INTRODUCCIÓN
La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas crónicas más comunes en la población general. En la actualidad, la padecen unos 70 millones de personas en el mundo y de estas el 80 % vive en países en vía de desarrollo. La incidencia a nivel mundial es de 81,7 por 100.000 personas año y para Latinoamérica entre 77,7 y 190 por 100.000 personas año 1,2. En Colombia, la prevalencia estimada es de 10,6 por mil habitantes, que equivaldría a 479.836 colombianos para el año 2015 3.
La Liga internacional contra la Epilepsia (ILAE, por sus siglas en inglés) ha definido esta enfermedad por la presencia de alguna de las tres condiciones, que incluyen dos o más crisis no provocadas o reflejas que ocurren con más de 24 horas de diferencia, una crisis no provocada o refleja y una probabilidad de recurrencia de crisis mayor al 60 % en los próximos 10 años, o el diagnóstico de un síndrome epiléptico 4. El tratamiento de la epilepsia se hace con fármacos antiepilépticos (FAE), que se considera el manejo médico de primera línea. A pesar de que este alcanza el control de las crisis en el 70 % de los casos 5, un tercio de los pacientes con epilepsia tienen una forma refractaria al tratamiento farmacológico 6, conocida como epilepsia farmacorresistente, definido por la ILAE como la persistencia de crisis epilépticas a pesar de haber utilizado al menos dos fármacos antiepilépticos en monoterapia o combinados con indicación y tolerancia adecuada 7.
La epilepsia del lóbulo temporal mesial por esclerosis hipocampal, es el síndrome de epilepsia focal farmaco-rresistente más frecuente en adultos, cuyo impacto afecta negativamente la calidad de vida, genera mayor riesgo de lesiones físicas, deterioro cognitivo, mal pronóstico psicosocial y mayor riesgo de muerte prematura 8. Este tipo de epilepsia puede ser remediable quirúrgicamente mediante la lobectomía temporal anterior con amígdalo-hipocam-pectomía, conocida también como la lobectomía temporal anterior estándar (LTAE) 9, que es la alternativa curativa a este tipo específico de epilepsia. Los beneficios de la cirugía resectiva superan los riesgos. Además, es rentable y tiene mejores resultados que el tratamiento médico en términos de control de las crisis, calidad de vida y disminución de morbimortalidad 10-12. La proporción de pacientes que quedan libres de crisis después de la cirugía varía entre 50 y 80 % en grupos bien seleccionados 13.
Debido el importante papel de lóbulo temporal mesial en el funcionamiento de la memoria, la resección quirúrgica de estas estructuras puede tener efectos negativos en esta habilidad cognitiva. Una de las dificultades para decidir la realización de la cirugía, es el riesgo de deterioro cognitivo en la memoria verbal episódica postoperatoria, cuando se hace la cirugía en el hemisferio dominante 14. La memoria episódica es un tipo de memoria declarativa que permite la comunicación consciente o explícita con otros. Los recuerdos episódicos implican el uso del contenido de un evento para recordar detalles específicos, como el cuándo y el dónde ocurrió el evento y su componente emocional. Estos recuerdos son de carácter autobiográfico y permiten que se pueda recordar el contexto asociado a un evento 14. Es bien conocido que la lesión extensa de ambos lóbulos temporales en su porción medial, y no solo el compromiso selectivo del hipocampo, resulta en un deterioro de la memoria episódica 15, aunque las lesiones unilaterales del lóbulo temporal mesial también pueden comprometer gravemente la memoria episódica 16. Varios estudios han demostrado que la resección quirúrgica del lóbulo temporal mesial izquierdo o derecho implica riesgos con diferentes repercusiones en la memoria verbal y no verbal, respectivamente 17-22.
Se ha considerado que el grado de pérdida cognitiva postoperatoria, incluyendo el compromiso de la memoria, está determinado por la mayor duración de la epilepsia, la edad más avanzada, la menor adecuación funcional del tejido resecado antes de la cirugía, la alta reserva cognitiva, la cirugía en el lóbulo temporal izquierdo, la continuidad prolongada de FAE y la persistencia de crisis epilépticas en el postoperatorio 20,23-27.
Otros estudios han demostrado que aproximadamente el 15 % de los pacientes sometidos a cirugía de epilepsia del lóbulo temporal tienen mejoría longitudinal de la memoria luego de la lobectomía temporal anterior, específicamente si se logra un control exitoso de las crisis, relacionado quizá con una recuperación postoperatoria de la función cerebral que estaba afectada secundariamente por la epilepsia, lo que quiere decir que la recuperación puede ser el resultado de una función suprimida 23.
En Latinoamérica y específicamente en Colombia se desconoce el desenlace en la memoria episódica de los pacientes sometidos a lobectomía temporal anterior estándar por epilepsia refractaria. El objetivo es analizar la memoria episódica después de la cirugía de epilepsia mediante lobectomía temporal anterior estándar izquierda y derecha.
METODOLOGÍA
Diseño del estudio y criterios de inclusión-exclusión
Este es un estudio retrospectivo y analítico de carácter exploratorio. Se incluyeron pacientes con epilepsia refractaria según criterios de la ILAE, que fueron llevados a LTAE izquierda o derecha en el Instituto Neurológico de Colombia (Indec ), institución especializada en la prestación de servicios de salud en áreas de la neurología, neurocirugía, neurofisiología, urgencias neurológicas y cuidado neuro-crítico en la ciudad de Medellín, Antioquia, entre el 1° de enero del 2009 y el 1° de enero de 2019. Para la selección de la muestra, debían cumplir con edades entre los 18 y los 60 años, correlación electroclínica compatible con epilepsia temporal mesial según criterios de la ILAE 28,29, criterios para esclerosis hipocampal por resonancia magnética (IRM) cerebral 30,31, prueba de Wada o prueba de dominancia cerebral para el lenguaje y la memoria preoperatoria, como también aplicación de pruebas neuropsicológicas en el pre y en el postoperatorio. Se excluyeron los pacientes con discapacidad intelectual moderada a severa.
Recolección de datos
Se revisaron retrospectivamente 51 historias clínicas electrónicas de pacientes consecutivos con epilepsia farmacorresistente del lóbulo temporal debido a esclerosis mesial, evaluados en el Indec, que fueron llevados a LTAE.
Los pacientes candidatos para cirugía de epilepsia fueron seleccionados por un neurólogo experto en epilepsia o por un epileptólogo, si la semiología ictal era sugestiva del lóbulo temporal mesial, cumplía criterios para epilepsia refractaria y presencia de esclerosis hipocampal en la IRM cerebral de 1,5 T con protocolo de epilepsia, interpretado por un neurorradiólogo experto.
Todos los pacientes se sometieron a una evaluación prequirúrgica multidisciplinaria, que incluyó la realización de un video-electroencefalograma (video-EEG), con registro de al menos dos crisis epilépticas típicas para epilepsia del lóbulo temporal mesial. También se realizó la prueba de Wada, aplicada por neuropsicólogo y neurólogos entrenados, quienes primero realizaban una evaluación de la habilidades cognitivas basales de los pacientes, que incluyeron comprensión, nominación, repetición de frases, lectura, articulación del habla, praxias, evocación libre y reconocimiento de objetos; posteriormente, se realizó la prueba funcional intracarotídea con la inyección del etomidato, para determinar el hemisferio dominante para el lenguaje y la memoria, además de la reserva funcional en el hipocampo contralateral a la lesión y según los hallazgos se estimaba el riesgo cognoscitivo postoperatorio. A 12 pacientes (23,6 %) no se les realizó la prueba de Wada por tratarse de casos con lesión en el lado derecho.
Los pacientes candidatos a cirugía de epilepsia también debían contar con una evaluación neuropsicológica realizada por neuropsicólogos expertos en este campo. Las evaluaciones incluían la valoración de las habilidades intelectuales por medio de la escala de inteligencia para adultos de Wechsler III (WAIS-III, por sus siglas en inglés) 32. Para evaluar la memoria episódica verbal y visual, se utilizaron las escalas de memoria de Wechsler I (WMS-I, por sus siglas en inglés) 33 mediante las subpruebas de memoria lógica, pares asociados y memoria visual y la escala de memoria Wechsler III (WMS-III, por sus siglas en inglés) 34 mediante las subpruebas, textos II recuerdo unidades, lista de palabras II y escenas II recuerdo; adicionalmente, se aplicó la prueba de la figura de Rey 35. Se recolectaron datos de pacientes con evaluaciones neuropsicológicas realizadas con las escalas de Wechsler I y III, debido a que en el año 2012 el Indec adquirió la batería WMS-III y actualizó el protocolo de evaluación neuropsicológica en epilepsia.
Los pacientes eran evaluados en la junta médica de epilepsia en el Indec, conformada por dos neurofisiólogos, un neurólogo, un neurocirujano y una enfermera, todos expertos en epilepsia, donde se definió la pertinencia de la LTAE.
Previamente a la cirugía, todos los pacientes fueron evaluados por un anestesiólogo, quien avaló la realización del procedimiento. En el postoperatorio, los pacientes fueron valorados a los 30 días para seguimiento ambulatorio por el neurocirujano. El resultado quirúrgico se realizó con base en la clasificación de Engel según el último registro de seguimiento de historia clínica de los pacientes 36.
El tratamiento con FAE posterior a la cirugía se mantuvo en todos los pacientes durante al menos un año, y, de acuerdo con la respuesta clínica, el neurólogo consideraba el retiro gradual o la continuidad del tratamiento. Durante el seguimiento se aplicaron las pruebas neuropsicológicas postoperatorias para determinar el desempeño cognitivo, específicamente de la memoria episódica.
Análisis estadístico
Se utilizó el programa Microsoft Excel para el ingreso de la información en tablas para cada una de las variables codificadas, sociodemográficas, clínicas y de pruebas neuropsicológicas.
Las variables cualitativas sexo, tipo de afiliación al sistema general de seguridad social en salud, lugar de nacimiento, lugar de procedencia, estrato socioeconómico, estado civil, clasificación de Engel y tratamiento con FAE posterior a la cirugía se describieron usando la frecuencia absoluta y el porcentaje. Así mismo, se describió la frecuencia del desempeño de la memoria según características demográficas y clínicas.
Las variables cuantitativas edad, escolaridad, duración de la crisis, frecuencia de crisis por mes, edad del diagnóstico de epilepsia en años, intervalo de prueba neuropsicológica pre y postoperatoria, WMS-III subprueba textos II recuerdo unidades, lista de palabras II recuerdo; escenas II recuerdo; WMS-I subprueba memoria lógica, pares asociados, memoria visual y figura de Rey, se describieron usando la media y la desviación estándar o la media y el rango intercuartil (Percentil25, Percentil75).
En la exploración del desempeño de la memoria episódica según características sociodemográficas y clínicas, se utilizó la prueba U de Mann-Whitney para las variables cuantitativas. Para comparar los resultados entre las pruebas neuropsicológicas preoperatorias y postoperatorias, se aplicó la prueba de sumas de rangos de Wilcoxon y se calculó el tamaño del efecto no paramétrico 37. Los datos fueron procesados con R y R studio 38.
Consideraciones éticas
Este estudio fue considerado una investigación sin riesgo y estuvo avalado por el comité de ética en investigación del Indec, de acuerdo con las disposiciones legales y éticas de carácter nacional e internacional aplicables para el uso de información en investigaciones con humanos 39-44.
RESULTADOS
Características de los pacientes
Se incluyeron 51 pacientes con diagnóstico de epilepsia refractaria temporal mesial por esclerosis hipocampal, atendidos en el Indec entre enero del 2009 y enero del 2019, de estos, al 65% se le realizó LTAE en el lado izquierdo (LTAEI). En la tabla 1 se describe la comparación de las características de los pacientes que fueron elegibles para la inclusión en este estudio.
Característica | Lobectomía temporal anterior estándar Izquierda n = 32 | Lateralidad lobectomía temporal anterior - (%) Derecha n = 19 | ||
---|---|---|---|---|
Edad - años (DE) | 40,9 (12) | 37,8 (14 ) | ||
Sexo femenino - no. (%) | 21(66) | 15 (79) | ||
Escolaridad - años (DE) | 8,9 (4) | 10,6 (5) | ||
Afiliación al sistema de salud - (%) | ||||
Contributivo | 17 (53) | 10 (53) | ||
Subsidiado | 14 (44) | 9 (47) | ||
Estrato socioeconómico - n.o (%) | ||||
2 Bajo | 13 (41) | 10 (53) | ||
3 Medio | 12 (38) | 6 (32) | ||
Estado civil - n.o (%) | ||||
Soltero | 12 (38) | 11 (58) | ||
Casado | 13(41) | 3 (16) | ||
Edad inicio de síntomas - años (DE) | 17,7 (14,4) | 10,8 (12,9 ) | ||
Edad del diagnóstico de epilepsia - años (DE) | 20,8 (14,2) | 14,9 (13,9) | ||
Frecuencia de las crisis - meses (DE) | 21,8 (25,9) | 31,0 (35,0) | ||
Duración de epilepsia - años (DE) | 23,2 (13,6) | 31,0 (35,0) | ||
Hemisferio dominante para la memoria - (%) | ||||
Izquierdo | 7 (23) | 8 (89) | ||
Derecho | 12 (40) | 0 (0) | ||
Bilateral | 9 (30) | 1 (11) | ||
No concluyente | 2 (7) | 0 (0,0) | ||
Hemisferio dominante para el lenguaje - (%) | ||||
Izquierdo | 22 (73) | 9 (100) | ||
Derecho | 3 (10) | 0 (0,0) | ||
Bilateral | 2 (7) | 0 (0,0) | ||
No concluyente | 3 (10) | 0 (0,0) | ||
Reserva funcional de hipocampo (DE) | 69,9 (28,0) | 97,7 (4,7) | ||
Clasificación de Engel - (%) | ||||
Clase 1 | 27 (84) | 17 (89) | ||
Clase 2 | 3 (9) | 0 (0,0) | ||
Clases 3 y 4 | 2 (6) | 2 (11) | ||
Tratamiento con FAE - (%) | ||||
2 | 14 (44) | 4 (21) | ||
3 | 14 (44) | 9 (47) | ||
4 | 4 (13) | 2 (11) | ||
5 y 6 | 0 (0,0) | 4 (21) | ||
Tiempo entre realización de cirugía y aplicación de clasificación de Engel - meses (DE) | 43,3 (28,4) | 36,5 (26,4 ) | ||
Tiempo entre aplicación de PNP preoperatoria y realización de cirugía - meses (DE) | 19,6 (14,4) | 18,1 (14,4) | ||
Tiempo entre la realización de cirugía y licación de PNP postoperatoria - meses (DE) | 18,9 (23,2) | 15,8 (12,9) | ||
Coeficiente intelectual - (DE) | ||||
Preoperatorio | 72,36 (11,4) | 73,7 (12,4) | ||
Postoperatorio | 73,89 (9,9) | 77,6 (11,4) |
DE: desviación estándar. FAE: fármaco antiepiléptico. PNP: prueba neuropsicológica.
Fuente: elaboración propia.
Lobectomía temporal anterior estándar
Los pacientes en el grupo de LTAEI fueron tres años mayores que los del grupo de LTAE del lado derecho (LTAED). En ambos grupos, la mayoría de los pacientes fueron de sexo femenino y la escolaridad fue dos años mayor en el grupo de LTAED. El diagnóstico de depresión preoperatoria fue mayor en los pacientes con LTAED, mientras que la postoperatoria fue mayor en el grupo de LTAEI. La edad de inicio de los síntomas y el diagnóstico de epilepsia fueron siete y seis años más temprano en el grupo de LTAED, respectivamente. Tanto la frecuencia de crisis convulsivas al mes como la duración de la epilepsia en años fueron más frecuentes en el grupo de LTAED.
En ambos grupos, el hemisferio dominante para la memoria en la prueba de Wada fue el lóbulo temporal mesial contralateral. La reserva funcional fue mayor en el grupo de LTAED. Los resultados de la cirugía de epilepsia según la clasificación de Engel fueron en su mayoría clase 1 en ambos grupos. En el grupo de LTAEI el tiempo entre la cirugía y la clasificación de Engel fue más tardío, con una diferencia de siete meses con respecto al grupo de LTAED. El tiempo entre la realización de las pruebas neuropsicológicas y la cirugía fue similar en ambos grupos tanto en el pre como en el postoperatorio. El coeficiente intelectual fue similar en ambos grupos en el pre y en el postoperatorio.
Resultados primarios
En los pacientes sometidos a LTAEI se encontraron diferencias en el desempeño de la memoria episódica verbal postoperatoria con respecto a la preoperatoria en la sub-prueba de textos II recuerdo unidades (p = 0,03, tamaño del efecto (TE) = 0,56), ni tampoco en la WMS III (tabla 2). No hubo diferencias en la subprueba de memoria lógica y memoria visual de la WMS-I, en la subprueba de textos II recuerdo, lista de palabras II recuerdo de la WMS-III ni en la figura de Rey. Tampoco se encontraron diferencia en la memoria no verbal en la subprueba de memoria visual en la WMS-I ni en la figura de Rey.
RIC: rango intercuartil. WMS: escala de memoria de Weschler.
Fuente: elaboración propia
En el grupo de LTAED, no se encontraron diferencias en el desempeño de la memoria episódica verbal y no verbal postoperatoria, comparada con la preoperatoria, en las subpruebas evaluadas, en la WMS I, la III, ni tampoco en la figura de Rey.
DISCUSIÓN
En este estudio de carácter exploratorio, retrospectivo, que incluyó a 51 pacientes sometidos a LTAE (32 a la izquierda, 19 a la derecha), encontramos disminución en el grupo de LTAEI en el desempeño de la memoria episódica verbal postoperatoria, con una diferencia importante en el tamaño del efecto. Sin embargo, este cambio en el desempeño en la subprueba textos II de la WMS-III no es clínicamente significativo. En cuanto a los pacientes del grupo de LTAED, no encontramos diferencias en el desempeño de la memoria verbal y no verbal. Estos hallazgos pueden ser explicados por diversos factores.
En primera instancia, se hizo una adecuada selección de la muestra, en la que la mayoría de los pacientes tenía dominancia para el lenguaje y la memoria del hemisferio contralateral y bajo riesgo de deterioro cognitivo postoperatorio por adecuados niveles de reserva funcional en el hipocampo contralateral 45. Esto último se explica por la capacidad de reserva del paciente para compensar el daño del hipocampo contralateral, como lo reportó por primera vez Baldwin, en la recuperación progresiva de la memoria de dos de cuatro pacientes gravemente afectados en el postoperatorio de su serie de 65 pacientes con lobectomía temporal unilateral 25. El nivel de reserva funcional varía entre una persona y otra, y, al igual que en otras enfermedades neurodegenerativas, un mayor nivel cognitivo se correlaciona con una mayor reserva contra el deterioro debido a una lesión cerebral progresiva. En nuestro estudio, los pacientes del grupo de LTAD tuvieron una alta reserva funcional y una alta escolaridad, lo que podría explicar la ausencia de compromiso postoperatorio de la memoria episódica. Esto es similar a lo publicado por Jokeit y Ebner, en un estudio analítico con 209 pacientes sometidos a LTA y categorizados de acuerdo con la duración de la refractariedad de la ELT en tres grupos, en el que encontraron en el análisis de varianza o ANOVA un mejor desempeño en las pruebas de inteligencia WAIS-R en los pacientes que habían completado los estudios de secundaria (alto nivel educativo) con epilepsia de menos de 15 años y más de 15 años 46.
La edad al momento de la LTA se ha asociado con el rendimiento cognitivo postoperatorio: a mayor edad hay más riesgo de compromiso de la memoria episódica. La mayoría de nuestros pacientes fueron menores de 50 años al momento de la LTA, edad que se ha relacionado con mejores resultados en la cirugía de epilepsia del lóbulo temporal. Thompson y colaboradores analizaron el rendimiento de la memoria y otras funciones cognitivas postoperatorias en 55 pacientes con LTA y los compararon con otras dos cohortes entre los 18 y los 30 años y entre los 31 y los 40 años, y encontraron compromiso significativo en la memoria verbal medida con la batería para el procesamiento de información y memoria en el adulto (AMIPB, por sus siglas en inglés) y con la batería para el procesamiento de la información y memoria (BIMPB) en los pacientes intervenidos con LTAI después de los 50 años 47. Se ha propuesto que a más edad hay un mayor acúmulo del daño cerebral ocasionado por las descargas de las crisis epilépticas no controladas 48. Además, los cerebros de personas mayores son más susceptibles al deterioro cognitivo ocasionado por las crisis epilépticas 47.
También se ha documentado la relación entre el deterioro cognitivo progresivo de la memoria episódica y la alta frecuencia y gravedad de las crisis en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal, por lo cual el control adecuado de las crisis obtenido con la cirugía de epilepsia, podría evitar el deterioro de la memoria e incluso recuperar el desempeño postoperatorio, gracias a la liberación de la función de reserva inhibida por la epilepsia antes de la resección quirúrgica 49. A diferencia del trabajo publicado por Helmstaedter y colaboradores en el 2003, quienes evidenciaron mejoría en el seguimiento longitudinal del desempeño de la memoria episódica en los pacientes sometidos a LTA cuando fueron evaluados entre los 2 y los 10 años del postoperatorio, con la limitación de un diseño no aleatorizado y la falta de un grupo de control de la misma edad 48, no hicimos este hallazgo, posiblemente porque las evaluaciones neuropsicológicas se realizaron en promedio antes de los dos años, cuando en el estudio en mención, la mejoría se documentó después de los dos años de seguimiento postoperatorio.
Al igual que otros estudios, los pacientes con epilepsia refractaria siguen siendo llevados a cirugía de epilepsia 20 años después de la aparición de las crisis epilépticas, como ocurrió en el ensayo clínico publicado por Wiebe y colaboradores en Canadá en el 2003 y en el estudio multi-céntrico de cirugía de epilepsia en seis centros del noroeste de Estados Unidos en el 2001, que reportaron duración media de la epilepsia de 19,7 y 22 años, respectivamente. El tiempo prolongado entre el diagnóstico de epilepsia y el momento de la intervención quirúrgica se puede explicar por la baja aceptación de someterse a la cirugía resectiva en estadios tempranos, lo que sugiere que los pacientes esperan un determinado tiempo con epilepsia farmacorresistente hasta que la enfermedad tenga repercusión importante en la calidad de vida para considerar viable la realización del procedimiento quirúrgico 50.
A pesar de que persiste la controversia respecto a si la cirugía selectiva para epilepsia disminuye el riesgo de secuelas cognitivas, en particular de la memoria episódica 51-53, esta investigación, que incluyó pacientes intervenidos con LTAE, sugiere que no hay deterioro clínicamente significativo de la memoria episódica en pacientes con epilepsia refractaria por esclerosis mesial bien seleccionados.
Nuestro estudio tiene varias fortalezas. Antes de ejecutar el proyecto, se tuvieron en cuenta los posibles sesgos en la metodología durante todo el proceso de investigación. Se hizo una prueba piloto, que evaluó el diseño, la factibilidad, metodología y los procedimientos de investigación, además, se aseguró que todos los elementos codificados en el formulario de abstracción estuvieran completos. Se realizó una revisión extensa de la literatura para hacer un abordaje adecuado de los criterios de inclusión y exclusión. Además, se determinó la viabilidad de la extracción de los datos, específicamente la ausencia de las variables operacionalizadas en los registros de historia clínica de los pacientes. La operacionalización de las variables se hizo en dos pasos. Primero, se identificaron y se definieron las variables del estudio, y luego se hizo la revisión de la literatura en busca de estudios similares para la operacionalización de variables acordes con el objetivo del estudio. Para evitar errores en la transcripción de los datos, se hizo doble chequeo, garantizando la recopilación y la codificación homogénea de la información. También se hicieron muestreos aleatorios de los datos registrados que se contrastaron con la historia clínica, para una doble verificación de la información 54.
El presente estudio tiene varias limitaciones: no se contó con otro evaluador interno para calcular la confiabilidad entre evaluadores, lo que ocasiona posibles sesgo de codificación de datos. El tamaño de la muestra pudo estar limitado por un número insuficiente de registros de historias clínicas, debido a que no a todos los pacientes se les realizó la evaluación neuropsicológica en el Indec. Se utilizó la selección por conveniencia como estrategia de muestreo. Este método nos pudo llevar a limitaciones como la generalización de los resultados 54. Algunos pacientes no contaban con la prueba neuropsicológica preoperatoria, lo que pudo haber afectado los resultados finales en el desempeño de la memoria episódica.