Historiografía de los diferentes eventos que entrelazan la estructuración del síndrome antifosfolipídico

Iglesias-Gamarra, Antonio; Restrepo, José Félix; Toro, Carlos; Rondón, Federico; Caballero, Carlos Vinicio; Panqueva, Uriel; Yunez, Alberto; Cabral, Antonio; Cervera, Ricard

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Revista Colombiana de Reumatología

Print version ISSN 0121-8123

Rev.Colomb.Reumatol. vol.15 no.4 Bogotá Oct./Dic. 2008

HISTORIA

Historiografía de los diferentes eventos que
entrelazan la estructuración del síndrome
antifosfolipídico

In Memorian: Donato Alarcón-Segovia, Josef Font, Azzudin E. Gharavi, R.A. Asherson. Por las diferentes contribuciones al estudio del síndrome antifosfolipídico y el síndrome antifosfolipídico catastrófico.

Antonio Iglesias-Gamarra¹, José Félix Restrepo¹, Carlos Toro², Federico Rondón³,
Carlos Vinicio Caballero⁴, Uriel Panqueva², Alberto Yunez⁵,
Antonio Cabral⁶, Ricard Cervera⁷

¹ Profesor Titular Facultad de Medicina, Universidad Nacional. Bogotá-Colombia.
² Médico Reumatólogo, Universidad Nacional. Bogotá-Colombia.
³ Profesor Asociado Facultad de Medicina, Universidad Nacional.
⁴ Profesor Asociado, Facultad de Medicina, Universidad del Norte.
⁵ Medicina Interna. Universidad del Rosario. Bogotá-Colombia.
⁶ Profesor Titular. Facultad de Medicina, UNAM. Instituto Nacional de la Nutrición, México.
⁷ Jefe del Servicio de Enfermedades Autoinmunes. Hospital Clinic. Universidad de Barcelona. Barcelona, Cataluña, España.

Recibido: octubre 15 de 2008. Aceptado: diciembre 6 de 2008.

La ciencia es para el mundo moderno lo
que el arte fue para el antiguo
Benjamin Disraeli

En esta vida nada es verdad, nada es mentira,
todo es según el cristal con que se mira.
Vicente Camporedondo

Después de un análisis bibliográfico exhaustivo de cómo se realizaron los diferentes descubrimientos de la serología falsa positiva, la estructura de las cardiolipinas y el anticoagulante lúpico, describiremos en una forma muy sucinta los hallazgos clínicos y los descubrimientos de los estudios de laboratorio, que fueron hilvanando el grupo de investigadores clínicos y de laboratorios que dirigía Graham Hughes en el Hospital St. Thomas, hasta los primeros años de 1990, y finalizaremos esta segunda parte con la organización de los foros, conferencias y talleres.

Al revisar algunos de estos proto-artículos, no se puede descartar que algunos casos fuesen síndrome antifosfolipídico, pero sí llama la atención que la descripción de este síndrome fue producto de una serie de observaciones que se realizaban en las rondas clínicas del Hospital de Saint Thomas de Londres en el grupo que dirigía Graham Hughes, en más de una década de análisis clínico y de laboratorio en un subgrupo de pacientes con lupus y manifestaciones hematológicas, especialmente de tipo trombofílicas y esencialmente la descripción de la forma primaria del síndrome.

Secuencia de los antecedentes históricos del síndrome antifosfolipídico

En 1906, Augustus von Wasserman¹ hizo la primera descripción de un antifosfolípido aFL en los pacientes con sífilis, a través de una técnica de fijación del complemento que denominó reagina, utilizando como antígeno, extractos lipídicos de hígados de fetos afectados por la forma congénita de la enfermedad. Esta reacción se logró establecer en esa época, porque Wassermann se empezó a interesar en el estudio del complemento, que había sido descubierto por Jules Jean Baptiste Vincent Bordet y Octave Gengou en 1901. La reacción de Wassermann se basa en dos principios fundamentales de laboratorio: que el complemento puede mediar la hemolisis de los eritrocitos sensibilizados por los anticuerpos y que cualquier reacción de antígeno-anticuerpo, puede resultar en una fijación no específica del complemento de modo que, la presencia de un anticuerpo podría detectarse y cuantificarse para el diagnóstico de la sífilis. Esta se considera la primera prueba para un diagnóstico serológico. Esta reacción debería haberse llamado Bordet-Wassermann.

En 1907, Landsteiner y cols.² describieron que el antígeno se podía obtener de tejidos de humanos y de animales. Landsteiner demostró posteriormente que en la reacción de Wassermann se podían utilizar otros tejidos, especialmente corazón bovino; luego se le añadió a la técnica original de Wassermann, colesterol y lecitina para incrementar la sensibilidad de los antígenos. Estos dos trabajos previos, el de Wassermann en 1906 y los estudios de fijación de complemento en diferentes tejidos en 1907 por Landsteiner, le facilitaron a Mary Pangborn encontrar el antígeno adecuado para mejorar la técnica. En 1942, Mary Pangborn^3-5 por sus múltiples artículos sobre la preparación del antígeno, demostró que el antígeno al cual se unía la reagina, se encontraba en el corazón del buey, por lo cual dicho antígeno fue denominado cardiolipina. Como un homenaje de reconocimiento a la técnica de la Dra. Pangborn por sus múltiples artículos sobre la preparación del antígeno transcribimos de su artículo original la forma como se desarrolló la técnica de la preparación del antígeno de la cardiolipina, que se convirtió en el artículo seminal, para la descripción de la técnica de los aCL.

"Preparation of the antigen"
"To evaluate suitability for use in preparing antigens for the complement-fixation test for syphilis, a sample of cardiolipin or of lecithin is substituted in preparations otherwise made with materials previously found to be acceptable. The following formula is used invariably for the composition of the New York State Department of Health complement- fixation antigen:

	%
Cardiolipin	0.0175
Lecithin	0.0875
Cholesterol	0.3

An example of a card record of the preparation of antigen is given in table Antigen. The antigen dosages indicated for use are those estimated as optimal for the given tests; they are derived from the standardization procedures described by Maltaner & Maltaner. To dilute the antigen, place the required amount of salt solution in one beaker and pipette the antigen to the bottom of another; then add salt solution to the antigen as rapidly as possible and mix thorough1y by pouring from one beaker to the other several times. Antigen dilutions are stable for several hours at room temperature, but should not be kept overnight." Tabla 1.

Moore describió en 1946 la técnica del VDRL^5-8. En 1952, tanto Moore^6-8 como Conley y Hartmann⁹ informaron la presencia de VDRL falsamente positivos; es decir, que existía reactividad en personas sin infección por treponemas, aunque sus títulos rara vez excedían diluciones de 1:8. Esta reactividad se dividió en "aguda" y "crónica", encontrándose dentro del primer grupo, los casos secundarios a infecciones virales agudas, y por micoplasma o plasmodium, al igual que el antecedente de vacunación. En el segundo grupo se encontraron los drogadictos intravenosos, los pacientes con enfermedades autoinmunes y los ancianos. En el grupo de las enfermedades autoinmunes están las patologías colágeno vasculares, en particular, el lupus eritematoso sistémico (LES). Esta asociación fue del 10 al 20%, y tan importante, que la presencia de un VDRL falsamente positivo se incluyó dentro de los criterios diagnósticos para el LES. Hacia los años cuarenta, también Pangborn^3-5 estudió las cardiolipinas y su poder antigénico. En 1952, Conley y Hartmann⁹ describieron e introdujeron el término de "anticoagulante lúpico", para referirse a una sustancia presente en los pacientes con LES, que prolongaba las pruebas de coagulación. Para ese entonces no se sabía qué tipo de defecto en la coagulación tenían los pacientes con LES que presentaban el anticoagulante lúpico (AL). Ellos describieron dos pacientes, con lupus, cuyo plasma contenía un inhibidor de la coagulación; dicho inhibidor tenía la característica de prolongar la coagulación y el tiempo de protrombina, a pesar de utilizar el plasma de los pacientes y diluirlo con un pool de plasma de individuos normales; como este inhibidor se encontraba predominantemente en pacientes lúpicos, el fenómeno del anticoagulante, in vitro, se empezó a denominar anticoagulante lúpico. Friek en 1955 confirma este resultado. Nilsson y Laurell10 en 1957 informan sobre la asociación de hipergamaglobulinemia, anticoagulantes circulantes y reacción de Wasserman falsa positiva.

Pero no fue hasta el año de 1983, cuando Harris y cols.¹¹, utilizando la técnica de Elisa, modifican el procedimiento anterior (técnica de precipitación del VDRL de Moore)^5-8, logrando mayor sensibilidad y especificidad, y encuentran que este anticuerpo puede estar presente en pacientes con otras patologías autoinmunes, además del lupus.

En 1954, Beaumont¹² fue el primero en informar un paciente con anticoagulante lúpico y abortos recurrentes.

Krulik y cols.¹³ informan el caso de una paciente con anticoagulante circulante, trombocitopenia, quien tuvo cuatro abortos espontáneos, pero no se reconoció que los aCl fuesen los responsables de la trombocitopenia. Pero Von Felten y cols.¹⁴ en 1977, en un artículo muy poco comentado, sugirieron que los anticuerpos antifosfolípidos pueden ser la causa de la trombocitopenia. Mee-ling Boey y cols.¹⁵ en su serie de casos en 1983, analizan esta asociación, pero fueron Harris y cols.^16,17 en 1985 quienes en dos artículos, enfatizan sobre la fuerte asociación de trombocitopenia con aCl y la incidencia de anticuerpos antifosfolípidos en pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática. Nilsson, Astedt, Hedner y cols.¹⁸ en 1975, es decir 21 años después, describieron muerte uterina y anticoagulante circulante (antitromboplastina) en una mujer aparentemente sana, quien sufrió tres pérdidas fetales. En la placenta se observó necrosis, depósitos fibrinoides y múltiples infartos, es decir la vasculopatía del S.A.F. Grennan y cols.¹⁹ en 1978 describen la vasculopatía decidual en pacientes con lupus y Abramowsky y cols.²⁰ caracterizaron esta vasculopatía placentaria a nivel inmunológico en pacientes con lupus en 1980, en la revista New England Journal Medicine. Cinco años después, Soulier y Boffa²¹ describieron los abortos a repetición, trombosis y anticoagulantes circulantes y antitromboplastina.

Jean Pierre Soulier (1915-2001), hematólogo francés, nació en París el 14 de septiembre de 1915 y se graduó de médico en la universidad de París en 1935; realizó un research fellow en la universidad de Harvard y regresó como director del servicio de transfusión en París. Su área de investigación fue la coagulación sanguínea e introdujo nuevas técnicas para investigar este problema. En 1947 publicó su descubrimiento sobre el anticoagulante phenil-lidane-dione y fue el primero en preparar la fracción terapéutica para tratar la deficiencia del factor IX y el complejo de la protrombina. Con Marie Claire Boffa y otro grupo de investigadores franceses conformaron un grupo de excelencia para el estudio del S.A.F.

En 1963, Bowie, Thompson, Pascuzzi y Owen²², de la Clínica Mayo, informan la asociación paradójica de lesiones trombóticas en pacientes con anticoagulante lúpico circulante y fueron los primeros que correlacionaron la trombosis vascular y el anticoagulante lúpico.

Dos años más tarde, Alarcón-Segovia fellow de reumatología de la clínica Mayo y Osmundson²³ en 1965 informan en una serie de casos de pacientes con lupus y enfermedad vascular periférica, la presencia de un anticoagulante lúpico circulante y VDRL falso positivo que presentan eventos trombóticos. Doce años después Johansson y cols.²⁴ describieron los mismos hallazgos de Alarcón-Segovia y Osmundson.

En uno de los estudios que realizó Hughes y Wilson²⁵ en 1975 sobre la neuropatía jamaiquina en la que se observa una serología falsa positiva y la mielopatía transversa, plantearon que los anticuerpos anti-cardiolipina podrían reaccionar en forma cruzada con los fosfolípidos neuronales incluyendo cefalina y esfingomielina.

En 1963, Bowie y cols.^22,26 describieron como paradójica la existencia de una tendencia a la trombosis de dichos casos.

Lechner y cols.²⁷, en 1974, analizaron la literatura previamente publicada y su propia experiencia y concluyeron que hay una prevalencia del 26,6% de trombosis en 64 pacientes con sospecha de lupus y anticoagulante lúpico (AL). Mueh y cols.²⁸ en 1980 encontraron evidencia de eventos trombóticos en 23% de 35 pacientes en un periodo de cuatro años, y que estos pacientes tenían en común la presencia del anticoagulante lúpico. Boey y cols.¹⁵ en 1983, en el Hammersmith Hospital en Londres, encuentran que 18 de 31 pacientes (58%) tenían AL y trombosis. Una frecuencia similar observan Elías y Eldor29 en 1984: es decir 54% de 35 pacientes tenían AL, con uno o más episodios de trombosis y episodios de tromboembolismos.

Harris y Gharavi11 describieron en 1983 la técnica de radioinmunoensayo para la detección de los aCl y, posteriormente, las técnicas por ELlSA que se utilizan en la actualidad.

Síndrome de Hughes (síndrome antifosfolipídico)

Después de revisar la serie de sucesos que se iniciaron con Wasserman 1906¹, Mary Pangborn 1942³, Moore en 1946⁶, Conley y Hartman⁹ en 1952, Beaumont¹² en 1954, Soulier y Boffa²¹ en 1980 y especialmente las observaciones realizadas en 1975 por Wendell Wilson (research fellow), de Graham Hughes²⁵ quienes estudiaron la neuropatía de Jamaica en la que observaron una serología falsa positiva y anticuerpos antinucleares, Hughes planteó la posibilidad de que los aCl reaccionan en forma cruzada con fosfolípidos neuronales y la posibilidad de existir un subgrupo de pacientes que él denominó: "the anticardiolipin syndrome"^30,35. Aún faltaban otros sucesos como los descritos por Bowie y cols.²⁶, en 1963, la descripción de Manoharan y cols. en 1977 en Australia sobre trombosis venosa recurrente asociada a un inhibidor de la coagulación en ausencia de lupus sistémico, la relación entre el inhibidor lúpico y abortos recurrentes en una mujer joven en 1980, los defectos de la coagulación por Byron³⁶ en 1982, la asociación de trombosis en pacientes con el anticuerpo lúpico en 1980 y la descripción del argentino Carreras y cols.³⁷ sobre trombosis arterial, muerte intra-uterina, anticoagulante lúpico y la detección de inmunoglobulinas tipo IgG que actúan como anticoagulante lúpico e inhiben la producción de prostaciclina. Estas series de publicaciones en forma secuencial y la publicación de Graham Hughes en el British Medical Journal en octubre 8 de 1983 con sus colaoradores Boey, Colaco, Gharavi, Elkon y Loizou al estudiar 31 de 60 pacientes con lupus y otras enfermedades del tejido conjuntivo demuestran claramente la asociación de trombosis y anticoagulantes lúpico^38,39. Una semana después, el 15 de octubre también en el British Medical Journal, Hughes en un recuento histórico sobre anticoagulante lúpico, trombosis, abortos y enfermedad cerebral, empieza a delinear el síndrome anticardiolipina⁴⁰. En este artículo Hughes informa que Stollar⁴⁰, Lafer⁴¹, Shoenfeld⁴² y Schwartz⁴³ en forma experimental en ratones demuestran que los anticuerpos monoclonales anti-DNA pueden unirse a polinucleótidos y a fosfolípidos y uno de estos anticuerpos tiene actividad anticoagulante. Simultáneamente Harris, Gharavi, Boey, Patei, Mackworth-Young, Loizou y por ende Hughes¹¹, en la revista Lancet describen la técnica de laboratorio para detectar los aCl asociados a las manifestaciones clínicas como las trombosis en los diferentes órganos, el aborto y los anticoagulantes circulantes. 1983 es un año importante para la medicina, con la descripción del SAF, como lo expresó Miguel Vilardell, decano de la facultad de medicina de la universidad de Barcelona: "hay 2 nuevas enfermedades en las postrimerías del siglo XX, el sida y el SAF"³³.

A continuación, como un homenaje a Graham Hughes, transcribimos la conferencia histórica "Prosser-White Oration" 1983, denominada Connective tissue disease and the skin; Hughes describe el SAF30, pero ya en 1982 en el Heberden Round de la Sociedad Británica de Reumatología informó un caso de un paciente de 16 años con SAF primario³².

"I am honoured by your invitation to deliver the 1983 Prosser-White Oration. In so many ways the development of dermatology and rheumatology have paralleled each other in maturing from being purely "peripheral" to encompassing the broader aspects of medicine. No more clearly is this shown than in connective tissue diseases such as systemic lupus, the subject which I am to address today.
Robert Prosser-White, in 1919, took on the additional title of "Enthetic Surgeon" to the Royal Infirmary at Wigan, by which he meant that he had taken over the V.D. Department. By coincidence, it is a related topic specifically antibodies reacting with cardiolipin-which has become a focus of our research during the past couple of years. Some of the observations with has become a focus of our research during the past couple of years. Some of the observations with these studies have led to have embraced neurology, cardiology, thrombosis and fields seemingly far removed from dermatology or arthritis. For those currently working in my unit, this aspect of our research has led to a rare sense of excitement. I make no apology for concentrating on this aspect of our work.

A new syndrome?

Over the past 13 years at the Hammersmith Hospital, I have seen a number of patients who appear to me have a distinct syndrome or set of features. These have been referred to in previous Hammersmith meetings and publications, but this lecture gives me the opportunity to discuss this constellation of features in detail, and, to suggest certain pathogenic mechanisms.

Although many of these patients fall under the general heading of lupus, or lupus-like disease, I believe that the group is sufficiently homogeneous, and in some ways (such as the frequently negative A.N.A. serology) sufficiently different from typical systemic lupus erythematosus (SLE) to warrant separate considerations (Hughes, 1983).

The manifestations of this syndrome are thromboses (often multiple) and, frequently, spontaneous abortions (often multiple), neurological disease, thrombocytopenia and livedo reticularis (Table).

Table. A commom syndrome
____________________________________

Clinical features
Multiple thromboses
Multiple abortions
Cerebral disease
Livedo reticularis
Thrombocytopenia

Serological features
ANA often negative
Anti-cardiolipin antibodies common

______________________________________

The livedo reticularis is often most florid on the knees. This may or may not be associated with mild to moderate Raynaud's phenomenon.

These patients' blood pressures often fluctuate, apparently correlating with the severity of the livedo, suggesting a possible reno-vascular aetiology. However, this group of patients rarely has primary renal disease.

The cerebral features are prominent, and of three varieties: Headaches often migrainous and intractable.

Epilepsy (or abnormal EEG's) often going back to early teenage. Fortunately severe or difficult to control epilepsy is infrequent. Some patients have chorea.

Cerebro-vascular accidents sometimes transient and seemingly attributable to migraine, but frequently progressive. It is this aspect of the syndrome which I believe to be particularly significant and to which I shall return in this paper. The patients may develop transient cerebral ischaemic attacks or visual field defects, or, more significantly, progressive cerebral ischemia.

Two other features of the syndrome are a tendency to multiple spontaneous abortions and peripheral thrombosis, often with multiple leg and arm vein thrombosis. We have also seen Budd Chiari Syndrome and renal vein thrombosis in some of these patients.

We have of course tended to group these patients under the diagnostic umbrella of systemic lupus, though an alternative label of "primary" Sjögren's syndrome covers other patients, and characteristic dry Shirmer's tests and lymphocytic infiltration of the minor salivary glands have been found in a number (though not all) of this group of patients.

To my mind, however, the most striking, and often most serious feature of the disease is the tendency to thrombosis, particularly cerebral thrombosis. So prominent has this feature been that we have some patients in their 40's and 50's who had been diagnosed as primary cerebrovascular disease. The finding that many of these patients have high titres of circulating anti-cardiolipin antibodies leads us to believe that a new line of investigation may be possible in such patients. I will return to anticardiolipin antibody at the end this article."

En 1983, un grupo de investigadores de la unidad de Lupus de The Rayne Institute del Hospital St. Thomas, de Londres (Margaret Byron, Helen Englert, Bernie Colaco, Genevieve Derue, Mee-Ling Boey, Gerardo Ramírez, Aziz Gharavi, Nigel Harris, Charles Mackworth-Young, Sozos Loizou, Bupendra Patei, John Chan, Keith Elkon, Mark Walport, Ron Asherson, Munther Khamashta Ricard Cervera y Josef Font quien asistía frecuentemente a este centro, dirigido por Graham R.V. Hughes) fueron los que publicaron los primeros artículos en el Hospital Hammersmith y luego en el The Rayne Institute del Hospital St. Thomas^30-34. Posteriormente enumeraremos cómo se describieron las diferentes presentaciones del SAF ya que demostraron en un grupo de pacientes con lupus que se caracterizaba por un complejo clínico a base de trombosis, abortos recurrentes, enfermedad neurológica y anticoagulante circulante. El año 1983 fue bastante prolijo para el Dr. Graham Hughes y de acuerdo con la descripción del autor en Israel Medical Association⁴⁴ y transcrita por el Doctor Munther Khamashta⁴⁵ en la 2^a edición de su libro: HUGHES SYNDROME, y que reproduciremos a continuación:

"The description of the syndrome in 1983 came after a number of years of study of lupus, of myelopathy (especially so-called Jamaican neuropathy) and of atypical forms of connective tissue disease. We had become interested in the association of a false-positive VDRL with transverse myelopathy, and hypothesized, probably wrongly, that anticardiolipin antibodies might cross-react with neuronal phospholipids including cephalin and sphingomyelin. With our large clinic population, it is relatively easy to spot subsets of disease and it soon became apparent that the presence of anticardiolipin antibodies (also the lupus anticoagulant) - hence antiphospholipid antibodies, were strongly associated with thrombosis and miscarriage. From a clinical point of view, the association with thrombosis related not merely to venous thrombosis, but - differentiating it from almost all other prothrombotic conditions - arterial thrombosis, especially strokes.

In 1983, I was invited to present my findings to a British dermatology society meeting - the "Prosser White oration". The following extract, taken from that paper, highlights, Ibelieve both the clinical features of the syndrome, and the recognition of a "Primary" antiphospholipid syndrome: Although many of these patients fall under the general heading of lupus, or lupus-like disease, I believe that the group is sufficiently homogeneous, and in some ways (such as the frequently negative ANA serology) sufficiently different from typical systemic lupus erythematosus (SLE) to warrant separate consideration. The manifestations of this syndrome are thrombosis (often multiple) and, frequently, spontaneous abortions (often multiple), neurological disease, thrombocytopenia and livedo reticularis. The livedo reticularis is often most florid on the knees. This may or may not be associated with mild to moderate Raynaud's phenomenon.

These patients' blood pressure often fluctuates, apparently correlating with the severity of the livedo, suggesting a possible renovascular aetiology. However, this group of patients rarely has primary renal disease. The cerebral features are prominent and of three varieties: headaches - often migrainous and intractable; epilepsy (or abnormal EEGs) - often going back to early teenage. Fortunately, severe or difficult-to-control epilepsy is infrequent. Some patients have chorea. Cerebrovascular accidents - sometimes transient and seemingly attributable to migraine, are frequently progressive. ... The patients may develop transient cerebral ischaemic attacks or visual field defects, or, more significantly, progressive cerebral ischaemia.

Two other features of the syndrome are a tendency to multiple spontaneous abortions and peripheral thrombosis, often with multiple leg and arm vein thrombosis. We have also seen Budd- Chiari syndrome and renal vein thrombosis in some of these patients. We have, of course, tended to group these patients under the diagnostic umbrella of systemic lupus, though an alternative label of "primary" Sjögren's syndrome covers other patients, and characteristic dry Schirmer's tests and lymphocytic infiltration of the minor salivary glands have been found in a number (though not all) of this group of patients. To my mind, however, the most striking, and often the most serious feature of the disease is the tendency to thrombosis, particularly cerebral thrombosis. So prominent has this feature been that we have some patients in their 40s and 50s who had been diagnosed as primary cerebrovascular disease or - when the labile hypertension has been observed - as hypertensive cerebrovascular disease. The finding that many of these patients may have 4 Hughes Syndrome high titres of circulating anti-cardiolipin antibodies leads us to believe that a new line of investigation may be possible in such patients. In the early 1980s my team then at Hammersmith, collected large numbers of patients who had the syndrome, yet did not meet the classification criteria for lupus - we called these patients "anticardiolipin syndrome" - and changed the name to the antiphospholipid syndrome when it was clear that these patients' sera were also crossreactive with other phospholipids such as phosphatidylserine.

So, in the few years between 1983 and 1987, our description of the syndrome included recurrent fetal loss, livedo, renal thrombosis, strokes, liver thrombosis including Budd-Chiari syndrome, myelopathy, chorea, bowel infarction, thrombocytopeni, pulmonary hypertension and dementia. The clinical collaborators included Margaret Byron, Bernie Colaco, Genevieve Derue, Mee-Ling Boey, later joined by Charles Mackworth-Young, Sozos Loizou, Bupendra Patel, John Chan, Keith Elkon, Mark Walport and Ron Asherson. In the laboratory, two research fellows, Aziz Gharavi, and later Nigel Harris, spearheaded the evelopment of immunoassays culminating in the first (Lancet) paper on the assay for anticardiolipin antibodies which paved the way for the development of the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and the widespread testing and recognition of the syndrome."

En la conferencia realizada en 1983 en la Prosser-White Oration, en la sociedad Británica de Dermatología Graham RV Hughes enfatizó que los pacientes que describe (vide supra) no tienen los criterios de un Lupus clásico, sino una entidad diferente30. Esta afirmación fue producto de una década de observaciones clínicas, de laboratorio y la información de varios estudios y que él la resume de la siguiente manera:
"No obstante, a muchos de estos pacientes se les coloca el membrete de lupus, o enfermedades parecidas al lupus; yo creo que este grupo es suficientemente homogéneo, y en algunos casos durante el curso de la enfermedad, desde el punto de vista serológico, son frecuentemente ANAS negativos, que los hace diferentes a los casos típicos del lupus eritematoso sistémico, y certifico que se deben tener en cuenta y con una consideración diferente.

Las manifestaciones de este síndrome son trombosis (a menudo múltiples) y, frecuentemente, abortos espontáneos (a menudo múltiples), enfermedad neurológica, trombocitopenia y livedo reticularis. La livedo reticularis es a menudo más florida en las rodillas. ésta puede estar o no asociada con leve o moderado fenómeno de Raynaud. Con este comentario, el profesor Graham Hughes describió el síndrome antifosfolipídico primario y secundario. Esta descripción sobre el concepto del síndrome antifosfolipídico persiste aún en nuestros días^30-34-44.

Queremos hacer hincapié en los trabajos que antecedieron a esta descripción, aunque en algunos casos se repita la información, pues el papel de la historia es destacar la información que se ha publicado y que generó el concepto sobre el síndrome, que hoy identificamos claramente. Después de la secuencia cronológica, citada anteriormente, en la que se resaltaron de cada trabajo los datos sobresalientes, seguimos a continuación con el grupo del St. Thomas de Londres, y posteriormente, con el grupo de Alarcón-Segovia en México.

Grupo del ST. Thomas, de Londres A finales de la década de 1970 y a comienzos de los años ochenta, el grupo del St. Thomas documentó un grupo de pacientes con el síndrome de anticardiolipina primario y secundario^30-34-44. En 1982, Graham R.V. Hughes³² presentó en el "Heberden Round" de la British Society of Rheumatology a un paciente de dieciséis años con anticuerpos anticardiolipina positivo y serología negativo para lupus, que aún hoy no tiene datos clínicos ni serológicos para lupus. Dicho paciente tenía los criterios para este síndrome. En 1983, Hughes³⁰ describió los diferentes pasajes mencionados anteriormente, en la Prosser-White Oration de la British Society of Dermatology, y en el British Medical Journal publicó su artículo clásico sobre un grupo de pacientes con lupus, trombosis arterial y venosa, abortos a repetición y anticoagulante lúpico^38-40. La descripción de Graham Hughes es producto de cuidadosas observaciones clínicas que combinó con serios estudios científicos y con una documentación basada en el laboratorio^30,34,44. En ese mismo año, Boey y cols.¹⁵ describieron en el British Medical Journal los mismos hallazgos, y Harris y cols.¹¹, en Lancet, describieron la técnica para la detección del anticuerpo anticardiolipina por el radioinmunoensayo, así como su asociación con trombosis en lupus. También en ese mismo año se publicaron otros dos importantes artículos sobre el síndrome: el de Asherson y colaboradores, sobre hipertensión pulmonar y lupus, y el de Nigel Harris, Helen Englert y cols.⁴⁷ sobre aCl y síndrome de Guillain-Barré.

Englert³² fue quien denominó por primera vez este síndrome como el síndrome de Hughes, denominación que se ratificó en el VI Simposio en Lovaina (Bélgica). Por su parte, Genevieve Derue y Graham Hughes fueron quienes utilizaron por primera vez el nombre de anticuerpos antifosfolipídicos para titular su artículo "Antiphospholipid Antibodies in Acute Guillain-Barré Syndrome", publicado en la revista Lancet⁴⁷. Las técnicas desarrolladas por Harris y Gharavi en el laboratorio de Graham Hughes para el ensayo de la anticardiolipina resultaron cuatrocientas veces más sensibles que la prueba de aglutinación del VDRL y más importantes que las pruebas realizadas previamente¹¹. Graham Hughes30 describió las enfermedades del tejido conectivo y la piel (The 1983 Prosser-White Oration); Harris y cols.⁴⁸ describieron el infarto cerebral en lupus y la asociación con anticuerpos anticardiolipinas en 1984, y Hughes y Asherson⁴⁹ informaron sobre la trombosis renal en este síndrome y las formas atípicas del lupus.

Mackworth-Young y cols.⁵⁰ describieron la hipertensión portal y pulmonar y su asociación con anormalidades de la coagulación. Hughes informó sobre la importancia de la livedo y los anticuerpos anticardiolipinas, siendo el primero en llamar la atención sobre esta asociación, que luego fue confirmada por él mismo en trabajos posteriores^30-34.

En 1985, Hughes⁵¹ informó que la tríada de trombosis, trombocitopenia y pérdida fetal recurrente se encontraba en pacientes lúpicos con aCl, y denominó esta asociación como "síndrome anticardiolipinas" la cual fue rápidamente redenominada como "síndrome antifosfolipídico, segundo, al encontrar que no sólo existían aCl, sino también otros tipos de aFL. En efecto, el grupo de Londres organizó en 1984 y 1986 las dos primeras conferencias, denominadas por ellos "World Symposium on Anti- Phospholipid Antibodies". a la cual asistieron los investigadores de la Unidad de Investigación del lupus del Hospital St. Thomas, encabezada y dirigida por Hughes, con la participación de Aziz Gharavi, Nigel Harris, Munther Khamashta y otros investigadores (Marie Claire Boffa, Angela Tincani, Piere Luigi Meroni, Yehuda Shoenfield, Ron Derksen, Jean Claude Piette, Takao Koike, Donato Alarcón-Segovia, Antonio Cabral y otros) (tabla 2)^32,33.

Estas conferencias sirvieron para fortalecer la organización de los conceptos sobre el síndrome y para estandarizar las técnicas de laboratorio, evitando así el caos producido por los criterios individuales de los investigadores. El organizador del VIII Congreso (del 6 al 8 de octubre de 1998, en Saporo, Japón) fue Takao Koike, quien también ha realizado varios aportes al conocimiento de este síndrome, y el "Chairman" del X Congreso (entre el 29 de septiembre y el 3 de octubre de 2002 en Giardini Naxos, Taormina, Sicilia) fue el profesor Yehuda Shoenfeld de Israel^32,33.

Genevieve Derue y cols.⁵² documentaron la asociación de pérdida fetal en lupus y la asociación con los anticoagulantes circulantes. Este trabajo confirmó las observaciones descritas por Beaumont¹⁴, en 1954; Nilsson y cols.¹⁸, en 1975; Soulier y Boffa²¹, en 1980, y Carreras y cols.³⁷, en 1981. Harris y cols.⁵³ describieron en 1984 el infarto cerebral y la asociación con los anticuerpos anticardiolipina, y en 1985, Harris y cols.^16,17 describieron la asociación de los anticuerpos anticardiolipina y la púrpura trombocitopénica autoinmune.

1985

Sozos Loizou y cols.⁵⁴ estandarizaron el método de Elisa (Ensyme Linked Immunosorbent Assay), y cuantificaron sus resultados. Esta técnica es la más utilizada hoy en día en el mundo para el estudio del síndrome antifosfolipídico. Harris, Gharavi y Hughes⁵⁵ escribieron un artículo que denominaron "Antiphospholipid Antibodies"; Graham Hughes⁵¹ escribió un artículo en la Clinical Experimental Rheumatology que denominó "The Anticardiolipin Syndrome"; Asherson y cols.56 analizaron la asociación de anticuerpos anticardiolipinas, el síndrome del arco aórtico y el anticoagulante lúpico, y Asherson y cols.⁵³ informaron la importancia del tratamiento con warfarina para el tratamiento de la trombosis recurrente, y la posibilidad de la recurrencia al suspender la medicación.

1986

Ron Asherson y cols.⁵⁸ describieron la asociación de trombosis arterial gastrointestinal y vinculación con factores de la coagulación en lupus, y Asherson y cols.⁵⁹ informaron sobre tres pacientes con hipertensión pulmonar, lupus y anticuerpos anticardiolipinas.

1987-1988

Asherson y Hughes⁶⁰ describieron la asociación de anticuerpos antifosfolipídicos y corea. Estos dos autores, con Derksen y Harris, informaron en otro artículo sobre la corea y la asociación con el lupus y con una enfermedad que simula el lupus⁶¹ (posteriormente se documentó que estos casos eran síndrome de antifosfolípido primario); Asherson y cols.⁶² informaron los casos con demencia multi-infarto y trombosis cerebrales recurrentes en el lupus asociado con anticuerpos antifosfolipídicos; Harris y cols.⁶³ informaron sobre la importancia de la estandarización y la evaluación de las pruebas para los anticuerpos anticardiolipinas que realizaron en Londres el 4 de abril de 1986; Gharavi y cols.⁶⁴ describieron la asociación de los diferentes isotipos y su especificidad en el síndrome antifosfolipídico; Charles Mackworth-Young, David, Loizou y Walport⁶⁵ describieron a algunos pacientes con lo que denominaron síndrome de antifosfolípidos primario. Fue la primera vez que se mencionó este síndrome y se describió en una reseña que apareció en la revista British Joumal Rheumatology en 1987.

Por su parte, Harris, Baguley, Asherson y Hughes⁶⁶ describieron en una reseña las características clínicas y serológicas del síndrome antifosfolipídico, y Harris⁶⁷ propuso el nombre de síndrome antifosfolipídico en un artículo que denominó "Syndrome the Black Swan".

Otros trabajos desarrollados por el grupo de St. Thomas

Munther Khamashta y cols.⁶⁸ describieron en 1990, en la revista Lancet, la asociación de anticuerpos anticardiolipina y el compromiso de las válvulas cardíacas en lupus. Asherson y Hughes⁶⁹ habían descrito la asociación de enfermedad de Addison y el síndrome antifosfolipídico primario en 1989. También en ese año, Asherson y Hughes⁷⁰ habían informado acerca del hipoadrenalismo, enfermedad de Addison y anticuerpos antifosfolipídicos, si bien el primer informe sobre insuficiencia adrenal y anticuerpos anticardiolipina había sido realizado por Grottolo y cols.⁷¹. En 1988, en un artículo publicado en Journal Rheumatology, Asherson⁷² había descrito algunos criterios para el síndrome antifosfolipídico primario, concepto que él mismo y sus colaboradores ampliaron en la revista Medicine, y que correspondía a aquellos pacientes que no tenían criterios de lupus. Estos investigadores consideraron que los anticuerpos antinucleares podían estar en los pacientes pero a títulos bajos, aunque no se observaron los anticuerpos anti- DNA y los anti-ENAS; también informaron sobre un grupo de pacientes como lupus (lupus-like disease) para aquellos que tenían menos de cuatro criterios para lupus; pero su aplicación clínica tenía dos limitaciones: por un lado, la duración de la enfermedad y el tiempo en aparecer algunos criterios serológicos y clinicopatológicos⁷³. En el grupo de Londres, algunos pacientes evolucionaron de un diagnóstico de síndrome antifosfolipídico primario o "lupus like" al lupus durante un seguimiento de cinco años. Igualmente, en México, el grupo de Alarcón-Segovia y Sánchez Guerrero⁷⁴ quien también definió en 1989 los criterios para el síndrome antifosfolipídico primario, describió a dieciséis pacientes que tenían el diagnóstico de SAF y que evolucionaron a lupus entre tres y quince años. Por otro lado, la segunda limitación eran los criterios de la ACR para lupus, que no son relevantes para discriminar el SAF y el lupus puesto que el SAF puede producir seis de los once criterios para lupus⁷⁵.

En 1988, Khamashta y colaboradores⁷⁶ informaron sobre el síndrome de Sneddon y anticuerpos antifosfolipídicos, que previamente habían informado Asherson y cols.⁷⁷. En 1995, Khamashta y cols.⁷⁸ describieron además el tratamiento de la trombosis en el síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, en el New England Journal Medicine. En ese mismo año, Khamashta y Asherson⁷⁹ empezaron a denominar el síndrome antifosfolipídico como síndrome de Hughes, y establecieron la importancia de este síndrome como causal de trombosis. Hunt y Khamashta⁸⁰ describieron el tratamiento del síndrome de Hughes, y en el año 2000, Munther Khamashta⁸¹ editó un libro como Hughes Syndrome (antiphospholipid syndrome), con una revisión extensa de la literatura sobre este síndrome; este libro tiene dos ediciones. En 1989, Asherson, Harris, Gharavi, Hughes y Alarcón-Segovia describieron el "síndrome antifosfolipídico" "primario" (SAFP), caracterizado por la tríada descrita en pacientes sin LES.

Asherson⁸² describe en 1992 el síndrome antifosfolipídico catastrófico como causal de falla multi-órganos de tipo agudo, y en 1998 con una serie de investigadores que definieron los criterios en cincuenta pacientes en la revista Medicine. Por su parte, Khamashta y Mackworth Young⁸³ describieron que la pérdida fetal recurrente en el síndrome de Hughes era una causa tratable.
Síndrome antifosfolípido primario

Soulier y Boffa²¹ en su artículo de 1980 informaron la triple asociación de pérdida fetal recurrente, trombosis y AL en pacientes sin lupus, que posteriormente Hughes^30,32-34,84 lo reconoce en sus publicaciones de 1983, 1984 y 1985 en pacientes sin lupus. Previamente Hughes³² en 1982, en el Heberden Round de la Sociedad Británica de Reumatología, informa el caso de una paciente de 16 años con SAF primario y que en el año de 1998, en la revisión histórica del SAF en la revista Lupus, no tenía hallazgos serológicos para lupus³²; Azzudin Gharavi, de acuerdo a la narración de Munther Khamashta⁴⁵ en la 2^a edición de su libro sobre Hughes Syndrome, describe que Graham Hughes en el congreso de la A.C.R. en 1985 en New Orleans le comentaba a Azzudin Gharavi que el SAF primario podría tener la importancia del lupus y que en el mundo de la obstetricia, la anticoagulación podría reemplazar a los esteroides en el tratamiento de la pérdida fetal recurrente: qué extraordinario comentario. 1987 es un año crucial, en el que se define el paso del síndrome antifosfolípido primario por Harris y cols.⁶⁶ a la descripción de Charles Mackworkth Young y cols.⁶⁵, donde se utiliza por primera vez el concepto SAF primario en el British Journal Rheumatology. Ron Asherson73 informa sobre SAF primario en 25 pacientes del Hospital Hammersmith recogidos entre 1981 y 1985, pero algunos de estos pacientes tenían anti-DNA de doble cadena. Asherson^26,72 en 1988, en un editorial del Journal Rheumatology, realiza la primera definición y los criterios para SAF primario. En ese mismo año, Font y Cervera85 en la revista médica de Barcelona plantean la posibilidad de una nueva entidad para el SAF primario. En 1989 se publican las primeras grandes series de SAF primario por Asherson y cols.⁷³, Alarcón Segovia y Jorge Sánchez-Guerrero⁷⁴ y Mackworth-Young y cols.⁸⁶ quienes describen las características clínicas y de laboratorio del SAF primario.

¿Cofactores y síndrome fosfolípido-cofactor?

Loeliger, en 1959, informa el caso de un paciente hombre de 35 años, cuyo plasma era deficiente en un cofactor y la adición⁸⁷ de un plasma normal corregía el defecto. Se demostró que este factor era la protrombina. En 1974, Rivard, Schiffman y Rapaport⁸⁸ informan acerca de una proteína de 200 kD que no es una inmunoglobulina, que podría ser el cofactor del A.L. Yin y Gaston⁸⁹ en 1985 demuestran que una gamaglobulina podría ser el cofactor del AL. Posteriormente en los diferentes ensayos para la detección de los aCl, demostraron la necesidad del suero bovino como diluente y esto aumentaría la capacidad del aCl de unirse al fosfolípido blanco.

De manera independiente, Galli⁹⁰, McNeil⁹¹ y Matsuura⁹² y sus colaboradores encontraron en 1990 que la mayoría de los sueros de los pacientes con LES y APS requerían de la presencia de ?2GP-1 para la detección de las aCl.

Estos tres estudios se presentaron en el IV simposio Internacional sobre anticuerpos antifosfolipídicos que se realizó en Sirmione, Italia, en 1990, y en el foro Internacional del 13 de julio de 1994, en Tokio.

Un año después, Koikey Matsuura y cols.⁹³ informaron que los aCl encontrados en la sífilis no requerían de ?2GP-l para su detección, y empezaron a plantear la posibilidad de que los anticuerpos estuvieran también dirigidos contra el cofactor ?2GP-I y que desempeñaran un papel importante en la patogénesis del síndrome.

La ? -2 glicoproteína I es una cadena simple de polipéptidos que contiene 326 AA, con un peso molecular de 50KD. Esta glicoproteína inhibe la fase de contacto de la vía intrínseca de la coagulación, la actividad protrombinasa plaquetas y la agregación plaquetaria inducida por ADP. Es uno de los anticoagulantes naturales como la proteína C, proteína S, antitrombina III y tiene una gran importancia en la patogénesis de la trombosis en autoinmunidad^90-92,94,95.

Estos estudios describieron la presencia de un cofactor en el suero y en el plasma, que es esencial para la unión del aFL a los fosfolípidos aniónicos y a una variedad de proteínas plasmáticas como la ? 2-glicoproteína I, la protrombina y las proteínas C y S96.

En el síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos (SAF) hay una gama de anticuerpos que se dirigen (aparentemente) contra diferentes fosfolípidos (FL). Recientemente se ha encontrado que para la detección de dichos anticuerpos por métodos de Elisa se requiere de la presencia de cofactores, que son un grupo de proteínas asociadas a ellos; también se empezó a postular su importancia patogénica96. Una de las inquietudes que se planteó desde un principio es cómo podrían ser antigénicos los PL, conociéndose desde hace muchos años su poco poder antigénico⁹⁶. Con el descubrimiento de los cofactores proteicos se resolvió en parte dicha inquietud. Hoy se sabe que los anticuerpos están dirigidos primordialmente contra estas proteínas que tienen determinantes antigénicos escondidos, y que se expresan dependiendo de condiciones bioquímicas particulares96.

Posteriormente se describieron otros cofactores y anticuerpos dirigidos contra ellos, como la protrombina, por Bevers⁹⁷, en 1991; la trombomodulina, por Gibson⁹⁸, en 1992, y los quininógenos del alto y bajo peso molecular, por Bevers⁹⁹, en 1995. Por su parte, Cabral, Alarcón- Segovia¹⁰⁰ y sus colaboradores informaron en 1992 que para la detección de aCl en los pacientes con SAFP se requería también de la presencia del cofactor ? 2GP-1. El mismo grupo describió en 1995 los anticuerpos contra la ?2GP1 "nativa" (a?2GP-1)¹⁰¹; en 1995, su asociación con manifestaciones clínicas en pacientes con APS asociado a L.E.S¹⁰², y en 1996, en el SAFS¹⁰³. En ese mismo año se describieron pacientes con las manifestaciones clínicas del APS sin aCl y con a?2GP-1¹⁰⁴. En el año anterior, Triplett¹⁰⁵ había propuesto el término de "anticuerpos antifosfolipídico-proteína", para designar a las inmunoglobulinas implicadas en el síndrome. Sin embargo, Alarcón-Segovia y col.¹⁰⁶ propusieron después el término "APS/cofactor" para el síndrome en general, además de una clasificación.

Al parecer la unión del anticuerpo al antígeno es compleja y depende de la configuración de la molécula. Utilizando anticuerpos monoclonales, se ha logrado observar la unión a un sitio trimolecular que incluye fosfolípidos, proteína C y cofactor; por ello se piensa que la denominación síndrome fosfolípido cofactor puede estar equivocada^45,106.

Los anticuerpos anti-FL, (anti-aFL) que se detectan en el APS comprenden: la prueba falsa positiva para sífilis, las anticardiolipinas (aCl) y el anticoagulante lúpico (AL). El AL hace referencia a los anticuerpos dirigidos a diferentes complejos conformados por PL y cofactor, presentes en la cascada de la coagulación, que alteran in vitro varias pruebas de la coagulación, como son la prolongación del TTP activado, el tiempo de veneno de la víbora de Russell, el tiempo de coagulación por el método de la kaolina y la prueba de inhibición plaquetaria96.

Estos anticuerpos dirigidos contra el anticoagulante lúpico (AL) son heterogéneos, y por ello es necesario utilizar varias pruebas de tamizaje para su detección^107-110. La presencia de los AFL se asocia con la tríada trombosis, trombocitopenia y pérdida fetal recurrente, conformándose así el APS. Cada día se reconocen más manifestaciones asociadas con este síndrome, como son diversas alteraciones cardíacas, renales, dermatológicas, neurológicas y hematológicas⁹⁶. Los conceptos fisiopatológicos han cambiado dramáticamente en los últimos años, principalmente después del descubrimiento del cofactor ? 2-glicoproteína (? 2GP-1)⁹⁶.

El SAF/cofactor, como todos los anticuerpos que participan en su desarrollo, se cataloga como una condición autoinmune de carácter sistémica, no órgano-específica. Como en otras patologías de este tipo, se postula la existencia de una base genética que predispone a su desarrollo después de un estímulo endógeno o exógeno desconocido. La asociación del SAF con algunos tipos de moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y la descripción de casos del SAF familiar apoyan esta teoría⁹⁶. Se ha descrito, por ejemplo, en la población caucásica, la asociación con la presencia de las moléculas HLA DR53, DR7, DQW7 y DR4¹¹¹.

Alarcón-Segovia y su grupo encontraron en la población mexicana enferma la asociación con el HLA-DR5¹¹². En un estudio en afroamericanos, realizado por Wilson¹¹³ en 1988, se encontró la asociación con deficiencia de las fracciones C4AC4B del complemento.

Los sucesos que se generaron después de activarse la autoinmunidad son diversos y dependen de la cantidad y heterogenicidad de los anticuerpos formados. A la luz de los conocimientos actuales, cada vez se dilucidan mejor estos aspectos fisiopatológicos del síndrome⁹⁶.

Inicialmente se consideró que los anticuerpos que ocasionan los diversos componentes patológicos estaban dirigidos contra los aFL; posteriormente se planteó que lo eran contra un complejo lipídico proteico; pero, según las últimas investigaciones, dichos anticuerpos están dirigidos primariamente contra proteínas (cofactores), que requieren de la presencia de PL para determinar su poder antigénico⁹⁶. Partiendo de estos conceptos parece conveniente conformar la fisiopatología desde el punto de vista de los cofactores, analizando su antigenicidad y la importancia de su relación con los fosfolípidos así como la participación de los anticuerpos dirigidos con ellos en la génesis del síndrome. La participación del endotelio, de las plaquetas y posiblemente de otros factores también se debe discutir⁹⁶.

Gama de anticuerpos asociados al SAF

La gama de los anticuerpos asociados con el APS se amplía cada día más, siendo los más importantes los que se describen a continuación⁹⁶. Los aFL encontrados en las pruebas convencionales se resumen como sigue:

Anticardiolipinas (Elisa): a? 2GPl, aCl, anticuerpos contra otras proteínas que se unen a las cardiolipinas (especulativo).

Pruebas de AL: antiprotrombina, a? 2GPl, antifactor V. Los anticuerpos posiblemente asociados con el APS, pero no detectados en pruebas convencionales.

Anticuerpos contra componentes de la vía de la proteína C (antiproteína C, antiproteína S y antitrombomodulina).

Antianexina V.

Antiquininógeno de alto y bajo peso molecular.

Antifosfolipasa A2 (especulativo).

Este grupo del INNSZ en México, dirigido por Donato Alarcón-Segovia, se interesó por los anticuerpos antifosfolipídicos (aFL) en 1986, especialmente en los enfermos con lupus eritematoso generalizado (LEG), con la intención, como lo expresa Alarcón-Segovia¹¹⁴ en el tomo VI sobre el pasado, presente y futuro del INN, "de conocer la frecuencia de los aFL y definir qué manifestaciones clínicas se asocian a ellos". Queremos que quede constancia de los antecedentes de este escrito:

"Para 1989 ya se tenían quinientos pacientes con las siguientes conclusiones: el 54% de ellos era portador de aFL estadísticamente asociado con las siguientes manifestaciones clínicas: anemia hemolítica y/o trombocitopenia, obstrucciones venosas y arteriales recurrentes, pérdidas fetales recurrentes, úlceras en piernas y livedo reticularis. Una vez definidas las manifestaciones clínicas asociadas a los aFL y después de aumentar el grupo de estudio a 667 enfermos, pudimos entonces proponer criterios diagnósticos del síndrome de antifosfolípidos secundarios al LEG".

"Durante el curso del estudio anterior, saltó a la vista que existía un grupo de enfermos con las manifestaciones clínicas mencionadas cuyos sueros también tenían los anticuerpos antifosfolipídicos pero sin ningún dato clínico ni serológico compatible con el diagnóstico de LEG; por estas razones, en 1989 describimos por primera vez a este grupo de enfermos como portadores de un síndrome nuevo denominado 'síndrome de antifosfolípido primario'.

Por las causas que producen las obstrucciones arteriales y venosas en estos enfermos, nuestro grupo también describió originalmente un nuevo tipo de afección de los vasos, denominado vasculopatía por antifosfolípidos¹¹⁵. "En este mismo grupo de enfermos y en otros con LEG, poco después, encontramos algunas explicaciones por las cuales los anticuerpos antifosfolipídicos pueden desaparecer de la sangre. Ya que se piensa que cuando las plaquetas están dañadas o activadas se propicia su destrucción, y conociendo que la aspirina inhibe precisamente el segundo fenómeno, en nuestro departamento tratamos con este medicamento a varios pacientes con problemas plaquetarios con resultados benéficos en un breve espacio de tiempo. En este mismo sentido, recientemente nuestro grupo también trató con aspirina a varias pacientes embarazadas con síndrome de antifosfolípido primario que anteriormente, habían tenido pérdidas fetales en varias ocasiones, llegando al final de su embarazo sin ningún contratiempo".

"Puesto que la asociación estadística de manifestaciones clínicas con un hallazgo en la sangre de los enfermos no es necesariamente sinónimo de causalidad, también nos hemos dado a la tarea de investigar este último aspecto ... En mayo de 1989 estudiamos el caso de un enfermo con anemia hemolítica autoinmune sin ningún otro dato clínico agregado, y encontramos en su suero cantidades aumentadas de aFL; a este enfermo le detectamos en sus eritrocitos precisamente los mismos aFL que tenía en su sangre y comprobamos que estos mismos anticuerpos eran capaces de unirse a los glóbulos rojos de otras personas sanas; ésta fue entonces la primera vez que se demostró la participación directa de los aFL como causantes de enfermedad..."

"...En otro grupo de estudios encaminados también a dilucidar si los anticuerpos antifosfolipídicos participan directamente en la destrucción aumentada de las plaquetas, hemos encontrado que estas células provenientes de enfermos con destrucción activa tienen más anticuerpos unidos a ellas que aquellas con enfermedad inactiva, y éstos más que los pacientes sin problemas plaquetarios. Como la mayoría de las manifestaciones clínicas que se asocian a los anticuerpos antifosfolipídicos son causadas por un aumento en la coagulabilidad sanguínea ocasionando obstrucciones arteriales y venosas, nuestro grupo también ha estado interesado en la relación que guardan los aFL con la coagulación; de esta manera, en 1991 encontramos que los pacientes con LEG y con aFL tienen alteraciones en algunas proteínas cuya función primordial es la de evitar la coagulación de la sangre dentro de los vasos; estas proteínas son las llamadas anticoagulantes naturales. Nuestro hallazgo más reciente en esta área es el haber demostrado que los pacientes con el síndrome de antifosfolípido primario tienen también anticuerpos contra el anticoagulante natural llamado ? -2 glicoproteína- I, y que éstos pueden tener mayor importancia que los aFL mismos"^100-103. Esta descripción corresponde al síndrome antifosfolipídico/ cofactor".

A este grupo, dirigido por Donato Alarcón- Segovia y Jorge Alcocer, se incorporaron, para la investigación de los aFL, Carmen Virginia Oria, de Venezuela, quien trabajó desde 1986; Antonio Cabral, Cristina Drenkard Rivera, de Argentina; Javier Cabiedes Contreras; Margarita Delezé, Mario Cardiel, Edgar Reyes, Jorge Sánchez-Guerrero, Antonio R. Villa, María Esther Pérez Vásquez, E. Valdés Macho y M. Mestanza⁹⁶.

A continuación describimos las diferentes publicaciones desarrolladas por este grupo. Alarcón-Segovia y Osmundson²³ describieron la asociación de úlceras en las piernas en el LEG, serología falsa positiva y anticoagulante lúpico en 1965. Posteriormente, en 1991, Alarcón- Segovia, Mario Cardiel y Edgar Reyes describieron la vasculopatía proliferativa de pequeños vasos de las úlceras en las piernas.

En el editorial de la revista Journal Rheumatology de junio de 1988, Alarcón-Segovia¹¹⁶ describió el potencial patogénico de los anticuerpos antifosfolipídicos ("Pathogenetic Potential of Antiphospholipid Antibodies"), En éste, el grupo de México planteó que tenía nueve pacientes jóvenes, con un título de aFL veinte veces mayor de lo normal y manifestaciones clínicas relacionadas a este anticuerpo, pero con pocos datos con sospecha de lupus; planteaba que estos anticuerpos podrían producir enfermedad sistémica sin implicar otros mecanismos patogénicos; por ello enunció la posibilidad del síndrome antifosfolipídico primario. Las manifestaciones sistémicas pueden producir seis criterios del lupus eritematoso generalizado. Los Ruiz-Argüelles (Grupo de investigación de Puebla), Delezé, Presno-Bernal y co1aboradores describieron la disfunción de la proteína C en el LEG que en ese momento asociaban al síndrome de antifosfolipido primario¹¹⁷. Acerca de la inhibición de la proteína por la presencia del anticoagulante lúpico, ellos informaron, basándose en el artículo de Cariou y cols.¹¹⁸, de 1986, que la disfunción de la proteína C ocurría en ocho de 62 pacientes con lupus, y que cuatro de ocho pacientes tenían oclusiones vasculares. Debido a que esta disfunción no coexistía con la presencia del anticuerpo aFL, sugirieron que la disfunción de la proteína C podía causar in vivo consumo del anticuerpo¹¹⁹. Normalmente la proteína C contribuye a la fibrinólisis, al inactivar el inhibidor tisular del activador del plaminógeno; la interferencia del aFL con la proteína C explica la disminución de la fibrinólisis y la inhibición de la prekalikreina por el anticoagulante lúpico⁹⁶.

Este editorial planteó la discrepancia que surgió entre 1950 y 1960 alrededor del anticoagulante y la trombosis, cuando Feinstein y Rapaport¹²⁰ lo denominaron anticoagulante lúpico (por estar presente en esta patología); ellos pensaban, irónicamente, que ocasionaba diátesis hemorrágica más que trombosis; pero, además, la segunda ironía del nombre anticoagulante lúpico es que muchos de estos pacientes no tenían lupus. Finalmente se descubrió uno de los aspectos del rompecabezas: la paradoja, según Alarcón-Segovia, estribaba en el artificio, in vitro, de separar las fases de la coagulación, mientras que los aFL participaban en varios sitios96. Las pruebas para anticoagulantes están comprometidas ya que en uno de los sitios de la pared de la membrana celular de las plaquetas (factor III plaquetario) pueden interactuar con el factor X y V en presencia de Ca++. A ello se debió el desarrollo de la técnica de neutralización de plaquetas para detectar el anticoagulante⁹⁶. El editorial también explica los mecanismos patogénicos de la anemia hemolítica, la trombocitopenia, el síndrome de Evans y los mecanismos de trombosis¹¹⁶. Al revisar detenidamente este editorial y las publicaciones relacionadas con los mecanismos patogénicos del síndrome antifosfolipídico se encuentra consistencia con los criterios actuales para explicar los mecanismos antes señalados^96,117. Finalmente, en 1988 se había enviado la publicación al Journal of Rheumatology con el artículo de Jorge Sánchez- Guerrero⁷⁴ sobre síndrome de antifosfolipídico primario, uno de los artículos más citados en la literatura médica sobre este síndrome.

El año de 1989 es histórico para el desarrollo del síndrome antifosfolipídico, ya que en éste se consolidaron, tanto en la escuela inglesa como en la mexicana, los criterios diagnósticos del síndrome antifosfolipídico primario⁹⁶. Por otra parte, en este año, la escuela mexicana hizo varios aportes a la literatura mundial sobre el síndrome antifosfolipídico primario y secundario.

Alarcón-Segovia, Delezé, Oria y col.¹²¹ analizaron la frecuencia de los anticuerpos antifosfolipídicos en el lupus, al estudiar de manera consecutiva a quinientos pacientes desde 1986, y Alarcón-Segovia y Jorge Sánchez-Guerrero describieron los criterios clínicos y serológicos del síndrome antifosfolipídico primario (SAFP). Delezé, Alarcón-Segovia y Oria¹²² describieron las hemocitopenias en lupus y su relación con los anticuerpos antifosfolipídicos; demostraron que la anemia hemolítica estaba relacionada con la presencia del antifosfolípido; lo determinaron por la técnica de Elisa, utilizando la cardiolipina como antígeno; demostraron que el anticuerpo estaba relacionado con el isotipo IgM; que la trombocitopenia estaba correlacionada con el isotipo IgG, mientras que el síndrome de Evans lo estaba con los dos isotipos IgM e IgG. Drenkard, Sánchez-Guerrero, Alarcón-Segovia y cols.¹²³ describieron la caída de los niveles de anticuerpos antifosfolipídicos durante la trombosis en el LEG. Delezé, Alarcón-Segovia, Valdés Macho y cols.¹²⁴ describieron la relación entre anticuerpos antifosfolipídicos, pérdida fetal recurrente, pacientes con lupus y mujeres aparentemente sanas. Alarcón-Segovia, Cardiel y Reyes describieron la vasculopatía arterial inducida por los anticuerpos antifosfolipídicos¹¹⁵. Alarcón- Segovia y Granados analizaron los factores genéticos en el desarrollo del síndrome antifosfolipídico.

Posteriormente, en 1995, Vargas-Alarcón, Granados, Bekker, Alcocer-Varela y Alarcón- Segovia¹¹² describieron la asociación con el HLADR5 (posiblemente DRBI*1201) y el DR7. Los Ruiz Argüellez, Delezé, Alarcón-Segovia y cols.¹¹⁹ describieron la deficiencia adquirida de la proteína C en un paciente con síndrome de antifosfolípido primario así como la interacción de los anticuerpos anticardiolipina con la trombomodulina. Alarcón-Segovia y Sánchez Guerrero¹²⁵ describieron la mejoría de la trombocitopenia, utilizando para ellos dosis bajas de aspirina. En 1992 describieron el curso de los anticuerpos aFL en pacientes con SAF antes, durante y después del embarazo, utilizando dosis bajas de aspirina en siete pacientes¹²⁶.
Otras publicaciones

En 1990, Antonio Cabral, Javier Cabiedes y Alarcón-Segovia¹²⁷ explicaron el mecanismo de la anemia hemolítica, el papel del isotipo IgM del aFL y su unión a la fosfatidilcolina, y Cristina Drenkard, Sánchez-Guerrero, y Alarcón-Segovia, del INN, y Carlos Lavalle y S. Pizarro, del ISS, describieron la mielitis transversa asociada a los aFL y el LEG¹²⁸.

En 1991, C. Velasquillo, Alcocer-Varela, Alarcón-Segovia y cols.¹²⁹ describieron en algunos pacientes con SAF incremento de las células B CD57 y su correlación con los aFL del isotipo IgM.

Jorge Sánchez-Guerrero, Edgardo Reyes y Donato Alarcón-Segovia¹³⁰ describieron en 1992 a dos pacientes con SAF que desarrollaron infarto intestinal ocasionado por la trombosis de las arterias mesentéricas. En ese mismo año, Alarcón- Segovia, con María Esther Pérez-Vásquez, Antonio R. Villa, Cristina Drenkard y Javier Cabiedes¹³¹, en un artículo del Seminars in Arthritis and Rheumatism, ampliaron su casuística de quinientos pacientes a 667 pacientes consecutivos y propusieron los criterios clasificatorios preliminares del síndrome aFL en el lupus eritematoso generalizado (tabla 2). María Esther Pérez-Vásquez, Cabiedes, Cabral y cols.¹³² describieron la caída en el suero de los aFL al desarrollarse el síndrome nefrótico en el lupus, y lo relacionaron con la pérdida urinaria de IgG y otros factores implicados.

A partir de 1995, el grupo de México (A. Cabral, J. Cabiedes y Donato Alarcón-Segovia)¹⁰¹ demostró la presencia del anticuerpo y la ? -2 glicoproteína I en el síndrome de antifosfolípido primario; posteriormente, estos investigadores y M. Mestanza y Marie-Carmen Amigo describieron a un subgrupo de pacientes que tenía persistentemente anti-? -2 glicoproteína-1, pero que eran aFL (-), y lo denominaron como síndrome antifosfolipídico/cofactor^103,104. Más adelante, en 1996, definieron claramente este síndrome en el Journal Rheumatology y en la Revista Lupus, lo cual permitió establecer con precisión el papel de los anticuerpos anti-? 2 glicoproteína 1 y los mecanismos de trombosis^96,101,103.

Grupo francés

Fueron importantes los aportes del grupo francés del servicio de medicina interna (Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtriére) dirigidos por J.C. Piette y por Pierre Godeau^133,134. En este grupo también participaron B. Wechsler, C. Frances y T. Papo, quienes, en 1993, en el Journal Rheumatology, establecieron los criterios de exclusión del síndrome de antifosfolípido primario. A continuación enumeramos estos criterios:

Rash malar

Rash discoide

úlceras orales o faríngeas (se excluyen la perforación del septum nasal o la ulceración)

Artritis

Pleuritis (en ausencia de embolismo pulmonar o insuficiencia cardíaca)

Pericarditis (en ausencia de infarto del miocardio o uremia)

Persistencia de la proteinuria mayor de 0,5 gr/día debido a una glomerulonefritis por complejos inmunitarios

Linfopenia menor de 1.000/ul

Anticuerpos al DNA nativo por radio inmunoensayo (prueba de Farr) o por Crithidia

Anticuerpos contra antígenos nucleares extraíbles

Anticuerpos antinucleares con un título mayor de 1:320

Tratamientos con medicamentos que inducen aFL

Este aporte que, como ya se mencionó, fue fundamental para clarificar el concepto de síndrome antifosfolipídico/cofactor, planteó además la posible explicación del síndrome antifosfolipídico primario seronegativo y del grupo de pacientes descritos por Vaarala y col.¹³⁵ con anticuerpos antiprotrombina, sin anti-?2GP-I que, siendo hombres jóvenes con un alto riesgo de sufrir infarto del miocardio, constituyen el subgrupo de pacientes anti-?2 GP-I seronegativos. Outi Vaarala de Finlandia es el pionero al demostrar por primera vez la asociación entre una familia de aCL, ateromatosis acelerada y enfermedad vascular^32,136. En el mismo año George y Shoenfeld137 describen lo mismo.

Grupo español

Ricard Cervera, Josep Font, Miguel Ingelmo y otros colaboradores del Servicio de Enfermedades Autoinmunes del Hospital Clínic de Barcelona iniciaron el estudio de los anticuerpos antifosfolipídicos en 1984, acumulando desde entonces una amplia experiencia mediante la realización de múltiples estudios de investigación clínica y básica sobre estos anticuerpos y el síndrome antifosfolipídico, lo cual queda reflejado en la publicación de más de 200 artículos sobre esta temática^138-201. Ricard Cervera presentó en 1988 su Tesis Doctoral sobre los anticuerpos anticardiolipina en el LES¹³⁸; desde 1992 trabaja con Ronald A. Asherson y Yehuda Shoenfeld en la caracterización del síndrome antifosfolipídico catastrófico, y desde 1996 coordina con Marie- Claire Boffa, Angela Tincani y Jean-Charles Piette el European Forum on Antiphospholipid Antibodies (red europea de equipos de investigación sobre estos anticuerpos), donde es el responsable de los proyectos Euro-Phospholipid (Prospective study of the clinical and serological characteristics and long-term evolution of the antiphospholipid syndrome in the European population) y CAPS Registry (Registry of the European Forum on Antiphospholipid Antibodies for patients with Catastrophic Antiphospholipid Syndrome). Asimismo, Ricard Cervera y Josep Font fueron galardonados en 2005, conjuntamente con Yehuda Shoenfeld y Pier Luigi Meroni, con el prestigioso Premio EULAR que concede la Sociedad Europea de Reumatología, por sus estudios sobre la etiología infecciosa del síndrome antifosfolipídico²⁰¹. Lamentablemente, Josep Font falleció prematuramente en 2006, cuando contaba con 53 años de edad, truncándose una carrera tan fructífera.

Cómo se fueron organizando los conceptos clínicos y de laboratorio del síndrome antifosfolípido

Uno de los mecanismos de la trombosis fue definido a finales del siglo XIX, por Virchow, cuando planteaba las tres ocasiones como: a) lesión de la pared vascular, b) éstasis y c) alteración en la composición de la sangre (hipercoagulabilidad); estos dos últimos factores son los que predominan en las trombosis venosas. Dicho estado de hipercoagulabilidad puede ser heredado o adquirido, agudo o crónico, en el que se encuentra latente la formación de coágulo intravascular arterial o venoso⁹⁶. El término trombofilia fue acuñado en 1937 por Nugaard y Brown²⁰¹, en Archives Internal Medicine, para designar una enfermedad asociada con trombosis venosa, y se consideraba como un antónimo de la hemofilia.

A finales de la década de 1960, cuando ya se conocían casi todas las descripciones clínicas y de laboratorio del lupus, se reunió un grupo de reumatólogos que en 1971 logró establecer los criterios preliminares para la clasificación del lupus eritematoso⁹⁶. Posteriormente, en 1982, con un mayor conocimiento y aplicación de la epidemiología, Tan, Cohen, Fries y cols.²⁰³ revisaron los criterios de 1971 y propusieron los criterios que se utilizan actualmente. Aun cuando estos criterios se utilizan para la clasificación de pacientes, ellos generalmente se consideran como criterios diagnósticos en la mayoría de los estudios internacionales.

De acuerdo con la descripción interesante y exhaustiva de Francisco Ramos Miembro²⁰⁴ en su libro Enfermedades Reumáticas. Criterios y diagnóstico, publicado en 1999, los primeros intentos clasificatorios para el lupus fueron planteados previamente, en 1958, por Winslow, Plossy Loitman²⁰⁵ quienes señalaron: "Los esfuerzos para encontrar bases firmes para el diagnóstico del lupus han sido poco gratificantes. Hay muchas razones para ello. Aun en los casos de necropsia completa, los resultados quizá no sean concluyentes dado que la enfermedad, al parecer, afecta diversos órganos de manera caprichosa". Entre los criterios establecidos por Winslow y cols.²⁰⁵ se encontraba la serología falsa positiva para sífilis que, desde 1909, había sido informada por Reinhart y Hauck²⁰⁴ en un caso de lupus. Otros intentos clasificatorios para el diagnóstico de lupus, en los que se incluyó la serología falsa positiva como un criterio, fueron realizados por Jessar y colaboradores, en 1953; Harvey, en 1954; Medical Research Council²⁰⁷; Siegel y cols.²⁰⁸, en 1962; Noonan y cols.²⁰⁹, en 1963²⁰⁶; Kellum y Haserick²¹⁰, en 1964; Cohen y cols.²¹¹, en 1971, y Tan y cols.²⁰³. En 1997, Hochberg²¹², del Johns Hopkins, revisó estos criterios, y a partir de ese año, se incluyeron los anticuerpos antifosfolipídicos como parte del diagnóstico del lupus. En los primeros años de la década de 1980, Graham Hughes y sus colaboradores del Hammersmith Hospital en Londres se cuestionaban la frecuente ocurrencia de pruebas serológicas falsas positivas para la sífilis (BFP-STS) y la presencia de anticoagulante lúpico en varios pacientes, que de manera inexplicable hacían episodios de trombosis, aborto espontáneo recurrente y trombocitopenia⁹⁶. Diseñaron entonces una técnica en fase sólida para las anticardiolipinas y otros anticuerpos contra los fosfolípidos acídicos. De esta manera, Harris y cols.^213-215 introdujeron el radioinmunoensayo en fase sólida, y Gharavi y cols.⁶⁴, en 1987, la técnica de Elisa para la detección de los anticuerpos antifosfolipídicos; se facilitaron así los estudios clínicos y de investigación que tanto preocupaban a Hughes y cols.^30,34,44. Estas pruebas de laboratorio no fueron, sin embargo, utilizadas por laboratorios especializados de coagulación sino por muchos grupos de reumatólogos, neurólogos y obstetras que implementaron el aFL-Elisa para detectar dichos anticuerpos en sus pacientes respectivos.

Bowie y cols.²² describieron en 1963 los mecanismos de trombosis y anticoagulantes en el lupus; Nilsson y cols.¹⁸ informaron en 1975 sobre la muerte intrauterina y los anticoagulantes circulantes, y Hughes⁴⁰ organizó en 1983 los diferentes criterios clínicos como trombosis, enfermedad cerebral y el anticoagulante lúpico.

El 4 de abril de 1986 se estableció en Londres un workshop internacional que estandarizó las unidades de medidas de las anticardiolipinas para ayudar a unificar los resultados y a reducir la variación de los laboratorios¹⁵⁴. En Kingston, Jamaica, bajo la coordinación de Nigel Harris, se estandarizaron las unidades y los isotipos GPL (Inmunoglobulina G- hasta 23 unidades como valor normal y la MPL o Inmunoglobulina M hasta 11 unidades como valor normal)²¹⁵. En el primer workshop sobre anticuerpos anticardiolipina no se pudo evaluar un método válido para determinar los niveles de anticuerpos anticardiolipina (aCl); posteriormente se introdujeron métodos para mejorar la calibración de los títulos de aCl²¹⁵. En el segundo workshop se introdujeron los métodos semicuantitativos para el diagnóstico del laboratorio y, así en el tercero y el cuarto workshop, a pesar de ciertas controversias entre algunos investigadores, se introdujeron los kits comerciales^{96,151,152,215}.

Estos workshops -organizados inicialmente por el grupo inglés, y después de globalizarse la importancia del síndrome antifosfolipídico, por el colegio Americano de Patólogos y la National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)- empezaron a ordenar las guías para la determinación de aCl y los programas de acreditación para el desarrollo de estas técnicas. A pesar de los esfuerzos para la estandarización de las técnicas, todavía hay alguna variación entre los laboratorios^216,217. Estos valores se empezaron a aplicar en la mayoría de los laboratorios, a partir de 1990 y 1994, cuando fueron publicados en el American Journal of Clinical Pathology²¹⁴, y desde 1998 tras su publicación, en el Journal Rheumatology, por Silvia Pierangely y cols.²¹⁶, se empezó la utilización de los kits comerciales, como AphL^® Elisa kit, _2-GPI (Quanta LiTE^®_ 2-GPI IgG), la cardiolipina sola (QUANTA LiTE^®ACA-IgG (HRP) y el ACA). El desarrollo de las técnicas de anticardiolipina hizo que de manera paralela se estandarizaran las técnicas para el estudio del anticoagulante lúpico^212,-217.

Hughes y Wendell Wilson²⁵, al estudiar la neuropatía de Jamaica en 1975, habían planteado que un virus inducía un VDRL positivo, y también habían sugerido que este anticuerpo antifosfolipídico podía reaccionar contra las esfingomielinas neuronales. Esta descripción original de Hughes contó con la ayuda, visión y talante de Azzudin Gharavi, Nigel Harris, Munther Khamashta, Mee-Ling Boey, Helen Englert, Charles Mackworth-Young, Sozos Loizou, Bernie Colaco, Genevieve Deue, Ricard Cervera y Ron Asherson⁹⁶. Entre 1983 y 1985 Graham Hughes y sus colegas del Lupus Research Unit, en The Rayne Institute del St. Thomas Hospital de Londres, escribieron 36 artículos originales sobre corea, síndrome de Budd-Chiari, síndrome de anticuerpos antinucleares negativos trombocitopenia, accidentes cerebrovasculares, livedo reticularis, demencia, hipertensión pulmonar, pérdidas fetales recurrentes, migrañas, epilepsia, enfermedad valvular cardíaca, hipertensión renovascular, síndrome de Evans, enfermedad de Addison, úlceras en las piernas y trombosis venosas y arteriales asociados a los anticuerpos antifosfolipídicos⁹⁶ (ver proto-artículos al final de este artículo). En algunas de estas publicaciones se observó que si bien muchos de estos pacientes hacían parte del mal denominado "lupus seronegativo" o ANA-negativos, lupus atípicos, lupus-like, en algunos de estos pacientes aparecían ciertos criterios de lupus, pero con anticuerpos antinucleares negativos⁹⁶.

La primera vez que se mencionó el concepto de síndrome antifosfolipídico primario (SAFP) fue en 1987 por Nigel Hrris, Graham Hughes y Azzudin Gharavi en el Journal Rheumatology, en el artículo denominado "The Antiphospholipid Syndrome", y por Charles Mackworth-Young y cols.65 en el British Journal Rheumatology, quienes incluso describían a ese grupo de pacientes, con algunas características de laboratorios^{45,81,84-86,96}.

En 1988, dos editoriales del Journal Rheumatology, uno, escrito por Ronald A. Asherson⁷² del Rayne Institute, y otro, de Alarcón-Segovia⁷⁴, analizaban las experiencias previas de ambos grupos para llegar al concepto del síndrome antifosfolipídico primario. Asherson analizó los criterios revisados de 1982, y cuestionó la posibilidad de que algunos pacientes tuviesen ciertos criterios de lupus; sin embargo, como no reunió los cuatros criterios, los definió como lupus-like; como aquellos pacientes con púrpura trombocitopénica autoinmune (PTA), que tenían anticuerpos antiplaquetarios pero no ANA, y que posteriormente desarrollaron lupus; así también ocurría con algunos pacientes con anticuerpos contra los eritrocitos y anemia hemolítica, que tenían prueba de Coombs positiva y que más adelante desarrollaron el lupus; por ello planteaba que el concepto de síndrome antifosfolipídico primario (SAFP) podía representar un punto en la evolución del tiempo, hasta llegar al lupus⁹⁶. Por su parte, Hughes³⁰, en su Prosser-White Oration de 1983, se refirió a este grupo de pacientes que luego describiría en el artículo titulado "Clinical and Laboratory Features Associated with Anticardiolipin Antibodies in No-SLE Patients"⁹⁶. En 1988, Alarcón-Segovia se refirió a nueve pacientes que no tenían lupus pero sí datos clínicos y de laboratorio para el SAF, en un artículo en el que propuso varias explicaciones para este síndrome que se han venido demostrando con el tiempo⁹⁶.

En 1989, Asherson, Khamashta, Ordi-Ros y cols.⁷³, Alarcón-Segovia y Sánchez-Guerrero⁷⁴ describieron las características clínicas y de laboratorio que se conocían hasta 1989 como síndrome antifosfolipídico primario. Se planteaba si estos aFL eran un epifenómeno que ocurría en un subgrupo de pacientes con predisposición para desarrollar estas complicaciones, o si ellos per se poseían un potencial patogénico, tal y como lo empezaron a precisar en 1988 Alarcón-Segovia y su grupo.

En algunos artículos, como en el de Ehrenstein y cols.²¹⁸, de 1993, se ha asociado el isotipo IgG de este síndrome a complicaciones tromboembólicas, en hombres, y anticuerpos a doble cadena del DNA. Igualmente se ha descrito, como lo hizo Asherson²¹⁹, en 1989 y en 1994, la asociación con anticuerpos a una sola cadena del DNA; también se ha mencionado con anticuerpos antinucleares negativos, prueba de Coombs positiva, así como con la presencia, en algunos casos, de anticuerpos en la membrana de las mitocondrinas, y serología (VDRL) falsa positiva.

Otras series de pacientes con características clínicas y de laboratorio compatible con el síndrome antifosfofolipídico primario fueron publicadas por Mackworth-Young y cols.⁸⁶, en 1989 y por Font y cols.¹³⁹, en 1991.

José Fernando Molina y Javier Molina, de Colombia, con Gutiérrez-Ureña y Louis Espinosa y cols.²²⁰, radicado actualmente en Nueva Orleáns, describieron la variabilidad en tres poblaciones geográficas de los isotipos de los anticuerpos anticardiolipina en lupus.

Reflexiones y relevancia de los criterios de la ACR a raíz de los aCl

éste es el título de un editorial de 1992, de Jean-Charles Piette, Bertrand Wechsler, Camile Frances y Pierre Godeau^132,133, del grupo de la Pitié Salpétriere de Francia, en el que hacen una reflexión de los criterios sobre la ACR desde 1982, a raíz de las miles de publicaciones que se empezaron a hacer desde 1983 sobre aFL y SAF. De acuerdo con el concepto de Asherson, que ha definido el SAF como "pacientes que no tienen ninguna característica de lupus", se considera que los pacientes pueden tener anticuerpos antinucleares pero a títulos bajos, aunque no tengan antiDNA ni ENAS. Como lo describimos anteriormente, hay algunas publicaciones con anti-DNA de doble y simple cadena con SAF⁸⁶. El mismo Asherson planteó que existía un grupo de pacientes con enfermedad parecida al lupus, que no reunía los criterios para lupus y que denominó lupus, lupus-like, hasta llegar al concepto de SAF⁸⁶. Pero, de acuerdo con el editorial de Piette y cols.^132,133 y de muchos investigadores clínicos, algunos criterios de lupus pueden aparecer después de varios años. El mismo grupo de Londres describió en 1991 a algunos pacientes con SAF o lupus-like, que después tuvieron los criterios para lupus; asimismo lo describieron Alarcón- Segovia²²⁰ (1992) sobre dieciséis pacientes con SAF que evolucionaron a lupus; similar experiencia tuvo el grupo francés, y por lo cual analizó que los criterios de la ACR no eran relevantes para discriminar el SAF y el síndrome antifosfolipídico secundario a lupus. Este grupo mencionó numerosos criterios que tiene el SAF y que comparte con el lupus, como los siguientes:

Criterio sexto: pleuritis, secundaria a embolismo pulmonar⁹⁶.

Criterio séptimo: proteinuria persistente mayor de 0,5 gr/24. El compromiso renal por el SAF produce trombosis arteriolar, glomerulopatía isquémica que suele producir proteinuria franca, como lo demostraron Klein Knecht y colaboradores en 1989⁹⁶.

Criterio octavo: convulsiones, que se observan en el 10% de los 48 pacientes con SAF y accidentes cerebro-vasculares.

Criterios noveno y décimo: anemia hemolítica y/o trombocitopenia. Entre los setenta pacientes descritos en 1989 por Asherson, en Medicine, tres tenían anemia hemolítica y 32 tenían trombocitopenia en alguna etapa de la evolución de la enfermedad⁹⁶.

Criterio décimo: prueba de serología falsa positiva para sífilis en los últimos seis meses. En este mismo estudio, Asherson la observó en diecisiete de cinco pacientes con SAF.

Criterio undécimo: títulos anormales de ANAS en cualquier período de tiempo. En el SAF, los ANAS son generalmente ausentes; o si están presentes, los títulos son bajos. Sin embargo, seis de los setenta pacientes estudiados por Asherson y cols. tenían títulos de 1:320 a 1:3200, y dos de los diecinueve pacientes estudiados por Mackworth Young y cols. tenían títulos⁷³ de 1:320 y 1:10.000.

Estos autores consideran, no obstante, que estos títulos altos de ANAS no están de acuerdo con el SAF, y que son la excepción a la regla.

De acuerdo con lo anterior, seis criterios de lupus aparecen en el SAF, y sólo cuatro se requieren para el diagnóstico del lupus. Al reflexionar sobre los criterios, este grupo concluyó que, debido a que los criterios de lupus se establecieron, históricamente, para diferenciarlo de la artritis reumatoidea, y además, con todos los aFL que actualmente se han identificado, se requiere de una nueva revisión para poder ubicar los lupus auténticos, el síndrome antifosfolipídico asociado al lupus, el concepto de lupus-like y lupus seronegativo. Por otra parte, y por lo cual se complica más la situación, Ehrenstein y cols.²¹⁷ encontraron en 1992 el criterio 10b, es decir, la presencia de anticuerpos contra el DNA, en pacientes con SAF, tras utilizar un ensayo de Elisa IgM, y en dos pacientes, mediante la prueba de Crithidia.

Conferencias y talleres

En 1984, con el liderazgo de Graham Hughes se realiza el primer taller internacional sobre aCl, en Londres, donde se establece la misión y el futuro de los estudios clínicos y de laboratorio para el estudio del SAF. Posteriormente, en 1986, el grupo de Graham Hughes se traslada al Hospital St. Thomas y en 1986 en Londres, también bajo la dirección de Graham Hughes se realiza el segundo taller. En estas conferencias y talleres, Hughes tuvo la ayuda de sus colaboradores y otros investigadores como Azzudin Gharavi, Nigel Harris, Munther Khamashta, Marie Claire Boffa, Angela Tincani, Pierre Luigi Meroni, Yehuda Shoenfeld, Ron Derksen, Jean Claudie Piette, Takao Koike y otros investigadores que participaron, quienes fueron clasificando y señalando el sendero de los aspectos clínicos y de laboratorio del SAF y del SAFP. A continuación enumeramos en la tabla 3, el año y las ciudades donde se realizaron las diferentes conferencias y talleres^32,96.

Foros europeos sobre síndrome antifosfolipídico

Los foros europeos sobre anticuerpos antifosfolípidos y sobre síndromes antifosfolípidos se constituyeron como una red paneuropea de centros de excelencia de investigación en esta área. Es una reunion bianual donde se intercambia información sobre el estado del arte de las diferentes áreas del conocimiento de este campo. Se iniciaron en París en 1997, posteriormente en 1999 en Venecia, 2001 en Utrecht, 2003 en Londres, el quinto lo organizaron Ricard Cervera y Josep Font en Barcelona los días 2 y 3 de diciembre de 2005 y los coordinadores científicos fueron Angela Tincani de Brescia, Italia, y Maríe-Claire Boffa del Hospital de la Pitrié de París. Se reunieron 170 médicos e investigadores de una gran diversidad de especialidades médicas como internistas, reumatólogos, hematólogos, obstetras, pediatras, neurólogos, cardiólogos, inmunólogos y biólogos que procedían de 20 países europeos. Un resumen de este foro lo dieron a conocer Ricard Cervera y colaboradores en la revista Autoimmunity Review en el 2006.

Los foros europeos sobre síndrome antifosfolipídico se generaron debido a la experiencia que generó "The European Working Party on Systemic Lupus Erythematosis" que se creó en 1990 para promover la investigación en Europa sobre los diferentes problemas relacionados con la enfermedad. Esta idea la generaron Ricard Cervera y Josep Font de Barcelona y Graham RV Hughes de Londres. Los principales objetivos de esta propuesta
fueron los siguientes:^222-226

Proveer el soporte logístico para crear una red de bases de datos y un banco de suero de pacientes con lupus de Europa

Organizar los estudios multicéntricos sobre Lupus, utilizando la información de la red

Facilitar el intercambio de información a través de encuentros científicos y workshops

Promover la movilidad de los investigadores de un centro de Europa a otro centro para obtener mejor entrenamiento sobre tópicos específicos como procedimientos técnicos para el estudio y el tratamiento del lupus. Los resúmenes de estos trabajos se pueden obtener en las referencias siguientes^222-226.

Proyecto europeo sobre fosfolípidos (The Euro-Phospholipid Project)

Una serie de investigadores europeos en el área del lupus y del síndrome antifosfolipídico conformaron en 1999 el Euro-Phospholipid Project Group, y diseñaron un proyecto de tipo multicéntrico y prospectivo en veinte centros de investigación universitarios de nivel terciario. Entre los investigadores, que pertenecían a países como Bélgica, Dinamarca, Francia, Alemania, Grecia, Hungría, Israel, Italia, Países Bajos, Portugal, España y el Reino Unido, sobresalían los profesores Ricardo Cervera, Jean-Charles Piette, Soren Jacobsen, Gabriella Lakos, Angela Tincani, Irene Kontopaulou-Griva, Mauro Galeazzi, Pier Luigi Meroni, Ronald H.W.M. Derrksen, Philip G. de Groot, Erika Gromnica-Ihle, Marta Baleva, Marta Mosca, Stefano Bombardierir, Frédéric Houssiau, Jean Christophe Gris, Isabelle Quére, Eric Hachulla, Carlos Vasconcelos, Beate Roch, Antonio Fernández-Hebro, Marie Claire Boffa, Graham R.V Hughes y Miguel Ingelmo. Este grupo estudió a mil pacientes consecutivos no seleccionados y de acuerdo con los criterios del International Consensus Statement on Preliminary Classification Criteria for Definite Antiphospholipid Syndrome: Report of an International Workshop¹⁶⁷. Todos los pacientes tenían una historia clínica bien documentada de las diferentes enfermedades autoinmunes, de acuerdo con los criterios de la ACR de la Unión Americana para lupus, lupus-like, esclerosis sistémica y vasculitis, con los criterios de Bohan y Peter para dermato/ polimiositos y con los criterios europeos para el síndrome de Sjögren primario (Tabla 4). Los diagnósticos que observaron en su cohorte se estudiaron desde 1990 hasta 1999, en siete centros de reumatología, seis centros de inmunología y enfermedades autoinmunes, cinco centros de medicina interna y dos centros de hematología y homeostasis¹⁶⁷.

La cohorte estaba conformada por 820 pacientes femeninas (el 820%) y 180 pacientes masculinos (el 180%), con un promedio de edad de 42 años, y con más o menos catorce años al entrar al estudio. El síndrome catastrófico ocurrió en el 0,8% de los pacientes, y se observó una serie de manifestaciones trombóticas¹⁶⁷.

Los pacientes con lupus y síndrome antifosfolipídico secundario observaron más episodios de artritis y livedo reticularis, trombocitopenia y leucopenia. Las pacientes tenían de manera más frecuente artritis, livedo reticularis y migraña. Los pacientes masculinos tenían más frecuentemente infarto del miocardio, epilepsia y trombosis arterial en los miembros inferiores y los pies. En veintiocho pacientes (el 2,8%), la enfermedad se inició antes de los quince años y estos pacientes presentaban más corea y trombosis yugular que los otros pacientes. En 127 pacientes (el 12,7%), la enfermedad ocurrió después de los cincuenta años, y la mayoría de los casos ocurrió en hombres. Estos pacientes tenían más angina y accidentes cerebrovasculares, pero tenían una frecuencia baja de livedo reticularis¹⁶⁷.

Así, pues, concluyeron que el síndrome antifosfolipídico primario puede comprometer cualquier órgano de acuerdo con la gama de las manifestaciones clínicas. En cuanto a la asociación con el lupus, tanto el sexo como la edad de los pacientes y el comienzo de la enfermedad pueden modificar la expresión de la enfermedad y definir de manera específica subgrupos de pacientes con síndrome antifosfolipídico primario. Este trabajo se publicó en el año 2002. Además de los investigadores mencionados participaron otros profesores de los diferentes centros que tuvieron un papel preponderante en la ejecución del proyecto¹⁶⁷.

A continuación mostraremos algunas fotografías relievantes en el desarrollo del conocimiento del síndrome antifosfolipídico con muchos de sus protagonistas y los artículos más importantes relacionados con el tema.

Protoartículos del síndrome antifosfolipídico del Dr. Graham Hughes
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