INVESTIGACIÓN ORIGINAL

 

Malaria mixta: prevalencia en Colombia y América Latina

 

Mixed malaria: prevalence in Colombia and Latin America

 

 

Jaime Carmona-Fonseca¹; Eliana Arango-Flórez¹

 

1 Grupo Salud y Comunidad-César Uribe Piedrahíta, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. jaimecarmonaf@hotmail.com

 

 

Recibido: agosto 23 de 2011

Aceptado: abril 16 de 2012

 

 

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RESUMEN

Antecedentes: se conoce poco sobre la infección plasmodial mixta (IPMx) y la malaria mixta (MMx).

Objetivo: revisar y resumir la información sobre la frecuencia de IPMx/MMx en Colombia y América Latina.

Metodología: revisión sistemática sobre IPMx/MMx; se consultó en Pubmed y Lilacs con las expresiones ''malaria mixta'' o ''mixed malaria''.

Resultados y conclusiones: la información específica recuperada fue escasa, dispersa y difícil de hallar. La IPMx/MMx se subestima con frecuencia relativamente alta al usar microscopía de luz (gota gruesa). Es frecuente la aparición de una especie plasmodial luego del tratamiento exitoso de la infección por otra especie. El comportamiento epidemiológico de la IPMx/MMx es muy variable en función de la intensidad y la estabilidad de la transmisión, la influencia de los ciclos de lluvia, la edad de las personas y la fauna anofelina. En América Latina, con gota gruesa, 0,46% de las infecciones confirmadas fueron IPMx y con reacción en cadena de la polimerasa (PCR) alcanzaron 12,78%. En Colombia, en 2001-2010, la MMx tuvo un aporte promedio de 1,44% sobre el total de casos de paludismo, que representan 1.839 casos/año. Hasta donde conocemos, por primera vez se presentan datos básicos organizados sobre la frecuencia de IPMx/MMx en Colombia y América Latina.

PALABRAS CLAVE

Frecuencia, Malaria, Malaria Mixta, Plasmodium, Prevalencia, Revisión Sistemática

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SUMMARY

Background: Mixed plasmodial infection (MxPI) and mixed malaria (MxM) are poorly understood.

Objective: To review information about MxPI/MxM and to collect and organize Colombian and Latin American data.

Methods: Systematic review on MxIP/MxM; the terms 'mixed malaria' or 'malaria mixta' were used for a search in PubMed and Lilacs.

Results and conclusions: Information retrieved was scarce, disperse and difficult to find. MxPI/MxM is underestimated by microscopy (thick blood smear). A second plasmodial species is often detected after successful treatment for infection with another. Epidemiological behavior of MxPI/MxM is variable and depends on transmission intensity and stability, rain cycles, age of patients and anopheline fauna. In Latin America, according to the results of thick blood smear, 0.46% of confirmed infections were MxPI, and with PCR, that proportion reached 12.78%. In Colombia, between 2001 and 2010, MxM (1.839 cases per year) represented an average of 1.44% of the total malaria cases. To our knowledge, this is the first report about baseline data on MxPI/MxM in Colombia and Latin America.

KEY WORDS

Frequency Malaria, Mixed Malaria, Plasmodium, Prevalence, Systematic Review

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INTRODUCCIÓN

La infección humana natural por dos o más especies diferentes de Plasmodium se denomina infección plasmodial mixta (IPMx). Si, además, existen síntomas como fiebre, escalofrío, cefalea, sudoración, entre otros, corresponde a la enfermedad llamada malaria mixta (MMx).

En muchos sitios de Asia, África y América existen IPMx y MMx (1). Las interacciones entre especies pueden modificar la dinámica intrahospedero de los plasmodios infectantes y las manifestaciones clínicas (2,3) y alterar la transmisión potencial desde los humanos (4). Las interacciones influyen, pues, en la epidemiología de la malaria (5). Se sugiere que las interacciones entre especies y las diferencias en la estacionalidad y la intensidad de transmisión maláricas son la base de la variación epidemiológica y clínica de la MMx (6).

En el mundo existe poca y dispersa información específica sobre IPMx. En América, incluida Colombia, es casi nulo el conocimiento sobre el tema. El diagnóstico de IPMx se hace identificando en la muestra de sangre la presencia simultánea de formas parasitarias eritrocíticas (asexuales y/o sexuales) de dos o más especies de Plasmodium. La morfología de las formas eritrocíticas asexuales (anillos o trofozoítos jóvenes, trofozoítos maduros, esquizontes) y sexuales (gametocitos) de las cinco especies de Plasmodium que parasitan al humano es muy diferente en el extendido delgado (ED) pero no en la gota gruesa (GG). Sin embargo, en muchos sitios el diagnóstico rutinario se hace con GG, sin usar ED, porque la GG es 20-30 veces más sensible que el ED, aunque menos específica (7,8). Es pertinente preguntar cuánta será la influencia del método diagnóstico rutinario (GG) en el subregistro de la IPMx. Los documentos de la Organización Panamericana de la Salud y la Organización Mundial de la Salud (OPS-OMS) para el diagnóstico de malaria no mencionan el diagnóstico de la IPMx/MMx (8,9).

Por varias razones existen problemas con el dictamen de la IPMx: a) es difícil detectarla cuando la parasitemia por una especie es fuertemente superior a la de otra(s) (situación que es la predominante), sobre todo con la microscopía de luz (ML) (la GG se usa siempre para buscar los parásitos (8) y el ED, para confirmar la especie plasmodial cuando esto no logra hacerse con la GG; solo en situaciones excepcionales se usa el ED para buscar los parásitos) (8); b) no son claros y precisos los criterios para decir cuándo hay IPMx al usar GG, que es la prueba diagnóstica usualmente empleada en América Latina y Colombia (10-12).

El objetivo de esta revisión fue recopilar, analizar y resumir información sobre la frecuencia de IPMx/ MMx en Colombia y América Latina.

 

MATERIALES Y MÉTODOS

Buscamos en Descriptores en Ciencias de la Salud (http://decs.bvs.br/E/homepagee.htm) y en Medical Subject Headings (MeSH) (http://www.nlm.nih.gov/mesh/) los términos infección mixta/mixed infection y coinfección/co-infection (MeSH solo da la opción Bacterial Infections and Mycoses); los resultados siempre fueron negativos. En ambas fuentes, los términos infección/infection no dan ninguna opción para buscar infecciones por dos o más agentes.

Buscamos en Pubmed y Lilacs con ''mixed malaria'' y ''malaria mixta''. Cualquier otro término usado (''mixed plasmodial infection'', ''mixed infection, malaria'', ''coinfection, malaria'', ''coinfection, plasmodium vivax, plasmodium falciparum'', etc.) siempre captó menos referencias que ''mixed malaria'' (Pubmed) o ''malaria mixta'' (Lilacs), todas las cuales estaban contenidas en ''mixed malaria'' o ''malaria mixta''. Con ''mixed malaria'' asociado al nombre de cada país de América Latina se buscó información en Pubmed. Siempre se hallaron resultados muy diferentes en cuanto a cantidad y especificidad.

Se buscó información de Colombia y sus regiones en el Informe Quincenal Epidemiológico Nacional (IQEN), en el Boletín Epidemiológico Semanal (BES), en el Boletín Epidemiológico de la Malaria en Colombia, en documentos hallados en el portal de OPS Colombia (http://new.paho.org/col/) y en la página de la Dirección Seccional de Salud de Antioquia (DSSA) (http://www.dssa.gov.co). Se solicitaron datos a las autoridades sanitarias del departamento de Córdoba. En Pubmed y Lilacs, los datos se buscaron hasta el 15 junio de 2011, sin restricción de idioma ni de otra índole.

En cada artículo se buscó específicamente el dato sobre frecuencia (número absoluto, porcentaje) de IPMx/MMx, así como sobre variables epidemiológicas de persona, tiempo y lugar referidas a ellas.

 

RESULTADOS

En Pubmed, con ''mixed malaria'', se recuperaron más de 900 artículos, de los cuales más de 850 se referían al tema únicamente porque en alguna parte mencionaban que cierta cantidad de pacientes tenía ''mixed malaria'', o que los pacientes con malaria mixta habían sido excluidos, etc.; 47 de esos artículos fueron revisiones (entre 1980 y septiembre 2010), que se analizaron todas: únicamente ocho trataban específicamente el problema de IPMX/MMx, pues las demás apenas mencionaban la expresión referida. En Lilacs con ''malaria'' y ''mixta'' se hallaron nueve referencias, todas las cuales apenas mencionaban la expresión ''malaria mixta'' en el texto. Se revisaron todas las referencias de países latinoamericanos (halladas en Pubmed con ''mixed malaria'' y el nombre del país) y se incluyeron en este informe todas las pocas que efectivamente aportaban datos sobre IPMx. Los datos de Colombia únicamente se refirieron a la cantidad de casos de IMPx/MMx, sin dar información sobre otros aspectos.

La IPMx es usualmente doble, pero existen infecciones triples y cuádruples (2,13-15). Es común que no sea reconocida o que sea subestimada (16,17). La frecuencia de IPMx es 4-5 veces mayor con la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que con microscopía de luz (ML) (16,18-20), como 3,48% con ML y 20,22% con PCR (16). Las infecciones ocultas por P. falciparum pueden detectarse en 75% de las veces con pruebas diagnósticas rápidas basadas en la detección de la proteína 2 rica en histidina (HRP2), pero tales pruebas son poco útiles para detectar las infecciones crípticas por P. vivax, por su poca sensibilidad (17,21). Se han propuesto métodos matemáticos para estimar las infecciones por múltiples especies parasitarias (22).

Algunos datos sobre la frecuencia de IPMx en países de Asia y África indican lo siguiente: (14,16,17,23-30) a) la prevalencia varía según el tipo de estudio y el lugar; b) en Tailandia, la IPMx afecta a menos de 2% de los pacientes febriles (no casos confirmados de malaria); en Tailandia, con PCR y entre pacientes con malaria, la IPMx tiene frecuencia de 23-24% en el oeste y de 3-5% en el este y el sur; 33% de los casos positivos para P. falciparum tienen coinfección con P. vivax y 8% de los casos de P. vivax tienen coinfección con P. falciparum (17); c) en Laos, en casos confirmados de malaria, la IPMx alcanza 6,8% con GG y 20,5% con PCR; d) en Irán, en casos de paludismo, la IPMx P. falciparum-P. vivax fue 2,9% con GG y 29,3% con PCR; e) en Papua Nueva Guinea, entre casos de malaria, las frecuencias de IPMx fueron: P. falciparum-P. vivax 7,2%; P. falciparum-P. malariae 5,6%; P. vivax-P. malariae 1,4%; f) en Kenia, entre 102 pares madre-neonato evaluados con PCR, las madres con IPMx tuvieron más probabilidad de tener hijos también con IPMx (P. falciparum, P. malariae, P. ovale), pero las especies de parásitos identificados no siempre concordaron entre madres e hijos (31).

La frecuencia de IPMx en madres y neonatos fue muy elevada en Kenia: 54% en madres y 45% en neonatos. Las infecciones dobles se vieron en 13% y 11% de madres y neonatos, respectivamente, mientras las triples aparecieron en 11% en cada grupo (31).

Los autores creen posible que los eritrocitos maternos infectados por Plasmodium puedan atravesar las pequeñas roturas en la membrana sincitiotrofoblástica para acceder a la circulación fetal durante el embarazo. Las células maternas infectadas pueden persistir hasta el momento del parto o dar lugar a la infección de los eritrocitos fetales (31).Conviene anotar que la aparición de P. vivax después del tratamiento del episodio por P. falciparum ocurrió en 18,0% de las veces, sin diferencias según el tratamiento para P. falciparum (16). La aparición de P. falciparum después de tratar un episodio por P. vivax sucedió en 9,9% de las veces (16).

Los datos sobre IPMx en América Latina se logaron únicamente para cuatro países (tabla 1) (18,32-54). Con GG, solo 0,46% de las infecciones confirmadas fueron IPMx; los valores oscilaron entre 0 y 18%, con mediana 2,66%. Con PCR, las IPMx/MMx alcanzaron 12,78%, oscilando entre 0 y 71%, con mediana 20% (7,5 veces el valor con GG). Los promedios de prevalencia de IPMx, con GG, en los cuatro países, tienen este orden creciente: Perú (0,28%), Venezuela (1,68%), Brasil (3,30%) y Colombia (3,24%). Dentro de cada país también hay notoria variación en los datos.

La información sobre Colombia y sus regiones indica que en la zona del Pacífico existe transmisión natural de P. malariae: el departamento del Valle del Cauca aporta 85% y los departamentos de Chocó y Cauca, 15% (55). En 2007 hubo, en Colombia, 19 casos reportados debidos a P. malariae (56) y en 2010 hubo 57 casos (57).

La malaria en Colombia, 2001-2010, mostró estos promedios: 127.371 casos/año; 63,0% de ellos por P. vivax; 35,5% por P. falciparum; 1,4% (IC95% Fleiss 1,38 a 1,51) por ambas especies (MMx) (tabla 2-A) (56-66). En una epidemia (noviembre 1999 a abril 2000), en la Guajira, entre 5.687 casos palúdicos hubo 59,8% (3.401) por P. falciparum, 39,7% (2.256) por P. vivax y 0,5% (30 casos) de IPMx, o sea un tercio del promedio en condiciones no epidémicas (67). Por otra parte, en 102 muestras de pacientes febriles en Quibdó (Chocó), se midió con PCR, en 2000, la prevalencia de IPMx y se encontró en 1% (68).

La distribución de la MMx por regiones colombianas, en 2006-2007, enseña que la región formada por los departamentos de Córdoba y Antioquia aportó 60% del total de casos de paludismo, 72% de la malaria vivax y 45% de la MMx, que es el mayor aporte porcentual por regiones en cuanto a MMx (tabla 2-B). La región de la costa Pacífica aportó 24% del total de casos, apenas 10% de los casos por P. vivax y 20% de la MMx. La región de los Llanos Orientales (Orinoquia) generó únicamente 8% del total de casos y la misma cifra en malaria vivax, pero aportó 20% de la MMx. En el Pacífico, Los Llanos Orientales, la costa Atlántica y la región Norandina, la MMx supera el aporte del paludismo por P. vivax.

El aporte porcentual de la MMx en cada región de Colombia es así: las regiones con mayor aporte de MMx fueron la Atlántica (4,7%: casi 5 de cada 100 casos fueron por MMx), la Surandina (3,8%) y la Orinoquia (2,9%). El menor aporte estuvo a cargo de las regiones Norandina, Pacífico y Córdoba-Antioquia (0,8-0,9%). El mayor aporte de la MMx al total de casos de cada región sucede en la región Atlántica (razón Total/MMx = 21), mientras que el menor ocurre en la Amazonia (razón Total/MMx = 122). En Colombia la razón es 89, de tal forma que por 1 caso de MMx hay 89 casos totales de paludismo. En 2006-2007, los porcentajes de casos totales de las malarias mixta y vivax tuvieron correlación estadísticamente significativa (coeficiente lineal de Pearson = 0,91, coeficiente de determinación R2= 0,82 (IC95% 0,19 a 0,97), es decir, que cuando aumentan los casos por P. vivax, también aumentan los de MMx.

Los datos de MMx en Antioquia, en 1996-2009 (69), informan que el índice parasitario anual (IPA) ajustado para MMx varió entre 0,120 por mil y 0,408 por mil (promedio: 0,2447; mediana: 0,243) (tabla 3-A). La frecuencia de MMx en el departamento de Antioquia, en 1996-2009, fue de 229 casos/año, para un total de 3.302 casos en ese período. En las regiones de Bajo Cauca y Urabá sucede más de 90% de los casos de Antioquia. En las otras zonas de Antioquia el número y porcentaje de IPMx solo tiene magnitud importante en el Nordeste (tabla 3-B).

Los casos de MMx en Bajo Cauca y Urabá, 1998- 2009, representaron en promedio 33% del total de Antioquia, el IPA de MMx en tales zonas fue en promedio 0,270 por mil (el de Antioquia fue 0,254 por mil (datos no mostrados). En Antioquia, pero no en Bajo Cauca ni Urabá, hay correlación significativa entre los IPA de la malaria vivax y la MMx y es positiva. En 291 pacientes hospitalizados por malaria, en centros de Medellín (Colombia), entre 1992 y 1996, se halló que 8% tenían diagnóstico de malaria mixta por P. falciparum y P. vivax pero no se avanzó en la descripción de esos casos (70).

Los datos obtenidos en la Secretaría de Desarrollo de la Salud del departamento de Córdoba señalan la frecuencia de IPMx, en 2001-2009, entre 0,78% y 1,90%, con promedio de 1,08% (mediana 1,05%). En ese período, el promedio fue de 31.554 casos/ año: P. vivax causó 74%, P. falciparum 25%, IPMx 1% en una población expuesta de 1.433.461 habitantes (promedio del período).

Entre gestantes, examinadas con PCR, la frecuencia de IPMx P. vivax-P. falciparum fue nula en Colombia (71) y 2,7% en Malawi (P. falciparum-P. malariae) (72). En gestantes, examinadas con microscopía de luz, la frecuencia de IPMx P. vivax-P. falciparum fue de 0,07% en Brasil (54), 2% en Colombia (73), 0,8% en Venezuela (32), 8,3% en Papua, Indonesia (74), 9,3% en India (75).

 

DISCUSIÓN

Existen pruebas suficientes de que la frecuencia de IPMx es fuertemente subestimada con la microscopía de luz y que su verdadera magnitud solo puede captarse con procedimientos moleculares. Por otra parte, la gota gruesa no es adecuada para establecer la presencia de IPMx, sino que lo adecuado es el extendido delgado, pero este solo se usa excepcionalmente en los puestos de diagnóstico de malaria en las zonas endémicas, como sucede en Colombia, lo cual agrava el subregistro.

La IPMx ocurre en Colombia en 1,44% de los casos de malaria confirmados con gota gruesa, que con PCR se elevarían a 5%, según lo hallado en Urabá (60). Esto plantea retos para el tratamiento y riesgos para la madre y el hijo.

Los datos de la mayoría de los estudios de prevalencia de infecciones plasmodiales revelan menos IPMx/MMx de lo que cabe esperar en función del producto de las frecuencias individuales de cada especie (es decir, bajo el supuesto de que las infecciones por especie sean independientes entre sí). Según este trabajo, en Colombia, 2001-2010, la frecuencia promedio de malaria por P. vivax fue de 0,62, la de P. falciparum fue 0,36 y la IPMx/MMx fue 0,0144, cuando cabría esperar una frecuencia de IPM/MMxx de 0,2232 (0,630 x 0,355 = 0,2239).

La menor frecuencia observada con respecto a la esperada sugiere que un parásito ha excluido al otro o ha suprimido la parasitemia a niveles indetectables (6,24,76-77). Sin embargo, una explicación alternativa es la subestimación del número de IPMx mediante la microscopía de luz (6,78).

Parece que P. falciparum tiende a suprimir a P. vivax y que este atenúa la gravedad de la infección por aquel; hay evidencia de alguna inmunidad cruzada entre especies (16). No obstante, hay informes individuales (en vez de las revisiones de estudios antes citadas) que señalan que las IPMx son comunes y que las especies de Plasmodium parecen establecer la infección independientemente entre sí (13). En síntesis, nuestro reconocimiento cada vez mayor de la creciente prevalencia de IPMx en regiones endémicas de paludismo ha originado controversia respecto a mecanismo(s) probable(s) de regulación de la carga parasitaria de cada Plasmodium en un hospedero humano individual (79).

Si la interacción directa entre las especies de Plasmodium en una persona infectada sucede en grado significativo, es de esperar que estas interacciones influyan en la distribución de las especies dentro de la población endémica (80).

Para el par de P. vivax-P. falciparum la mayor prevalencia de las especies se asocia con menos IPMx de lo esperado sobre la base del producto de la prevalencia de especies individuales (81), pero tal relación inversa no se encontró para P. malariae- P. falciparum (82). Los mismos autores, en otra revisión, afirmaron que la más notable diferencia entre el trío P. falciparum-P. malariae-P. ovale y el trío P. falciparum-P. malariae-P. vivax era que el primero mostraba típicamente un superávit estadístico de las IPMx y el segundo, un déficit (25).

En una región de Papua Nueva Guinea con alta prevalencia de malaria se hallaron estas frecuencias de especie: P. falciparum 39,6%; P. vivax 18,3%; P. malariae 13,8%. Las coinfecciones P. vivax- P. falciparum y P. malariae-P. falciparum se detectaron casi exactamente con las frecuencias predichas si las infecciones por diferentes especies ocurriesen en forma independiente, pero la coinfección P. vivax- P. malariae ocurrió solo en la mitad de lo esperado bajo tal supuesto. Un análisis transversal de los datos halló que la infección por P. falciparum era independiente de las otras especies a pesar de la heterogeneidad de la transmisión. Las infecciones por P. vivax y P. malariae se correlacionaron negativamente (si la una aumentaba, la otra se reducía). La infección por P. malariae se asoció positivamente con infección por esa misma especie en los cuatro meses anteriores y con infección previa por P. falciparum, pero no por P. vivax; no hubo indicación de que otra especie protegiera contra infecciones heterólogas. Los datos apoyaron la idea de que las infecciones por P. malariae protegen contra enfermedad, pero indicaron mayor protección contra fiebres no maláricas que contra fiebres asociadas a P. falciparum. La infección por P. vivax pareció proteger contra enfermedad por P. falciparum, pero no contra otras formas de morbilidad (como portador asintomático del parásito, por ejemplo). La patencia (infección manifiesta) por P. falciparum se asoció negativamente con subsiguientes episodios clínicos sin parasitemia, pero positivamente con episodios con parásitos homólogos (29).

El metaanálisis ya citado (1) encontró que entre P. falciparum y P. vivax hubo, en general, una interacción negativa, pero se observó una considerable heterogeneidad. Los autores concluyeron que aunque el tipo de relaciones halladas entre P. falciparum y P. vivax puede ser debido en parte a las IPMx que se perdieron al leer las placas de sangre, la asociación negativa y la prevalencia (a más prevalencia, menos IPMx) apoya la existencia de interacciones biológicas tales como la supresión o la inmunidad cruzada entre las especies (1).

La edad de las personas y el nivel y estabilidad de la transmisión influyen en la frecuencia de la IPMx, como se demostró en Malawi, donde se hizo un estudio sobre la distribución de las IPMx en menores de 15 años y en adultos de tres regiones de transmisión (transmisión perenne: la intensidad de transmisión varía mucho durante el año según las lluvias; transmisión estacional de alta intensidad: tierras por debajo de 500 msnm; estación húmeda; transmisión estacional de baja intensidad: tierras por sobre 1.000 msnm; estación húmeda). Los datos indicaron que en niños hubo exceso de IPMx por tres especies en las regiones de transmisión estacional (p = 0,0001) y hubo distribución al azar en la región de transmisión perenne (p = 0,14); en los adultos, hubo exceso de IPMx tanto en las zonas de transmisión estacional (p = 0,0009) como perenne (p = 0,13) (5).

 

CONCLUSIONES

- La IPMx/MMx con frecuencia variable pero relativamente alta se subestima al usar microscopía de luz.

- Es frecuente la aparición de una especie plasmodial luego del tratamiento exitoso de la infección por otra especie y eso indica infección oculta por la segunda en aparecer (P. vivax después de P. falciparum es menos frecuente que lo contrario, con relación 1:2).

- El comportamiento epidemiológico de la IPMx/ MMx parece ser muy variable en función de la intensidad y la estabilidad de la transmisión, la influencia de los ciclos de lluvia, la edad de las personas, la fauna anofelina, entre otros condicionantes.

- La MMx representa 0,46% de los casos de paludismo confirmados con gota gruesa en América Latina y 12,78% de aquellos diagnosticados con PCR.

- La MMx en Colombia, en 2001-2010, tuvo un aporte promedio de 1,44% (1.890 casos/año) sobre el total de casos de paludismo.

- El promedio de MMx en Antioquia, 1996-2009, fue 229/año, con IPA ajustado promedio de 0,2447 por cada 1.000 expuestos.

Conflicto de intereses

Ninguno para declarar.

Financiación

Colciencias (proyecto 111540820495, contrato RC 238-2007; proyecto 111549326134, contrato 611- 2009); Universidad de Antioquia; Codi-Universidad de Antioquia proyecto 8764-2521.

 

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