánea es una enfermedad rara, de la cual se han descrito un centenar de casos ³. Se caracteriza por la pigmentación del SNC, en pacientes con nevus melanocítico congénito gigante (NMCG) ⁴.

El NMCG tiene una incidencia de 1 en 20.000 a 500.000 nacidos vivos, con predominio del sexo femenino ⁵. La neuromelanosis se debe a un error congénito de la morfogénesis del ectodermo embrionario y describe la proliferación melanocítica (benigna o maligna, nodular o difusa) dentro de las leptomeninges y el parénquima cerebral ⁵. Se han descrito mutaciones en los genes NRAS, BRAF y Tp53 en muestras individuales de NMCG; sin embargo, se han descrito mutaciones somáticas en el gen RAS como la mutación recurrente somática en los NMCG ⁶. Además, la amplificación del NRAS mutado parece representar un nuevo mecanismo genético que lleva al melanoma en el contexto de la melanosis neurocutánea ⁷.

La melanosis neurocutánea es la neuromelanosis asociada con el NMCG. La melanosis neurocutánea puede afectar cualquier parte del SNC, especialmente a las amígdalas cerebrales. Se pueden encontrar otras alteraciones estructurales del SNC como quistes aracnoideos, papilomas del plexo coroideo, astrocitoma cerebeloso, disrrafismo espinal (asociado con NMCG de la región lumbosacra) y malformaciones de Arnold-Chiari tipo I y de Dandy-Walker. ⁵

La frecuencia de la melanosis neurocutánea como enfermedad manifiesta entre los pacientes con NMCG es de 4,5% hasta 11,4% ⁴. Bittencourt et al ⁸ calcularon en un 2,5% el riesgo acumulativo a 5 años para el desarrollo de melanosis neurocutánea en estos individuos. El riesgo de por vida de desarrollar un melanoma a partir de un NMCG varía entre un 5 y un 10% ⁴. La transformación maligna a melanoma cutáneo o del SNC ocurre en el 40-60% de los casos de melanosis neurocutánea ⁹.

Los síntomas de la melanosis neurocutánea ocurren antes de los 2 años de edad ¹⁰; en nuestra paciente las manifiestaciones neurológicas se presentaron en la tercera década de la vida, hecho que es muy raro ¹¹. Los pacientes sintomáticos tienen un pobre pronóstico con una tasa de mortalidad alta secundaria a melanoma o a obstrucción mecánica causada por melanocitos no malignos ⁵.

El diagnóstico del NMCG es clínico. Los nevus son lesiones de color marrón, de bordes bien delimitados y con hipertricosis ⁴ (figuras 1a y 1b). La presencia de lesiones pigmentadas más pequeñas distribuidas sobre la superficie de la piel, conocidas como satelitosis, es común (78%) ⁴. Los criterios diagnósticos de melanosis neurocutánea fueron descritos por Fox y posteriormente revisados por Kadonaga y Frieden en 1991 ¹², los cuales son: (a) nevus congénitos gigantes o múltiples (≥3) en asociación con melanosis meníngea o melanoma (lesión igual o superior a 20 cm de diámetro en un adulto, en neonatos e infantes de 9 cm en la cabeza o de 6 cm en el cuerpo), (b) no evidencia de melanoma cutáneo, excepto en pacientes en los que las áreas examinadas de las lesiones meníngeas son histológicamente benignas, (c) no evidencia de melanoma meníngeo, excepto en pacientes en los que las lesiones cutáneas son histológicamente benignas.

Dos tercios de los pacientes tienen un síndrome de hipertensión intracraneana. Las convulsiones, la afasia y las parálisis motoras o de pares craneanos son más frecuentes en los pacientes con tumores cerebrales melanocíticos. Los pacientes adultos pueden tener afectación espinal que se expresa como mielopatía, radiculopatía y disfunción esfinteriana ¹³. La epilepsia tiene una prevalencia del 50-60% y frecuentemente es resistente a los fármacos ¹⁴.

La RM es la modalidad de imagen de elección ⁵ y se debe realizar en todos los pacientes con NMCG; en pacientes sintomáticos la RM suele demostrar un engrosamiento de las leptomeninges y realce del contraste después de la administración de gadolinio ³ (figuras 3a, 3b y 3c), también puede mostrar hiperintensidad en T1 dentro del parénquima cerebral y leptomeninges debido a efecto de los radicales libres estables de melanina; los focos melanocíticos se encuentran en la amígdala, pero también pueden verse en la hemisferios cerebelosos, núcleos dentados, ganglios basales, tálamo y protuberancia; los focos melanóticos parenquimatosos muestran una señal hipo o isointensa en T2 ⁵. El diagnóstico diferencial de la infiltración leptomeníngea se debe hacer con diversas patologías: oncológicas (carcinomatosis meníngea secundaria a tumores sólidos, linfomatosis meníngea y tumores neuroectodérmicos primitivos), inflamatoria (sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, Sjogren, Vogt-Koyanagi-Harada) e infecciosas (tuberculosis, esquistosomiasis y micosis sistémicas) ⁹.

El estudio del LCR muestra aumento de la presión de apertura, pleocitosis, hiperproteinorraquia marcada y glucorraquia variable. En el estudio citológico del LCR pueden observarse células melánicas HMB-45 positivas ⁹. Los hallazgos inflamatorios del LCR pueden sugerir una meningitis tuberculosa ¹¹.

No obstante su rareza, la melanosis neurocutánea debe ser tenida en cuenta en el diagnóstico diferencial de pacientes con nevus que presenten manifestaciones neurológicas. Aunque actualmente no existen tratamientos efectivos y poco alteran el curso de la enfermedad, estos se basan en radioterapia, quimioterapia y derivación de LCR por hidrocefalia, con escaso beneficio, presentando una sobrevida menor a 3 años desde el inicio de los síntomas neurológicos ¹⁵. Recientemente, trametinib fue aprobado para el uso en pacientes con melanoma avanzado asociado con mutaciones NRAS ¹⁶.