Introducción

A mayo de 2021 en el mundo se han registrado más de 170 millones de casos confirmados y 3,5 millones de muertes por SARS-Cov-2¹. La crisis sanitaria, social y económica derivada de la pandemia podría agudizarse entre otras cosas, por los mecanismos adaptivos del SARS-CoV2, como las mutaciones emergentes que podrían significar mayor transmisibilidad y severidad en los seres humanos².

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha identificado tres variantes de preocupación (VOC, por sus siglas en inglés) del SARS-CoV-2, detectadas por primera vez en Reino Unido (Alpha, 20I/501Y.V1, VOC 202012/01, o B.1.1.7), Sudáfrica (Beta, B.1.351/501. YV2) y Japón en viajeros provenientes de Brasil (Gamma, B.1.1.248/B1.1.28/P1)³. Las VOC se definen como variantes que reportan mayor transmisibilidad, severidad o demandan cambios en las intervenciones para su control⁴.

En Colombia, se identificó que la VOC Alpha circula desde el 15 de febrero de 2021 y VOC Gamma desde el 4 de enero de 2021. De los 1857 genomas secuenciados el 18,0 % y 4,57 % corresponden con VOC Alpha y Gamma, respectivamente⁵. Por lo anterior se hace urgente proporcionar información que permita tomar decisiones en salud pública correspondientes con este nuevo contexto. Se realizó una revisión de literatura narrativa y rápida con el objetivo de describir el riesgo de transmisión y severidad de las VOC Alpha y Gamma del SARS-CoV-2 en comparación con otras variantes.

Materiales y métodos

Se realizó una revisión rápida y narrativa de literatura, en el motor de búsqueda de PubMed, con la sintaxis de búsqueda (variant*[title/abstract] AND (“20I/501Y. V1”[title/abstract] OR “202012/01”[title/abstract] OR “B.1.1.7”[title/abstract] OR “P.1”[title/abstract] OR UK[title/abstract] OR “united kingdom”[title/ abstract] OR brazil*[title/abstract])) AND ((“covid 19”[MeSH Terms] OR coronavirus[title/ abstract] OR coronavirus’[title/abstract] OR coronavirus’s[title/abstract] OR coronavirus[title/ abstract] OR coronavirus*[title/abstract] OR coronaviruses[title/abstract] OR coronaviruses’[title/ abstract] OR “coronavirus like”[title/abstract]) OR ((covid[title/abstract] OR corvid[title/abstract]) AND 19[title/abstract]) OR (novel[title/abstract] AND coronavirus[title/abstract]) OR (covid[title/abstract] AND 2[title/abstract]) OR “COVID-19”[Supplementary Concept] OR “severe acute respiratory syndrome coronavirus 2”[Supplementary Concept]).

Se incluyeron estudios originales, literatura indexada o gris (preprint y reportes de entidades gubernamentales), que estimaran el riesgo transmisión o severidad de las VOC Alpha y Gamma en comparación con otras variantes. Se excluyeron reportes de caso y parámetros estimados en modelos predictivos; estudios de reinfecciones, validación de pruebas diagnósticas y estudios en animales. Se realizó control de referencias de los estudios analizados, con el objetivo de obtener estudios adicionales no capturados por la estrategia de búsqueda.

En una plantilla de Microsoft® Excel previamente estandarizada, se describieron datos generales de los estudios como diseño (estudios ecológicos, transversales, de cohorte, series de casos, casos y controles), características de la población de estudio como país, grupos de edad, número y tipo de casos (comunitarios u hospitalizados); métodos para determinar la circulación o infección por VOC y grupos de comparación. Se extrajeron parámetros epidemiológicos de riesgo de transmisión y severidad VOC en comparación con otras variantes; y letalidad por VOC. La revisión de título y resumen; y extracción de datos se hizo por pares independientes. Las discrepancias fueron resueltas por un tercer revisor. Por tratarse de una revisión narrativa y rápida, no se realizó evaluación de calidad de los estudios.

La síntesis de los estudios se realizó con los parámetros hallados por cada VOC. Se muestran los valores de los parámetros de frecuencia y asociación, describiendo la heterogeneidad entre población de estudio y metodológica entre los estudios que se consideraron de mayor relevancia a criterio de los revisores. Esta revisión no requirió aprobación del comité de ética por ser análisis de información secundaria ya publicada sin identificación personal.

Resultados

La sintaxis de búsqueda capturó 262 artículos, de los cuales se preseleccionaron 51 para lectura de texto completo. Una vez verificados los criterios de selección, fueron incluidos 19 estudios, cuatro capturados en el control de referencias (Figura 1). Las características generales de los estudios incluidos en este análisis se muestran en la Tabla 1. Al momento del análisis de esta revisión, dos estudios permanecían en preprint^6,7 y cuatro^8-11 como reportes no publicados. Todos los artículos analizaron la VOC Alpha^{6,7,16-23,8-15}, excepto uno de la VOC Gamma²⁴. Se reportaron estimadores de transmisión^12,14,19, severidad6,^{7,12-17,22,23} y muerte^{8-11,18,20-24}. El porcentaje de participantes confirmados con VOC se registró entre 11,6 y 75 %.

Figura 1 Diagrama de flujo de la selección de artículosa Realizada el 10 de mayo de 2021. 

Tabla 1 Características generales de los estudios incluidos en el análisis según VOCa Transmisión, b Severidad, c Letalidad, d preprint, e Datos no publicados, f No reportado. 

La mayoría de estudios fueron ecológicos^12-15,19,24, seguidos por análisis de cohortes^{6,10,16,17,21}, estudios transversales^18,20, series de casos^7,8 y uno de casos y controles¹¹. Los estudios se realizaron con casos identificados por la tamización en la población general (casos comunitarios)^{6,8,18-22,24,9-16} u hospitalizados y confirmados para COVID-19 (hospitalarios)^7,8,17,23. Los métodos diagnósticos para la determinación de la variante (VOC u otras variantes) fueron la secuenciación genómica (SG)^12-14,19, SG completa^6,17,23,24, marcador SGTF (por sus siglas en inglés, falla en la detección de la mutación del gen de la espiga)^{9,10,20-22,11-16,18,19} o por picos epidemiológicos^7,8. Algunos estudios usaron más de un método.

Transmisión

Cinco estudios ecológicos sobre casos comunitarios reportaron la ventaja de transmisión de VOC Alpha (Tabla 2), realizados en Reino Unido^{12,14,15,19, USA15,19}, Canadá¹³, Dinamarca¹⁹ y Suiza¹⁹; entre octubre de 2020 y marzo de 2021, fechas con crecimiento del contagio por VOC Alpha en dichos países. Para la identificación de las variantes se usaron la SG^12,14,15,19 o por marcador SGTF12-¹⁴,¹⁹. En consecuencia, los grupos de comparación se configuraron a partir de variantes que no correspondieron con el genoma VOC Alpha^12,14,15,19 y variantes sin marcador SGTF^12-14,19. La ventaja en la transmisión por VOC Alpha se estimó entre 25-89 % en comparación con otras variantes. En consideración a los modelos implementados, se reportaron para las estimaciones puntuales intervalos de confianza (mixtos lineales generalizados) (IC95 %) o de credibilidad (dinámicos de transmisión) (ICr 95 %), siendo estos superiores al valor nulo (rango entre 1,02 - 2,65 %).

Tabla 2 Ventaja en la transmisión para VOCIa en comparación con otras variantes reportados en estudios revisados según método de determinación de variantesa Variante de preocupación inglesa, b Intervalos de confianza, c Intervalos de credibilidad, d Falla en la detección de la mutación del gen de la espiga. 

La ventaja en la transmisión de VOC Alpha se mantuvo incluso con algunas diferencias en la población y métodos entre los estudios. Por ejemplo, a pesar de que la mayoría de estimaciones se hicieron para Reino Unido e Inglaterra^12,14,15,19, la transmisión fue también mayor en los demás países analizados^13,15,19. Algunos estudios reportaron disminución de la ventaja en la transmisión de VOC Alpha al final de la serie analizada, en algunos casos para el periodo posterior al confinamiento (pasando del 35 % al 28 %)¹²; o relacionándose con el incremento de la proporción de contagios por VOC Alpha (pasando del 89 % al 54 %)¹⁴; y del 118 % al 83 %¹⁵. La ventaja en la transmisión se mantuvo al comparar contra variantes específicas como con 20A. EU1^15,19 o no VOC Alpha ni 20A.EU1¹⁵, tendiendo a reportar ventajas mayores (superiores al 77 %).

Severidad

Seis estudios analizaron la severidad de la enfermedad por VOC Alpha^{6,7,12,17,22,23} (Tabla 3). Tres estudios en casos comunitarios estimando el riesgo de hospitalización^6,12,22; y el resto sobre casos hospitalarios^7,17,23. Todos los estudios se hicieron en población general, excepto uno en menores de edad⁷. La determinación de la VOC Alpha se hizo por SG completa^6,17,23, marcador SGTF²², SG completa y marcador SGTF combinados¹² y por comparación entre el segundo y primer pico epidemiológico de COVID-19 asumiendo mayor circulación de la VOC Alpha en el segundo pico⁷.

Tabla 3 Estimadores de asociación para severidad entre VOCIa en comparación con otras variantes según tipos de casoa Variante de preocupación inglesa, b Falla en la detección de la mutación del gen de la espiga, c Secuenciación genómica completa, d No reportado, Diferencias estadísticamente significativas (p<0.05). 

Los estudios reportaron estimadores de frecuencia y de asociación para determinar la evidencia de severidad de la infección por VOC Alpha. Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en contagiados con VOC Alpha, reportando mayor riesgo de hospitalización en casos comunitarios (rango OR 1,61 a 3,34)^6,22. También, diferencias significativas entre porcentajes de infección sintomática y tos en hospitalizados^22,23. Los demás desenlaces analizados no reportaron riesgo o diferencias significativas. Se reportó que el análisis de regresión lineal no mostró asociación entre la proporción de infección por la VOC Alpha y el autorreporte de síntomas, hospitalización o duración de síntomas mayor a 28 días, pero los valores de la estimación no fueron presentados¹².

Muerte por VOC

Quince estudios reportaron letalidad o riesgo de muerte por VOC Alpha (Tabla 4). Dos fueron en casos hospitalizados^8,23 y el resto en comunitarios^{8,9,11,16,18,20-22,25}. La determinación de la VOC Alpha se hizo en su mayoría por marcador SGTF^{9,11,16,18,20-22,25}, SGC²³, picos epidemiológicos⁸ y en un caso no fue reportado⁸. Se realizó seguimiento hasta la muerte o 28 días desde el diagn.stico, excepto en dos estudios que no lo reportaron^9,16. En población general, la letalidad por VOC Alpha se reportó entre 15-18 % en casos hospitalarios^8,23 y 0,3-2,1 % entre comunitarios^{16,18,20-22,26.} Los hombres de más edad reportaron la letalidad más alta¹⁸.

Tabla 4 Letalidad y riesgo de muerte para VOCIa en comparación con otras variantes según tipo de casosa Variante de preocupación inglesa, b No reportado, c 1 a 14 días, d 15 a 28 días. Diferencias estadísticamente significativas (p<0.05). 

Los casos hospitalizados no reportaron la infección por VOC Alpha como riesgo para la muerte⁸. Para casos comunitarios, todos los estudios informaron riesgos de muerte en infectados por VOC Alpha estadísticamente significativos^{9,11,16,18,20-22,25}, excepto un estudio⁸. El riesgo de muerte aumenta con la edad¹⁶ y entre los 15 a 28 días de seguimiento²¹. Otros estudios no mostraron medidas de asociación, pero evidenciaron que no existían diferencias estadísticamente significativas entre la letalidad por VOC Alpha, en comparación con no VOC Alpha en casos hospitalarios²³ y comunitarios²².

Discusión

Según esta revisión narrativa rápida de literatura, hay mayor frecuencia de estudios de la variante de preocupación Alpha (VOC Alpha) que de la Gamma (VOC Gamma). Los estudios relacionados con la VOC Alpha son consistentes en reportar mayor riesgo de transmisibilidad (entre el 35 y 89 % mayor riesgo)^12-15,19 y, en casos comunitarios, mayor riesgo de hospitalización (entre 64 y 234 % mayor riesgo)^6,22 y muerte (entre 36 y 140 % mayor riesgo)^{9,11,16,18,21,25} en comparación con otras variantes.

Al respecto, un método usado para determinar la VOC Alpha fue el marcador SGTF el cual se ha considerado sensible para esta variante¹⁴, pero no necesariamente específico. De manera concreta, las estimaciones de asociación con desenlaces asociados a las VOC pueden ser espurias en consideración a que sea la mayor transmisión ocasionada por mayor interacción en regiones en las cuales la VOC Alpha es más frecuente y no necesariamente una ventaja en la transmisibilidad de la variante¹⁹. En adición, los datos usados en los estudios parten de la vigilancia rutinaria y no son representativos de los casos positivos de SARS-CoV-2⁴.

En cuanto a la VOC Gamma, esta revisión mostró que no existen suficientes estudios publicados que permitan concluir sobre el riesgo de letalidad diferencial. Es probable que más estudios de la VOC Alpha se deban a que la mayoría de información proviene de países desarrollados y por tanto con mayores recursos y capacidades para la secuenciación genómica³.

Los resultados de este análisis parten de una revisión rápida de literatura, cuyas principales limitaciones son la inclusión de solo un motor de búsqueda y la falta de revisión de la calidad de los estudios. Lo anterior, en consideración a la urgencia en la necesidad de información. Seguir la evolución de la epidemia y en particular el comportamiento diferencial de las nuevas variantes resulta fundamental para adaptar las estrategias de respuesta en salud pública, incluyendo las propias medidas de inmunización y su efecto sobre esas VOC.

Conclusión

Se encuentra más información de la VOC Alpha que de la VOC Gamma. La VOC Alpha reporta mayor riesgo de transmisión, hospitalización y muerte en comparación con otras variantes. Estos resultados deben tomarse con precaución por la naturaleza rápida y narrativa de la presente revisión.