Introducción

Globalmente, Cryptococcus neoformans var. grubii, es la prin cipal especie patógena responsable de meningitis en pacien tes VIH/sida y en países con ingresos medios o bajos, una causa importante de morbimortalidad; en su orden, el África Subsahariana, Asia y la región del Pacífico, América Latina y el Caribe muestran las mayores prevalencias¹. En Colombia, la criptococosis es la segunda infección oportunista más fre cuente del sistema nervioso central-SNC y el subregistro de casos VIH+, limita una atención oportuna^2-4.

Considerada una prueba predictora de morbimortalidad para la criptococosis meníngea, el ensayo de flujo lateral (LFA, por sus siglas en inglés) es una prueba inmunocromatográfica de tamizaje temprano que emplea una tira reactiva con an ticuerpos monoclonales para detectar el antígeno capsular presente en los cuatro serotipos (A, B, C, D) reconocidos. Es asequible, sencilla, rápida, costo-efectiva y requiere mínima infraestructura; está validada en suero y líquido cefalorra quídeo-LCR con una sensibilidad del 100% y especificidad entre 96,8-99,8%^5,6. La OMS recomienda emplearla para el diagnóstico temprano de la enfermedad en adultos VIH+ sin tratamiento antirretroviral (TAR) con CD4 <100 cel/μL (even tualmente CD4 <200 cel/μL) en regiones donde la prevalen cia supere 3%; dado un resultado positivo, indica profilaxis con fluconazol-FLU (800 mg/dos semanas; seguidamente 400 mg/ocho semanas); posteriormente, manejo con TAR^5,7.

En regiones donde la prevalencia de VIH/sida es alta, la crip tococosis es frecuente. En Colombia la incidencia del VIH/sida aumentó desde 2008; Barranquilla, capital del departamen to del Atlántico, ocupó el quinto lugar (2018) sobre la me dia nacional (27,3 × 10⁵ habitantes) y fue la segunda ciudad de la Costa Caribe con mayor reporte de casos, después de Cartagena⁸. Además, la prevalencia de la criptococosis para el departamento del Atlántico (2015-2017: 5,08 × 10⁶ habitan tes) casi quintuplicó el reporte previo (1997-2014: 1,04 × 10⁶ habitantes) ^(9,10. Se hace necesario entonces, diagnosticar tem pranamente una micosis oportunista como la criptococosis.

Nuestro objetivo fue realizar detección temprana del antí geno capsular de Cryptococcus mediante LFA en sueros de pacientes asintomáticos VIH+ con CD4 ≤120 cel/μL en Ba rranquilla, Colombia.

Material y método

El presente estudio es descriptivo observacional (julio de 2016 a mayo de 2019); participaron 169 pacientes asintomá ticos VIH+ con CD4 ≤120 cel/μL (115 hombres; 54 mujeres, edad promedio 38 años), sin TAR al momento, adscritos a instituciones prestadoras de salud-IPS de Barranquilla. Previo consentimiento informado y valoración clínica, se recolecta ron 177 muestras (en cuatro pacientes, más de una muestra). Se obtuvo sangre del antebrazo (5,0 mL) para determinar an tigenemia de Cryptococcus en suero por LFA (IMMY, Norman, Oklahoma) según instrucciones del fabricante. Con LFA+ se indicó profilaxis, seguimiento clínico más dos controles de laboratorio (CD4 y LFA) ^(3,5; con LFA(-), seguimiento clínico (sintomatología, adherencia a TAR) más CD4.

Resultados

De 169 pacientes participantes, cinco (2,96%) presentaron LFA+; un paciente (1) desarrolló la criptococosis al desatender recomendaciones profilácticas; sin respuesta al tratamiento intrahospitalario, falleció. Los pacientes 2 y 3 siguieron la pro filaxis con LFA negativa en el segundo control y aumento de CD4; sobre el paciente 4, la profilaxis disminuyó notablemen te su antigenemia inicial, aumentaron los CD4 manteniéndose hasta el último control; el paciente 5, mantuvo la LFA+ sin ma yor modificación, con incremento de los CD4. A mayo (2019), los pacientes 2,3,4 y 5 con LFA+, profilaxis y seguimiento, so brevivieron (Tabla 1; Figura 1 y Figura 2).

Tabla 1 Seguimiento de pacientes con antigenemia positiva por LFA 2016-2019 

AmB: Anfotericina B; CD4: cel/μL; FLU: Fluconazol; LCR: Líquido cefaloraquídeo; NA: No aplica; Neg: Negativo;NR: No realizado; TAR: Terapia antirretroviral; T: Tiempo (meses) desde la muestra anterior

Figura 1 Seguimiento de antigenemia con LFA en pacientes VIH/sida 2016-2019 

Figura 2 Seguimiento de cifras CD4+ en pacientes VIH/sida con LFA positiva 2016-2019 

El promedio inicial de CD4 en pacientes LFA+ fue de 58,8 cel/ μL; para el último control: 235 cel/μL. El seguimiento clínico en el tiempo hasta marzo de 2019 a 124 (73,4%) pacientes con LFA(-), muestra que ninguno desarrolló la criptococosis; su último promedio de CD4 fue de 241,4 cel/μL; 75% mostra ba buena adherencia a TAR (material suplementario en línea).

En nuestro estudio, el tiempo de seguimiento transcurrido de los pacientes 2-3-4-5, está en la Tabla1 , con promedios individuales de 11,5, 13,0, 6,3 y 2,45 meses, respectivamente.

Discusión

La criptococosis meníngea es responsable del 15% de muer tes asociadas con el sida, principalmente en países con ingre sos medios o bajos¹. Su incidencia global (2014) fue estima da en 223.100 casos/año con una mortalidad del 81,1%¹. En países desarrollados y gracias a la TAR se observa un cambio favorable, sin embargo, la mortalidad es aún preocupante¹.

En países con recursos limitados como Colombia, el impacto de la criptococosis meníngea se mantiene y su letalidad sigue alta (49,2%)³. La estrategia clave pues, es mejorar el diagnóstico y manejo precoz del paciente VIH+ con criptococosis subclínica, para prevenir complicaciones evitables y disminuir las tasas de mortalidad imputables a la enfermedad^5,6,11,12. Los resultados de la vigilancia de la criptococosis desde el laboratorio durante 30 meses (2015-2017) en el departamento del Atlántico, muestran un incremento notable en la prevalencia¹⁰; existe pues, la ne cesidad de fortalecer el diagnóstico temprano de esta micosis mediante el uso de pruebas sensibles y rápidas.

La aglutinación por látex (LA) es una prueba con buena sensibili dad (83-97%) y especificidad (93-100%) en suero y LCR; sin em bargo, resulta costosa en regiones con alta prevalencia de esta micosis^6,11,12. Relativamente, LFA es más sensible pero su bondad radica especialmente en poder detectar mínimas cantidades del antígeno circulante desde la fase subclínica (promedio 22 días previos a la sintomatología)³; la prueba LA, en cambio requiere mayor concentración de este. En pacientes asintomáticos, un resultado LFA+ oportuno, permite una intervención temprana para evitar secuelas e incluso la muerte^3,5,6,12,13.

Tanto LA como LFA pueden llevarse a escala cualitativa y semicuantitativa, mediante diluciones seriadas de la mues tra^11,12. Su utilidad además está, en que los títulos predicen tanto la enfermedad meníngea como su desenlace: cuando LFA+ es ≤ 1:80, la probabilidad de evolución hacia una me ningitis es extremadamente baja; sin embargo, los incremen tos progresivos guardan una relación lineal con el riesgo de compromiso del Sistema Nervioso Central-SNC, inminente con diluciones superiores a 1:1280^12-14.

Sobre costo-efectividad de LFA, se ha mejorado la capacidad diagnóstica en regiones con alta prevalencia de criptococo sis^5,13-15. Comparativamente, la antigenemia por LA representa mayores costos, por complejidad técnica^6,12,16. Con una pre valencia de antigenemia aproximada del 1%, se reportó que el costo para identificar un caso de criptococosis meníngea mediante LA fue superior comparado con LFA más profilaxis (FLU) (datos del 2012 basados en costos totales de laborato rio/prueba LFA: US $2,50)¹⁶. Asimismo, los costos para preve nir un caso y una muerte por criptococosis fueron mayores con LA que con LFA¹⁶. Diversos estudios han demostrado que LFA es costo-efectiva recomendándola para programas enfo cados al cuidado rutinario de pacientes VIH+ con CD4 <100 cel/μL (suplemento 2). Por otro lado, sin tamizaje ni profilaxis en pacientes con criptococosis subclínica, deben esperarse altos costos imputables al diagnóstico, hospitalización, tra tamiento, complementación terapéutica y días perdidos por incapacidad. El impacto es tal que el tratamiento combinado más estancia hospitalaria por paciente con criptococosis en EE. UU. (2012) durante 14 días podría haber cubierto el tami zaje (LFA) para 5.000 personas asintomáticas asumiendo un costo/prueba de US $10¹⁶.

Con relación a los resultados, el paciente 1 desatendió las recomendaciones profilácticas lo que probablemente incidió en el progreso de la enfermedad; requirió tratamiento intrahospitalario (con elevados costos) sin respuesta, y falleció. Salvo este caso, la profilaxis más seguimiento clínico y de laboratorio a los demás pacientes con LFA+ fue costo-efectivo. Los pacientes 2, 3, 4, 5, presentaron inicialmente LFA+ con títulos 1:5, 1:20, 1:640 y 1:10, respectivamente, con cifras de CD4 extremadamente bajas (75 cel/μL, 53 cel/μL, 35 cel/μL y 103 cel/ μL, respectivamente), factores de riesgo que aumentan la probabilidad de enfermar o morir sin diagnóstico y tratamiento oportunos. Comparado con individuos sin antigenemia y con cifras bajas de CD4, el riesgo de morir es 2,5 veces mayor¹⁴. En dos pacientes 2,3, la detección temprana más la profilaxis, ayudaron a negativizar la prueba casi un año más tarde; El paciente 4, si bien mostró un descenso importante para la primera antigenemia de control (LFA+1:640 a LFA+ 1:20), no tuvo un descenso marcado después, pero vale anotar que era portador de una tuberculosis, comorbilidad que pudiera ex plicar esto. Los resultados del paciente 5, merecen este aná lisis: el comportamiento de las cifras de LFA (controles 1 y 2), que pudieran calificarse como caprichosas, (1:20 y luego 1:10 con una basal de 1:10), podrían deberse al retraso (42 días) hasta iniciar la profilaxis; es destacable, que sus últimas cifras de CD4 aumentaron de 103 cel/μL a 229 cel/μL, posiblemente por adherencia a TAR (tabla1 y figura 1 y 2).

Los autores reconocemos que dado el tipo de estudio y la dinámica de los programas del sistema de salud colombiano para la población VIH+, hubo diferencias en el tratamiento, así como en los intervalos de recolección de muestras (pa cientes LFA+), pero creemos válidos estos resultados como ejercicio piloto para evaluar la utilidad metodológica de esta prueba en la región. En Colombia, la antigenemia por LFA no está regulada en las guías de manejo para la población VIH/sida; sin embargo, sugiere ser una estrategia adecuada para implementarse en toda Latinoamérica¹⁷. Más allá de las secuelas de la criptococosis meníngea, la LFA surge como prueba tamiz costo-efectiva para superar limitaciones del diagnóstico temprano de esta micosis en la población VIH+. Incluirla en dichas guías, apuntaría a allanar el camino hacia un diagnóstico oportuno, buscando no solo ahorrar costos sino especialmente, salvar vidas.