Introducción

Con el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer, incluyendo el escenario metastásico, la supervivencia de los pacientes con enfermedad neoplásica se ha incrementado considerablemente, especialmente en el carcinoma de mama receptor hormonal positivo (RH+) Her-2 negativo ^1-4. Esto ha generado un cambio significativo en la forma como concebimos el cáncer, en el que cada vez cobra más importancia la morbilidad de inicio tardío asociada.

El sistema óseo es con frecuencia uno de los más afectados en las enfermedades metastásicas, siendo un foco de morbilidad importante. Esto se traduce muchas veces en un deterioro de la calidad de vida de los pacientes, requerimiento de hospitalizaciones o de otras intervenciones ^5-6. Es allí donde los bisfosfonatos entran en el arsenal terapéutico de algunos tumores sólidos ^7-9. Desde hace décadas conocemos su potencial en la reducción de eventos relacionados con el esqueleto (EREs), un término usado en investigación para agrupar fracturas patológicas, compresión medular, hipercalcemia y dolor con requerimiento de radioterapia o cirugía ⁷.

Presentación del caso

Paciente de 60 años con antecedente de hipertensión, diabetes y 2 tumores metacrónicos de mama. El primero se trataba de un carcinoma de la mama izquierda diagnosticado en 2001, clasificado como pT2pN1M0 RH + Her-2 negativo, manejado con cirugía conservadora, vaciamiento axilar, tratamiento adyuvante con radioterapia y sistémico con 6 ciclos de esquema FAC y tamoxifeno (5 años). Presentó una segunda neoplasia en 2012, un carcinoma de la mama derecha pT1pNoM1 RH + Her-2 negativo con metástasis esternal, para lo cual estuvo en tratamiento paliativo con paclitaxel, seguido de cirugía conservadora de mama, metastasectomía esternal, radioterapia en mama incluyendo campo esternal y ácido zoledrónico. Adicionalmente se indicó anastrozol, pero un año después por aparente recaída ósea y pulmonar se cambió a capecitabina y fulvestrant, junto con el ácido zoledrónico. Desde finales de 2016 se decidió suspender quimioterapia y continuar manejo con fulvestrant y ácido zoledrónico trimestral, sin evidencia de enfermedad visceral u ósea activas a la fecha (año 2020).

A finales de 2019, la paciente presentó una caída de propia altura, con la que desarrolló una fractura subtrocantérica de fémur izquierdo (Figura 1), que requirió reducción con osteosíntesis. No se realizó biopsia del foco de fractura, pero dado que no había evidencia de enfermedad neoplásica visceral u ósea en cadera (Figura 3), además de cumplir con los criterios clínicos y radiológicos de la ASBMR (Tabla 1), se consideró una fractura atípica asociada al uso de bisfosfonatos. El ácido zoledrónico se había suspendido un mes antes de la fractura por un procedimiento odontológico, y se encontraba suspendido en el último control por oncología y continuó fulvestrant.

Figura 1 Izq: Radiografía AP de pelvis: se aprecia fractura subtrocantérica de cadera izquierda, con trazo de fractura ligeramente oblicuo, sin conmimución y con espícula medial. También se observa engrosamiento de las corticales que compromete ambas diáfisis femorales. Der: Acercamiento al foco de fractura subtrocantérica de cadera izquierda en proyección anteroposterior. 

Discusión

Los aminobisfosfonatos son fármacos de una estructura química simple (2 átomos de fósforo unidos a uno de carbono) que actúan como análogos de los fosfatos inorgánicos ¹¹. Esta estructura le confiere una gran avidez por iones divalentes como el calcio, el cual se encuentra en altas concentraciones en las superficies óseas sometidas a resorción, recambio o metástasis ósea ^11,12. Allí son internalizados por los osteoclastos, y mediante el bloqueo de la enzima farnesil-pirofosfato generan la pérdida de su función resortiva. Se desconocen todas las consecuencias de esta alteración a largo plazo, sin embargo, sabemos muy bien que la modificación de la relación formación/resorción ósea, resulta benéfico en la prevención de EREs (disminución de incidencia y riesgo global, retraso en aparición), la disminución de fracturas en osteoporosis, entre otros efectos ^10,11.

Existen pocos eventos adversos reportados en los estudios pivotales con los cuales la FDA autorizó el uso de los bisfosfonatos ¹¹. No obstante, con el uso prolongado se han reportado cada vez más eventos de baja frecuencia. Las FA fueron descritas por primera vez en 2005 en un grupo de pacientes con osteoporosis, recibiendo dicha denominación por la localización y la ausencia de trauma significativo ¹³. Los estudios histomorfométricos de estos pacientes tenían en común una marcada disminución de la síntesis de matriz ósea, por lo cual la teoría más aceptada del origen de las FA radica en la acumulación de microdaños no reparados, sumados a cambios en la composición mineral que reducen la resistencia mecánica del hueso en individuos genéticamente susceptibles ^10,13-15.

Las FA son bastante infrecuentes en pacientes que usan bisfosfonatos para la osteoporosis, escenario en el que hay más reportes (3-9.8 x 100.000 personas/ año) ¹⁶. Contrariamente a lo que se pensaría por las dosis y frecuencia usadas, en pacientes con cáncer las FA son aún más infrecuentes (0.05 x 100.000 personas/ año) ¹². Posiblemente, esto podría explicarse por la acumulación del medicamento en los sitios de metástasis, poca acción en las zonas no afectadas del hueso y menor tiempo de tratamiento relacionado con la menor supervivencia ¹².

Por lo general, las FA se localizan la diáfisis femoral, pero también se pueden localizar en la zona subtrocentérica como en el caso de nuestra paciente. El principal factor de riesgo es la duración prolongada del tratamiento, que en el caso de la paciente fue de 8 años (Tabla 2) ^10,12,14.

A pesar del beneficio sobre los EREs, no es claro cuánto debe durar la terapia con bisfosfonatos en cáncer de mama metastásico, y con frecuencia las pacientes son sometidas a largos periodos de tratamiento. Más allá de 2-3 años es escasa la evidencia, por lo que se debe individualizar (riesgo/beneficio) teniendo en cuenta el estado funcional (recomendaciones ASCO y NCCN) ^17,18.

De acuerdo con algunas series, hasta el 70% de los pacientes tuvieron dolor sordo en el muslo o la ingle previo a la fractura ^19,20, por lo que debe indagarse durante el seguimiento. En caso de presentarse, es pertinente realizar imágenes diagnósticas (radiografía inicialmente), procurar reposo, administrar calcio+vitamina D, y considerar suspensión del bisfosfonato (transitoria o definitiva) o incluso la fijación profiláctica ^14,15,21.

Existen unos criterios diagnósticos mundialmente aceptados para el diagnóstico de las FA (Tabla 1), de los cuales nuestra paciente cumplía 4/5 criterios mayores y algunos de los menores.

Una vez se ha establecido la fractura, se procede al manejo de esta, siendo la fijación con clavo endomedular la sugerida por algunos expertos ²¹. Es frecuente la lenta consolidación, aunque se suspenda el bisfosfonato ¹²2 (Figura 2). Dentro del manejo integral, se debe estar alerta sobre la posibilidad de fractura del fémur contralateral, que según una cohorte de pacientes con osteoporosis puede ocurrir en menos de un año ²². Los cambios radiológicos (engrosamiento cortical, o del periostio/endostio en cortical lateral) y especialmente el dolor en muslo o ingle son hallazgos de una inminente FA, que deben motivar intervenciones. Aunque hay algunos reportes en la literatura, la terapia anabólica con teriparatide no está autorizada en pacientes con cáncer ^14,15.

Figura 2 Posoperatorio de reducción de fractura con clavo endomedular. Radiografía de control tras 2 meses (izq.) y tras 5 meses de la intervención (der.). Se observa la lenta consolidación de la fractura. 

No hay una recomendación basada en la evidencia que sustente la continuación/suspensión del bisfosfonato después de una FA. Algunos grupos recomiendan suspensiones transitorias o incluso definitivas basados en que posiblemente se disminuya el riesgo de fractura contralateral, y que su beneficio probado sobre los EREs en estudios pivotales ha sido en seguimiento menores a dos años ^14,15,21.

Las fracturas atípicas son eventos adversos infrecuentes que de ninguna manera contraindican el uso de bisfosfonatos. En cambio, su conocimiento debe motivar al clínico a indagar en cada seguimiento los factores de riesgo, síntomas prodrómicos y cambios radiológicos. Dada la falta de evidencia, la suspensión o continuación del bisfosfonato debe ser individualizada.

En resumen, el presente caso demuestra la necesidad de ajustar el juicio clínico de acuerdo al contexto ²³ , y evitar la inercia diagnóstica y terapéutica ²⁴ . Se trata de una paciente con cáncer de mama metastásico con fractura patológica, por lo tanto, el principal diagnóstico diferencial sería progresión de la enfermedad, lo que llevaría a cambiaría del tratamiento oncoespecífico y a continuar posiblemente con bisfosfonatos; pero la ausencia de progresión en otros sitios, la documentación de fractura diafisiaria femoral helicoidal en una paciente con exposición prolongada a bisfosfonatos hizo necesario considerar como diagnóstico más probable una fractura asociada al uso de zoledronato, a pesar de no disponer de reporte histopatológico. Se tomó la decisión de continuar el manejo con fulvestrant 500mg/IM/cada 4 semanas, sin zoledronato, evidenciándose consolidación de la fractura (Figura 2) y a la fecha (un año después de fractura) continúa el mismo tratamiento con beneficio clínico e imagenológico manifiesto (Figura 3), lo que descarta la progresión ósea.

Figura 3 Izq: Gamagrafía ósea Enero/2019 se evidencia sólo captación en esternón sin lesiones a nivel de fémur ocho meses antes de fractura Der: Gamagrafía Sep/2020 lesión en cadera por fractura, menor actividad en esternón, sin actividad sospechosa en cadera contralateral.