Exposição aos pesticidas

Os dados referenciados nos artigos consultados mostram que o modo de exposição aos pesticidas no ambiente envolve fatores que influenciam a extensão da exposição, eles são: o tipo de produto químico, a rota de exposição, o tempo e duração da exposição, idade, sexo e predisposição genética¹². Por exemplo, a dose de referência da Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos (EPA) para o Bifenol A (BPA), usado como o plástico sintético e as resinas epoxidicas são 50 ug/kg/dia, embora a exposição diária real aos seres humanos possa ser muito maior¹³. Com relação aos compostos organoclorados (OC), esta classe inclui contaminantes ambientais que exibem tipo de atividade. Alguns pesticidas organoclorados, que estão em uso e foram proibidos por vários anos, permanecem presentes no ambiente devido ao seu metabolismo e falta de biodegradação.

Alguns compostos organoclorados como diclorodifeniltricloroetano (DDT) e as dioxinas não são metabolizados e se acumulam durante longos período no corpo humano. Além disso, estes compostos parecem ser muito mais persistentes no ambiente comparados com os compostos organofosforados.

Os pesticidas organofosforados (PO) são um dos tipos de pesticidas mais utilizados para fins agrícolas¹⁴. Eles são metabolizados por enzimas como o citocromo P450 (CYP) e a Paraoxonase (PON) que podem metabolizar xenobióticos¹⁵.

Adetecção da exposição aos pesticidas emvárias matrizes biológicas foi usada como método de identificação de casos de distúrbios do sistema reprodutivo. O trabalho de pesquisa de Tsatsakis et al. 2009 foi pionero na determinação de populações humanas expostas aos pesticidas¹⁶; com o uso de metodologias de HPLC/ MS os pesquisadores documentaram a detecção de fosfatos de Dialkyl (DAP) e pesticidas piretróides em mecônio, cabelos maternos, cabelos infantis, sangue do cordão umbilical, líquido amniótico e amostras de tecido reprodutivo de mulheres gravidas e voluntários sem exposição¹⁴. Eles também detectaram BPA nas amostras de cabelo de 69 voluntários de estudos na Grécia, utilizando os ensaios mencionados anteriormente¹³.

No estudo epidemiológico "pesticidas, sistema imunológico e riscos para à saúde pública", realizado pelo World Resources Institute (WRI), eles encontraram uma ligação entre a exposição aos pesticidas com o aumento do risco de distúrbios crônicos de saúde, incluindo doenças infecciosas; eles também mostraram como os pesticidas desregulamentam e perturbam as respostas do sistema imunológico, causando mudanças na estrutura normal do sistema imunológico¹⁷. Outro estudo que avaliou a presença de pesticidas no leite materno revelou deficiências imunológicas pronunciadas o aumento do risco de infecção, especialmente meningite e infecções do ouvido interno¹⁸. Da mesma forma, diferentes estudos epidemiológicos e experimentais demonstraram evidéncias dos efeitos carcinogénicos da exposição aos pesticidas¹⁹.

Alguns desses estudos experimentais sustentam que não há evidéncia de mutagenicidade de pesticidas, no entanto, mecanismos epigenéticos estão subjacentes à sua associação com o câncer. Estes estudos epidemiológicos relacionados à exposição aos pesticidas informaram que o câncer estava relacionado a diferentes órgãos, incluindo os pulmões, próstata e sistemas linfáticos e hematopoiéticos²⁰. O câncer infantil também foi associado com a exposição ocupacional, ambiental e parental aos pesticidas.

Exposição ocupacional

As exposições ocupacionais incluem aqueles envolvidos em atividades como indústrias de pesticidas, transporte, comerciantes, agricultores, aplicadores e vendedores de frutas e vegetais em mercados. Estas pessoas podem ser expostas a diferentes concentrações de pesticidas. A exposição aos pesticidas está ligada a diferentes transtornos de saúde, como a doença de Hodgkin (HD), linfoma não-Hodgkin (NHL)^21,22 doença de Parkinson²³ distúrbios endócrina²⁴, respiratórios e reprodutivos²⁵. Também foi relatado que alguns pesticidas podem causar alguns tipos de câncer em humanos, por exemplo, o glifosato está associado ao câncer de mama²⁶. Pesticidas contendo alquilúreas e aminas estão associados a tumores cerebrais²⁷. Verificamos que o risco de câncer de próstata aumentou em pessoas expostas ao agente Orange [uma mistura de ácido 2,4-dichlorophenoxyacetic (2,4-D), ácido 2, 4,5-triclorofenoxiacético (2, 4,5-T), piclorame e ácido cacodilico], que foi muito utilizado pelos Estados Unidos na guerra do Vietnã²⁸. Foi relatado que a dieldrina pode causar tumores de pulmão, fígado, tecido linfóide, útero, tireóide, glândula mamária em animais de teste em doses tão baixas como 0,1 ppm²⁹. O emprego dois pais na agricultura e a exposição aos pesticidas foi associado ao desenvolvimento de cânceres em seus filhos³⁰.

Pesticidas como perturbadores endócrinos

DEs são entidades químicas exógenas ou misturas de compostos que interferem com qualquer aspecto da ação hormonal responsável pela manutenção da homeostase e a regulação dos processos de desenvolvimento em humanos¹⁵. Muitos pesticidas atuam como DEs, sendo tóxicos neurodesenvolvidos, imunotoxicos e carcinogênicos em animais e humanos³¹.

Entre os pesticidas que interferem com a função normal do sistema reprodutor masculino estão: o pó, este leva á espermatogêneses reduzida ou inibida; contagem de espermatozoides, viabilidade, densidade e deterioração da motilidade; morfologia anormal do espermatozoides; indução de dano por acido desoxirribonucleico; degradação dos túbulos seminíferos; e redução do peso do epidídimo, próstata ou vesícula seminal. Eles também podem alterar o Hormônio Folículo Estimulante (FSH), Hormônio Luteinizante (LH), e níveis de testosterona; menor atividade/nível da enzima antioxidante nos testículos; e inibir a esteroidogênese testicular¹⁵.

Os pesticidas têm também vários efeitos biológicos adversos nas mulheres¹⁹. A maioria deles estão relacionados com o desenvolvimento do sistema reprodutivo e são especificamente atribuídos à foliculogênese¹⁵; neste processe os folículos primordiais mudam para folículos primários, pré-antral e antral. Entre as substâncias estudadas, verificou-se que o bisfenol A e o metotrexato (MTX), 2, 3, 7, 8-tetraclorodibenzodioxina (TCDD) e os ftalatos, são os que podem causar efeitos tóxicos no desenvolvimento dos folículos, produzindo infertilidade.

O bisfenol A tem sido altamente associado à toxicidade no sistema reprodutivo feminino, produzindo síndrome do ovário policístico e, em alguns casos, endometriose. Vários estudos correlacionaram o bisfenol A com a intoxicação do sistema reprodutivo feminino^32,33, já que uma alta concentração de bisfenol A no plasma ou urina tem sido associada as menores quantidades de folículo astrais, diminuiçao ou número de ovócitos maduros e fertilizados e maior probabilidade de falência da implantação em mulheres submetidas a tratamentos de fertilidade³².

Os efeitos tóxicos causados pelos pesticidas e aqueles no sistema reprodutivo humano foram associados à dose, frequência e rota de exposição, e às características genotípicas dos indivíduos expostos¹¹.

A ação clássica em relação ao sistema reprodutivo envolve a interferência daqueles com a ligação de hormônios ao receptor correspondente, em particular com o receptor de androgênio (AR) ou ao receptor de estrogênio (ER). Quando a ligação é dada a um receptor, a interferência pode desencadear em dois tipos de respostas: uma resposta hormonal chamada efeito agonístico ou falta de resposta hormonal chamada ação antagonista; por exemplo, um efeito agonístico de metotrexato foi encontrado no pesticida organoclorado usando como inseticida, criado para substituir o DDT nos subtipos de receptores de estrogênio ERa e ERp, enquanto uma resposta oposta foi observada para o receptor de andrógenos³⁴. Um efeito antiandrogênico semelhante foi observado para o poluente ambiental TCDD, demonstrou ser um inibidor ou antagonista da síntese de hormônios³⁵.

Além dos receptores relacionados a hormônio, eles atuam sobre enzimas envolvidas na esteroidogênese e no metabolismo hormonal. Por exemplo, os ftalatos que constituem uma classe particular de pesticidas exercem efeitos antiandrogênicos ao inibir a síntese de testosterona nas células de Leydig, como resultado da inibição direta de CYP17³⁶.

Também foi demonstrado que estas inibem a atividade da 5- a reductasa que é uma das mais importantes enzimas envolvidas na produção de diidrosterona de testosterona e, portanto, na regulação da masculinização dos genitáis e da próstata³⁷. Os tiofosfatos são uma classe de pesticidas organofosforados que inibem as enzimas P450, ou seja, CYP3A4 e CYP1A2 que estão envolvidas no metabolismo da parteira e da testosterona no fígado³⁸.

Os disruptores endócrinos a nível molecular podem afetar a expressão hormônios sexuais e enzimas relacionadas aos esteroides, induzindo sua transcrição correspondente, através da ligação a receptores nucleares. Em particular, foi documentado que pesticidas organoclorados e dioxinas são ligados com uma poténcia considerável para o receptor de hidrocarboneto de arilo (AhR), que induz a expressão de genes CYP1 que, por sua vez, metabolizam estradiol (E2) em derivados hidroxila. Um efeito antiestrogénico semelhante foi observado para o metabólito MTX e o metabólito 2,2-bis (p-hidroxifenil)-1,1, 1-tricloroetano (HPTE), que pode reduzir a síntese de progesterona e estrogénio estimulada por FSH, de CYPllα1 e CYP19α1³⁹.

Pesticidas e órgãos reprodutivos

Os principais efeitos adversos biológicos de pesticidas como DE em relação ao desenvolvimento do sistema reprodutivo são atribuídos à foliculogênese, onde os folículos primordiais se desenvolvem em folículos primários, pré-antral e antral. Aqueles como BPA, MTX, TCDD e ftalatos podem interferir com o desenvolvimento dos tipos de folículos mencionados anteriormente. A toxicidade causada aos folículos antrais pode levar à infertilidade, por exemplo, o BPA é associado aos problemas de fertilidade em mulheres, síndrome do ovário policístico e endometriose; enquanto em mulheres submetidas a tratamentos de fertilidade, os níveis de BPA são associados a uma diminuição na contagem de folículos antrais e uma redução no número de ovócitos^40,33. Os resultados relatados em populações humanas foram verificados por estudos experimentais em animais, onde foi anunciado que este último composto reduz o conjunto de folículos primordiais e leva à faléncia ovariana prematura⁴¹.

Embora os efeitos tóxicos da DE sobre a reprodução feminina em animais experimentais sejam evidentes, em populações humanas esta associação não está diretamente relacionada à causalidade. Alguns estudos indicam associações positivas e em outro não há associações com exposição a DE e desordens do sistema reprodutivo feminino⁴².

Consequentemente, as diferenças observadas entre os estudos relativos aos efeitos biológicos da DE são atribuídas às diferentes condições experimentais e protocolos de estudo que definem a dose de exposição. Embora o mecanismo de ação da DE possa ser adequadamente demonstrado em modelos animais, a dose de exposição utilizada é muitas vezes superficial em comparação com a exposição real ocorrendo em populações humanas¹⁵.

Na maioria dos estudos em humanos que incluíram adultos, os resultados sugerem que a dose de exposição experimental e a seleção do grupo alvo da pesquisa foram determinantes importantes da "adversidade" da DE. No entanto, a pesquisa em humanos é menos em quantidade em comparação com estudos em animais e in vitro⁴¹. Por exemplo, vários grupos de pesquisa estudaram BPA em humanos em relação a defeitos adversos no sistema reprodutivo durante o período 2002 e 2012 e descobriram que o aumento da exposição á BPA, no plasma ou na urina, estava associado com menor resposta ováriana, menor número de oócitos maduros, menor número de oócitos fertilizados, menor pico de E2 em reação à hiperestimulação com gonadotropina coriônica humana (hCG), menor probabilidade de fertilização, maior falha de implante e infertilidade^43,32.

Quanto à concentração do hormônio sexual prolactina, verificou-se que é significativamente maior em mulheres expostas ao BPA em comparação com mulheres não expostas em um estudo de controle de caso ocupacional de 155 indivíduos⁴⁴; enquanto a exposição ao BPA tem sido mais relacionada com a síndrome dos ovários policísticos, documentada por um estudo transversal em 171 mulheres⁴⁰.

Os produtos químicos perturbadores e o órgão reprodutor feminino

Como já foi mencionado que o efeito da DE no sistema reprodutivo feminino tem encontrado efeitos na foliculogénese, afetando o crescimento dos folículos primordiais; os folículos astrais, como o folículo antral, é responsável pela ovulação e pela produção de hormônios esteroides sexuais. A exposição a DE pode levar à infertilidade e prejudicar à produção de hormônios esteroides.

As fases da vida dos indivíduos expostos ao DE são um fator importante que determina a extensão dos efeitos adversos. Em particular, graves distúrbios de saúde que começam nos estágios iniciais da vida (infância), sintomas e doenças típicos de tais exposições manifestam-se após um período considerável (idade adulta). Os modos bioquímicos de ação das DE com relação à infertilidade e efeitos adversos no sistema reprodutivo feminino, são dados pela inibição dos arômatos pela DE, o que leva a uma redução dos níveis plasmáticos do fator E2, ao desenvolvimento do ooócito e, consequentemente, á infertilidade.

Em termos de desenvolvimento do câncer de mama e BPA, Yang et al. estudos de 2009 relataram associações significativas^45,46; enquanto este último produto químico foi associado com anomalidades de desenvolvimento e peso ao nascimento de bebês lactentes, nascimento prematuro e abortos espontâneos⁴⁷.

Quanto a DDT e compostos semelhantes a dioxina, a evidéncia em humanos é menor, pois estas moléculas foram proibidas por mais de 30 anos em todo o mundo. Os níveis de HCB, DDT e DDE foram examinados no soro de 720 mulheres submetidas à fertilização in vitro (FIV). As concentrações de HCB foram associadas a um implante com falhando em comparação com o DDE e DDT, onde não foram observadas diferenças significativas⁴⁸.

As evidéncias acumuladas sugerem uma associação possível com o OPe a interrupção de funções reprodutivas fémeas normais. Raanan et al. relataram maiores concentrações de DAP pré-natal com o aparecimento de sintomas respiratórios da primeira infância durante o período de 0,5 a 5 anos de idade⁴⁹. Um estudo similar na China envolvendo 249 gestantes indicou que os maiores níveis de DAP e seus metabólitos na urina das mulheres foram o fator de risco predominante para o desenvolvimento neurocomportamental neonatal⁵⁰. O que diz respeito à associação de disfunção reprodutiva feminina e infertilidade com exposição ao OP, a maioria dos dados na literatura derivaram em estudos in vivo e estudos experimentais. Evidéncia na deterioração do crescimento e do desenvolvimento fetal causada pela exposição pré-natal ao OP nos seres humanos foi associada com a atividade da enzima Paraoxasona 1 (PON1) no feto e durante a infância adiantada. Este processo aumenta a vulnerabilidade do feto e da criança ao envenenamento OP e sugere que a exposição ao OP tem um impacto maior no crescimento fetal e infantil em comparação com a exposição respectiva de adultos à mesma concentração de pesticidas⁵¹.

Processos epigenéticos

Mudanças epigenéticas nos ovários foram documentadas para o pesticida organoclorado MTX, fazendo uso do sequenciamento PCR, bissulfito e metilação específica de PCR. Isso mostrou que o MTX causou hipermetilação em múltiplas CPG das sequências do promotoras ERp\ Em um estudo conduzido por Zama e Uzumuc em 2009⁵², a extensão da metilação do DNA nas regiões promotoras parece depender da idade, pois os genes mencionados revelam um padrão diferente de metilação em modelos de ovários neonatais após exposição a (DE, MTX e DES)^52,53. Com relação aos alvos dos genes que são metilados pelo MTX, as análises do metilação em todo o genoma indicaram que a maioria das regiões genômicas do candidatas incluem fatores da transcrição e proteínas ribossômicas.

Os produtos químicos perturbadores e o órgão reprodutor masculino

Uma meta-análise realizada por Carlsen et al.⁵⁴ mostrou uma redução significativa nas concentrações médias de esperma de 113 para 66 milhões/ml. Fatores de confusão adicionais como o período de abstinência, aspectos metodológicos da análise do sêmen, idade e fertilidade em relação à diminuição da qualidade do sêmen foram considerados para este estudo, embora não foi demonstrado que eles foram suficientes para uma conclusão definitiva⁵⁵.

A meta-análise realizada por Swan et al.⁵⁶ confirmou, que as tendências na qualidade do esperma poderiam ser afetadas pela variação das regiões geográficas⁵⁶. Além disso, estudos no norte de Europa e particularmente em Dinamarca forneceram evidências de que a qualidade do sêmen pode ser grandemente afetada pela localização da população humana examinada^57,58.

Estudos recentes que visando investigar a associação entre a exposição aos pesticidas e a qualidade do esperma corroboraram os descubertas de Jorgensen e seus colegas⁵⁸, demonstraram que a exposição ocupacional a pesticidas aumenta o risco de anomalias morfológicas no esperma de trabalhadores agrícolas, o que inclui uma diminuição na contagem de esperma e em uma porcentagem reduzida de esperma viáveis.

Os pesticidas OP como o paration e o methyl paration podem diminuir a concentração de esperma, danificando o epitélio seminíferos, devido a que foi sugerido que a exposição aos pesticidas afeta as glândulas sexuais, o que também pode reduzir o volume seminal⁵⁹.

A exposição aos pesticidas reduz o volume seminal, aumenta o pH seminal e aumenta a morfologia anormal da cabeça do espermatozoide⁶⁰. Além disso, Confeng et al.⁶¹ demonstraram que a motilidade do esperma poderia ser afetada por um número limitado de pesticidas piretróides como o fenvalerato⁶¹. Foi relatado que efeitos adversos específicos no sistema reprodutivo masculino são produzidos por pesticidas organoclorados, como endosulfran e DDT devido à alteração do eixo hipotâlamico-hipófisico dos testículos e interação direta com receptores de esteroides sexuais no tecido alvo¹².

Com relação aos pesticidas organoclorados, a exposição de agricultores masculinos de três comunidades diferentes na Malásia o malato e paratião resultou em valores significativamente mais baixos de concentração de esperma, pH, motilidade média dos espermatozoides, em comparação com o grupo não exposto⁶². Os resultados foram apoiados por estudos experimentais com animais nos quais foi demonstrado que tanto o malato como o paratião mostraram disminuir o peso corporal, o peso dos órgãos reprodutores e a contagem de esperma de ratos adultos⁶³. O mecanismo de ação foi atribuído à indução da apoptose espermatogênica, modulando das proteínas Bax e BCL-2 e a concomitante redução dos níveis de hormônios reprodutivos LH, FSH e testosterona⁶³. Os modos indiretos de ação de pesticidas envolvem interferência com o controle neuroendócrino no nível testicular, resultando em alteração na produção e liberação de testosterona, excesso de produção de radicais livres e indução de estresse oxidativo⁶⁴.

A interação direta com respeito à modulação de concentração da testosterona/estradiol hormônio para a classe bifenil em 266 homens férteis foi observada. Os resultados indicaram que os compostos estruturalmente similares à classe de pesticidas organoclorados que têm atividade de desorganização endócrina podem afetar o sistema reprodutor masculino⁶⁵.

Câncer dos órgãos reprodutivos associados aos pesticidas

Muitas pesquisas viram uma associação entre pesticidas e desenvolvimento do câncer em crianças e adultos. Pessoas que estão intimamente relacionadas a exposição aos pesticidas foram relatadas como tendo um risco maior de ter malignidades tais como leucemia, neuroblastoma, tumor de Wilm; linfoma não-Hodgkin, sarcoma de tecidos moles, câncer de ovário, câncer de pulmão, estômago, cólon, bexiga e reto^20,66,67.

Entre os estudos realizados estão relatados casos associados entre pesticidas e linfoma não-Hodgkin, este tipo de tumores malignos afetam a linfa e o sistema imunológico; é composto de mais de 20 tumores malignos diferentes. Ao longo dos anos, este tipo particular de tumores malinos aumentou em todo o mundo⁶⁸. Herbicidas como o ácido fenoxiacetico, particular ácido, 2,4-diclorofenoxiacético frequentemente utilizado em ambientes agrícolas foram associados a resultados de NHL 2-8 vezes maiores revelados em estudos realizados na Suécia, Kansas e Nebraska⁶⁹.

Câncer do útero

Em um estudo realizado por Polanco et al. 2017, no México, os resíduos de pesticidas organoclorados foram monitorados em 18 municípios de Yucatán com altas taxas de mortalidade por câncer cervical. Analisaram 70 amostras de sangue das mulheres maias que vivem em áreas pastoris, agrícolas e metropolitanas. As amostras foram analisadas por cromatografia de gás com detector de captura de elétrons. Os resultados mostraram que os níveis mais altos de OP foram detectados no sangue de mulheres que vivem na área de gado. Os OPs detectados foram endosulfan I (7,35 μg/ml), Aldrin (3,69 μg/ml), 4,4 ' DDD (2,33 μg/ml), 1,39 e 1,46 μg/ml de 5-HCH. As mulheres na área agrícola apresentaram altas concentrações de PPO no sangue, particularmente dieldrína (1,19 μg/mL) e 1,26 μg/mL de 4,4 ' DDE. Na área metropolitana, foram detectados 0080 μg/ml de γ-HCH e 0064 μg/ml de clordano. Este estudo de monitoramento baseado em dados epidemiológicos sobre o câncer do colo e de útero⁶⁶.

Câncer de mama

Câncer de mama também foi associado a exposição aos pesticidas especialmente organofosforados, que são conhecidos disruptores endócrinos em humanos. Para investigar seu papel nas células do câncer de mama, foi realizado um estudo com duas linhas de celulas de câncer de mama CFM-7 (receptor de estrogênio-α positivo) e MDA-MB-231 (receptor negativo para estrogênio). Conrelaçao às concentrações, foi observado um efeito diferencial de 50 nM a 1 μM com a diminuição da proliferação e viabilidade celular nas células CFM-7 sem nenhuma alteração nas células MDA-MB-231. Além disso, a invasão da pilha foi induzida nas celulas CFM-7 quando foi reduzida na linha celular avançada e mais invasiva nas celullas MDA-MB-231⁷⁰.

Câncer de próstata

Com relação à associação de pesticidas e câncer de próstata que tem alta incidéncia, temos dados prospectivos de coorte realizados em Iowa e Carolina do Norte, nos quais 45 pesticidas foram analisados para uso rotineiro; a pesquisa incluiu grupos muito grandes (55,332) de aplicadores de pesticidas. Uma taxa de incidéncia padronizada de câncer de próstata de 1,14 (intervalo de confiança de 95%: 1,5,1,24) foi observada na coorte do estudo de saúde agrícola. Curiosamente verificou-se, que pesticidas clorados e brometo de metilo estavam associados a um risco maior de câncer de próstata, mas para outros pesticidas, houve aumento do risco para pessoas com histórico familiar de câncer de próstata. Não foi encontrado nenhum significado em pessoas sem histórico familiar⁶⁸.

Doenças congénitas associadas aos pesticidas

Estudos epidemiológicos relacionaram a exposição aos pesticidas com o aumento do risco de distúrbios crônicos de saúde, incluindo doenças infecciosas. Os pesticidas desregulamentam e perturbam as respostas imunes, causando mudanças na estrutura normal do sistema imunológico. O leite materno contaminado devido à exposição materna revelou deficiências imunológicas pronunciadas e aumento do risco de infecção, principalmente meningite e infecções do ouvido interno¹⁸. Além disso, estudos epidemiológicos e experimentais mostraram evidéncias dos efeitos carcinogénicos da exposição aos pesticidas¹⁹. Estudos epidemiológicos relataram vários locais de câncer relacionados à exposição aos pesticidas, incluindo os pulmões, próstata e sistemas linfáticos e hematopoiéticos²⁰. O câncer infantil também foi associado à exposição ambiental e profissional dos pais aos pesticidas¹⁸.

As anomalias congénitas (AC) podem ser anomalias estruturais ou funcionais (por exemplo, distúrbios metabólicos) que ocorrem no útero e podem ser identificadas antes do nascimento, no nascimento ou mais tarde na vida. Elas consistem em um grupo diversificado de desordens atribuídos a defeitos genéticos únicos, desordens cromossômicas, herança multifatorial, teratógenos ambientais e desnutrição devido à falta de micronutrientes⁷¹. Embora a maioria dos AC. não possa ser ligada a uma causa específica, foi sugerido que a exposição pré-natal interna aos inseticidas (Chlorpyrifos, OP, Vinclozolin etc.) e herbicidas (Triazines, metolachlor, etc.) aumentam o risco de teratogenicidade⁷², devido à alta suscetibilidade da maioria dos sistemas fetais durante determinados períodos de desenvolvimento⁷³.

Anomalias musculo-esqueléticas

As anomalias musculo-esqueléticas (MSA) incluem o sistema esquelético e muscular sendo gastroesquise (1 em 2229 nascimentos) e os defeitos de redução das extremidades superiores (1 em 2869 nascimentos) os mais comum⁷⁴. A literatura neste campo é limitada com apenas seis estudos disponíveis até o momento, a maioria dos quais foram conduzidos nos Estados Unidos.

No entanto, a maioria dos estudos são controlados por casos com amostras de tamanhos adequados. A maioria dos estudos detectou uma associação positiva entre exposição ocupacional ou ambiental e MSA^75,76,77, tais como defeitos da gastrosquise e redução das extremidades superiores⁷⁸. Os fatores de risco incluíram: exposição materna^75,77, menor distância de locais de alto uso de pesticidas⁷⁹, concepção na primavera e aumento da idade materna^75,77.

Embora haja evidências de uma associação positiva entre o uso de pesticidas e a MSA, são necessários mais estudos para ligar essas MSA com a exposição diretamente avaliada nos pesticidas⁸⁰.

Anormalidades cardiovasculares

As anomalias cardiovasculares (ACV), constituem uma proporção significativa das AC clinicamente significativa e são um componente importante das doenças cardiovasculares pediátricas, com uma prevalência estimada de 6 a 9 casos por 1000 nascidos vivos⁸¹. Sendo a mais comum⁸². Durante o primeiro ano de vida, os ACV são a principal causa de morte⁸³. A prevalência de alguns acidentes cerebrais, especialmente os leves, estão aumentando, em termos da prevalência de outros tipos de acidentes vasculares cerebrais.^81,83. Apesar da frequência desses derrames, a literatura sobre sua associação com agrotoxicos é limitada. Apenas poucos estudos foram identificados de 1990 até meados de 2015^75,78,84. Observando uma associação positiva geral entre ACV (anormalidades cardíacas) e o uso de agrotóxicos foi constatado que a proximidade residencial com produtos químicos específicos^78,84 e a exposição a certos tipos de pesticidas⁸⁵ estava associada à ACV. Os estudos mostraram uma relação dose-resposta entre exposição única, exposição mensal e nenhuma exposição, mas nenhuma relação foi revelada entre exposição uma vez por semana ou várias vezes por semana⁸⁵.

Defeitos do tubo neural

De acordo com a OMS, os defeitos do tubo neural afetam o cérebro e a medula espinhal e estão entre as anomalias congênitas mais comuns⁷¹. Os principais fatores de risco incluem predisposição genética, ingestão reduzida de folato durante a gravides e fatores ambientais como anticonvulsivos, obesidade materna e diabetes materno⁸⁶.

Os principais fatores de risco incluem a exposição ocupacional dos pais aos pesticidas, trabalhadores agrícolas/pessoas que vivem em fazendas que foram significativamente expostos^87,88,89. A importância da exposição maternal ou paternal ambiental/ocupacional foi discutida.

Outros fatores de risco incluem a proximidade materna residencial à aplicação de pesticidas, a exposição dos pais aos pesticidas antes/depois de um período preconcepção de três meses e co-exposição^90,89,41.

A principal limitação nestes estudos é que se baseiam principalmente em auto-relatos (Questionários e entrevistas) e consequentemente poderiam ter informações (parciais/errônicas) sobre a exposição dos pais, esta tendência nos resultados deve ser interpretada com cautela, por tanto mais estudos são necessários com melhor avaliação da exposição.

Anomalias urogenitais

Criptorquidismo e hipospadias são os mais comuns AC mais comuns em homens. Com base na evidência epidemiológica, clínicas, biológicas e experimentais, presume-se que o criptorquidismo, os hipospadias, câncer de testículos e espermatogênese prejudicada são sinais de um único distúrbio de desenvolvimento, chamado síndrome da Disgêneses testicular⁵⁴. Esta síndrome é considerada o resultado de uma interrupção no desenvolvimento embrionário/gonadal durante a vida fetal e pode ser cada vez mais comum devido a influências ambientais adversas, principalmente a exposição a DE^91,92. Assim, em muitas pesquisas se-focaram no o efeito de fatores Ambiental, entre outros, sobre os parâmetros reprodutivos masculinos⁹³. Um crescimento o número de dados toxicológicos em animais sugere que a exposição a DE está relacionada aos distúrbios do sistema reproductivo masculino¹⁹. Os humanos parecem ter menor suscetibilidade a compostos mais tóxicos, em comparação com outras espécies, mas o problema de exposições mistas é um problema não resolvido; cada uma pode estar presente em uma concentração modesta, mas o efeito total pode ser aditivo/multiplicativo. Além disso, o efeito dos tóxicos ambientais pode ser modificado pela suscetibilidade genética.

Nenhumas conclusões firmes podem ser tiradas em geral. É notável que esta categoria de AC além de ser investigada com mais frequência, é também a única que é amplamente explorada por meio de biomarcadores. Este método de avaliação da exposição, mencionado anteriormente, é o mais confiável, pois mede pesticidas ou metabólitos diretamente nos tecidos/secreções como soro materno^78,94,95,96, leite materno⁹⁶, cabelo⁹⁷, urina⁹⁸, sangue do cordão umbilical⁹⁶ e placenta⁹⁴.

Com relação as exposições ambientais ou mistas (ou seja, exposição a mais de um pesticida ou exposição não especificada) utilizando biomarcadores, observou-se uma tendência positiva para uma associação, fortemente apoiada por estudos ecológicos⁹⁹. Além dos estudos ecológicos, os resultados foram ambíguos; com três estudos apoiando uma associação positiva^75,78 e quatro estudos negando a associação^{100,101,102,103}. O principal fator de risco foi a exposição maternal^75,101. Um grande estudo de caso-controle relatou um risco maior para mães com exposição média-baixa/média, mas nenhuma associação foi detectada no grupo altamente exposto⁷⁵. A associação entre a AC e pesticidas permanece incerta, independentemente do tipo. Uma tendência sugerindo uma associação positiva para MSA e ACV foi detectada, mas nenhumas conclusões firmes foram tiradas. Os agrotóxicos são um grupo muito diversificado de compostos com múltiplos modos de ação. Presume-se que poucos ingredientes ativos seletivos contribuem para o AC, suas ações podem ser mascaradas em estudos que os examinam juntamente com outros produtos químicos inofensivos, resultando em um quadro ambíguo.

O uso de biomarcadores específicos de exposição nas mães pode ser preferível para detectar tais associações entre exposição e possíveis efeitos teratogênicos; um tópico que precisa ser abordado em estudos futuros. A investigação de possíveis associações entre CA específica com ingredientes ativos específicos de produtos químicos de uso profissional ou diário pode ser mais promissora a longo prazo.

Câncer infantil

Muitos cancros infantis foram relatados como estando associados à exposição ao inseticida. Em comparação com outros tipos de cânceres, um estudo de caso-controle, evidências convincentes foram apresentadas entre a associação da exposição ao inseticida e a Leucemia Mielocitica Aguda (LMA); o estudo realizou uma comparação de 491 casos entre uma faixa etária de 0 a 9 anos para polimorfismos nos genes CYP1A1, CYP2D6, GSTT1 e GSTM1 responsáveis pela codificação de enzimas responsáveis pela metabolização de cancerígenos¹⁰⁴.

Em outro estudo foi descoberto que sem as mães estão expostas aos pesticidas durante a gravidez e se seu filho está carregando uma mutação CYP1A1m1 ou CYP1A1m2 elas tinham um risco maior de LMA¹⁰⁴.

Em outro estudo realizado por Flower et al. encontrou uma associação significativa entre a exposição materna aos inseticidas e a leucemia da infantil. Em ambos os estudos o Health Agriculture Study (AHS), também revelou que o câncer infantil estava significativamente relacionado com a participação dos pais na aplicação de pesticidas nos campos. O fator de risco foi maior [taxa de incidência padronizada = 1,36]. O risco de todos os linfomas combinados também aumentou (SIR = 2,18), assim como o risco de linfoma do Hodgkin (SIR = 2,56) respectivamente¹⁰⁵.