Sistema del complemento

El sistema del complemento es un proceso en cascada compuesto por más de 30 proteínas y glicoproteínas sintetizadas en los hepatocitos, las cuales se designan con la letra C y un número del 1 al 9. Estas proteínas viajan en sangre como proenzimas (forma funcional inactiva) que al activarse funcionan como enzimas proteolíticas; es decir, son capaces de escindir otras proteínas del complemento^4,5,12.

La escisión proteolítica elimina al fragmento inhibidor, al fragmento peptídico resultante se le designa la letra “a” si es un fragmento pequeño y si es un fragmento grande se le designa con la letra “b”. Los fragmentos “b” se unen al elemento diana mientras que los fragmentos “a” se unen a receptores específicos de diferentes células inmunes que participan en el proceso de inflamación⁵.

A continuación, se describe tres vías de activación del complemento, las cuales pueden involucrar elementos del sistema inmune innato o adaptativo².

Vías de activación del complemento

Tal y como se mencionó anteriormente, el sistema del complemento es un proceso en cascada y el complejo C3bBb funciona también como una enzima proteolítica que descompone más C3 amplificando el proceso porque hay más C3bBb y más C3 para producir más y más moléculas de C3b y C3bBb capaces de unirse a más antígenos¹².

Ahora bien, las moléculas adicionales de C3bBb y C3b forman la convertasa C5 (C3b + Bb + C3b), que se encarga de escindir a la C5 en C5a y C5b. La C5a estimula la inflamación (nótese la designación “a” es una molécula pequeña que puede difundir), mientras la C5b se une a la superficie de la célula diana creando un sitio de unión para los componentes del complejo de ataque a membranas (CAM). El CAM es un canal transmembrana compuesto por múltiples unidades de C9, que provocan la destrucción de la membrana microbiana^12,13,14.

Entre las principales funciones del sistema del complemento están: opsonización y fagocitosis, depuración de inmunocomplejos y tejidos dañados, potenciación de la respuesta inmune humoral, reclutamiento de las células inflamatorias y lisis celular o bacteriana mediada por el CAM. El déficit o descontrol de alguno de los productos del complemento (C3a, C4a, C5a, C3b o C5b-9) puede ocasionar un aumento en la susceptibilidad a infecciones o el riesgo a desarrollar enfermedades autoinmunes⁵.

Al aumentar el riesgo de infecciones, se desarrolla una serie de inhibidores dentro del mismo sistema inmune encargados de regular la actividad biológica del sistema del complemento. El inhibidor de C1 (C1Inh) y la proteína de unión a C4b (C4bBP) controlan la vía clásica, la proteína cofactor de membrana (MCP o CD46) regula la actividad de las tres vías del sistema de complemento, así como el factor acelerador de la degradación (DAF o CD55) y el inhibidor de membrana de lisis reactiva (MIRL o CD59) es otra molécula importante en la regulación del complemento^5,15,16.

Son muchas las patologías que se desarrollan producto de un fallo en la regulación del complemento, sobre todo en la vía de activación alterna. La aparición de lesiones por inflamación local (glomerulopatías), sistémica (enfermedades autoinmunes, sepsis severa, daño tisular por reperfusión) y daño celular por acción del CAM son algunas de las consecuencias^4,16.

Mecanismo de acción del eculizumab

Dado que la proteína C5 es un mediador común en las tres vías del sistema del complemento y que su activación se da en un punto avanzado en la cascada, funciones tan fundamentales como la opsonización y fagocitosis de bacterias; así como la depuración de inmunocomplejos no se ven afectadas, de manera que la C5 se vuelve el blanco terapéutico más viable⁴.

Como ya se mencionó anteriormente, el eculizumab es un anticuerpo monoclonal con alta afinidad por la proteína C5, lo que le permite unirse a ésta y evitar que la convertasa de C5 alterna, con su capacidad proteolítica, escinda la C5 en C5a y C5b, productos que estimulan la inflamación y la unión a la superficie de la célula diana creando un sitio de unión para los componentes del CAM; sin embargo, en ciertas patologías esto ocurre en células propias^2,17 (Figura 1).

Figura 1 Mecanismo de acción del eculizumab. Elementos del complemento: C3-C5-C5b. Complejo de ataque a membranas: CAM. Elaboración propia. Imagen creada con BioRender. 

En resumen, el objetivo terapéutico del eculizumab es evitar un estado permanente o exagerado de inflamación y evitar la lisis de células humanas no dañadas.

Síntesis del eculizumab

El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado quimérico¹³ que consiste en una inmunoglobulina de IgG2 e IgG4¹⁸ del tipo kappa compuesta de regiones constantes humanas y regiones determinantes de complementariedad (CDR) de origen murino, estos últimos en regiones variables humanas de cadena ligera y pesada. Este anticuerpo está integrado por dos cadenas ligeras de 214 aminoácidos y dos cadenas pesadas de 448 aminoácidos².

Para sintetizar el eculizumab, se produjeron agrupaciones de anticuerpos monoclonales murinos anti-C5 humano que permitieron probar la capacidad que tenían para inhibir la lisis de eritrocitos de pollo, sensibilizados con anticuerpos por el complemento humano. Una vez identificados los candidatos más adecuados, se procedió a clonar, purificar y caracterizar su actividad funcional para identificar los anticuerpos anti-C5².

Entre los casi 30 000 hibridomas escaneados, se seleccionó el m5G1.1 mAb (un anticuerpo monoclonal) como el candidato más apto, pues este bloquea tanto la hemólisis mediante el CAM, como la generación de C5a en una proporción molar de anticuerpo C5².

Propiedades farmacocinéticas del eculizumab

La dosis del eculizumab depende del peso del paciente y de la indicación. Por esta razón, es necesario realizar un ajuste de dosis a los pacientes si estos tienen un peso corporal menor de 40 kg. Cabe recalcar que no se han hecho estudios farmacocinéticos en individuos sanos¹⁸, en poblaciones específicas (etnia, grupo etario o sexo) y tampoco en individuos con insuficiencia renal o hepática².

Biotransformación

El medicamento abarca sólo aminoácidos naturales y carece de metabolitos activos y conocidos⁴. Los anticuerpos humanos sufren digestión endocítica en las células que se encuentran en el sistema retículoendotelial¹⁹, y se catabolizan primordialmente por enzimas lisosómicas formando así aminoácidos pequeños y péptidos²⁰.

Eliminación

Los anticuerpos monoclonales se eliminan por catabolismo o excreción biliar y no por medio de la orina, debido a que, por ser moléculas grandes, no pueden ser filtradas por los riñones^18,21; excepto por condiciones patológicas como la proteinuria intensa, donde se han determinado concentraciones de eculizumab de hasta 56 µg/mL¹⁸. En caso de que lleguen a filtrarse pequeños fragmentos de anticuerpos, estos normalmente se reabsorben y se metabolizan en el túbulo proximal de la nefrona¹⁸.

La eliminación de anticuerpos IgG por medio de la excreción biliar se da en un porcentaje muy bajo; dado que la eliminación de IgG ocurre mayoritariamente por catabolismo intracelular gracias a la degradación lisosomal de aminoácidos, justo después de su captación, que se realiza por medio de la pinocitosis o endocitosis, ya sea en fase líquida inespecífica o mediada por receptores²¹.

Cabe mencionar que no se han realizado ensayos específicos para evaluar las vías de excreción/eliminación hepática, renal, pulmonar ni gastrointestinal del eculizumab^2,22.

Aplicación terapéutica

El eculizumab fue pionero en el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN); sin embargo, con el paso de los años se ha descubierto que este medicamento también ha sido útil en el tratamiento de otras patologías como el síndrome urémico hemolítico atípico (SUHa), la glomerulonefritis C3, la preeclampsia con el síndrome HELLP, la miastenia gravis generalizada refractaria, el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (TENMO) y también la anemia hemolítica por crioaglutininas.

Algunas de las enfermedades más relevantes y con mayor cantidad de estudios asociados al uso del eculizumab se describen en detalle a continuación.

Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN). Es probablemente la enfermedad que más se asocia al uso terapéutico del eculizumab y entre sus manifestaciones clínicas se encuentra la anemia hemolítica, fallo en la médula ósea y trombofilia²³. Se da por una mutación adquirida en un gen del brazo corto del cromosoma X, el cual codifica para glucosil-fosfatidil-inositol (GPI), a partir de la expansión clonal de las células madre mutadas de un clon hematopoyético con la deficiencia en proteínas que normalmente están unidas a la membrana por el GPI²⁴. Las células provenientes de esta célula madre pueden tener una deficiencia total (tipo III) o parcial (tipo II)²⁵.

El GPI se encuentra en la membrana y algunos de los factores que se unen a esta molécula son el CD55 y el CD59, encargados de regular el sistema del complemento. Los pacientes con HPN no presentan estos factores, por lo que la actividad del complemento no puede detenerse y en consecuencia presentan hemólisis²⁶.

La destrucción de los eritrocitos hace que se produzca anemia y que el paciente presente síntomas como fatiga, dolor abdominal, disfagia, disfunción eréctil, disnea, hemoglobinuria y trombosis. El único tratamiento conocido que resulta en la completa recuperación del paciente es el trasplante de médula ósea, pero para este procedimiento se necesita un donante compatible y la supervivencia es de un 50% a 60%², por esta razón, este tipo de tratamiento se limita normalmente a pacientes jóvenes y con donadores muy específicos²⁶.

Alrededor de un 50% de las personas diagnosticadas con esta enfermedad mueren²⁶, la trombosis es uno de los mayores riesgos, particularmente en venas cerebrales y hepáticas. La expectativa de vida, una vez diagnosticada es aproximadamente 10 años contrario a 8 años en personas no tratadas²⁴. Muchos pacientes son dependientes de transfusiones, porque es uno de los principales abordajes que se realizan; sin embargo, este tipo de tratamiento puede resultar contraproducente por los riesgos que representa²⁶.

El tratamiento con eculizumab disminuye o puede llegar a eliminar la necesidad de transfusiones de sangre³ hasta en un 74%²⁷; además reduce el riesgo de trombosis. Hasta el momento, este fármaco es el único aprobado por el FDA para el tratamiento de HPN³; sin embargo, hay estudios de otros medicamentos que se pueden estar desarrollando con el mismo fin. A pesar del uso del fármaco, la anemia y algo de destrucción extravascular va a seguir ocurriendo, porque no son blancos del medicamento y están asociadas a otras deficiencias²⁶.

Como se mencionó, la hemólisis extravascular en estos pacientes se presenta por el depósito de C3d en los glóbulos rojos y podría ser lo que explica que los pacientes tratados con eculizumab obtengan un examen antiglobulina positivo directo, pero uno de IgG negativo. Además, desarrollan una anemia moderada y un recuento de reticulocitos alto²⁸.

Por esta razón, es importante que los pacientes que tomen el medicamento sean monitoreados con un recuento de reticulocitos, lactato deshidrogenasa (LDH), recuento completo de glóbulos rojos y un perfil bioquímico semanalmente durante las primeras cuatro semanas y luego una vez al mes²⁸. Esto se hace de esta manera porque esos son los tiempos en que se administran las dosis.

Se recomienda que el paciente sea tratado con 600 mg de medicamento en las primeras cuatro semanas y luego, se continúe administrando cada dos semanas una dosis de 900 mg. El suero concentrado del medicamento debe ser de 35 μg/mL¹⁸.

Tras la administración del fármaco, se observa una mejoría casi inmediata en los pacientes²⁹, con una disminución significativa de los niveles de LDH (indicativo de la hemólisis intravascular), además se reducen o eliminan las transfusiones de sangre, se estabilizan los niveles de hemoglobina y mejora la fatiga. Al cabo de dos semanas se pueden alcanzar niveles casi normales en la mayoría de las variables²⁵.

En resumen, los únicos dos métodos para curar esta enfermedad son el trasplante de médula ósea alogénico y el uso de eculizumab permanentemente³⁰, por eso, contar con este medicamento es una opción menos invasiva para mejorar la calidad de vida de los pacientes, sin generar efectos secundarios significativos²³.

En cuanto a la seguridad y eficacia de HPN se han hecho estudios para determinar la tolerabilidad y toxicidad del eculizumab, dentro de los cuales se han observado los siguientes efectos adversos: cefalea, nasofaringitis, náuseas, pirexia, mialgia, fatiga, herpes simple², infección urinaria, infección respiratoria, sinusitis, infección vírica, trastornos psiquiátricos, insomnio, trastornos del sistema nervioso, mareos, dolor faringolaríngeo, tos, trastornos gastrointestinales, prurito, trastornos osteomusculares y del tejido conjuntivo, dolor de espalda, artralgia, dolor de las extremidades y calambres musculares²². La mayoría de los efectos se presentan como leves o moderados^2,4, siendo la septicemia meningocócica la más grave², e incluso, puede inducir a la muerte.

Síndrome Urémico Hemolítico Atípico (SUHa). Esta es otra enfermedad para la cual el eculizumab fue aprobado. El SUHa se clasifica dentro de las microangiopatías trombóticas (TMA) y su detección es bastante difícil, pues sus síntomas pueden traslaparse con otros de enfermedades relacionadas con esta categoría. Los síntomas incluyen: anemia hemolítica, trombocitopenia no inmune y fallo en órganos. Se da mayoritariamente en niños entre los seis meses y los cinco años, pero también puede darse en adultos, mayoritariamente en mujeres³.

En sí, lo que ocurre con esta enfermedad es una hiperactivación de la vía alterna del complemento (en la C3 convertasa) y una pérdida en la función de regulación. El C3 se sigue hidrolizando a C3b y esto conlleva a una deposición de C3b en la CAM, lo que produce eventualmente daño tisular³¹.

Como se puede observar, el síndrome es causado por defectos en la regulación del sistema del complemento. Estos defectos pueden ser adquiridos, heredados o una mezcla de ambos y lo que producen es la activación crónica e incontrolada del sistema del complemento, por lo cual se desencadena la activación de plaquetas, leucocitos y células endoteliales, además de microangiopatía trombótica sistémica, que afecta a múltiples órganos como el sistema nervioso central, riñones, corazón y tracto gastrointestinal (TGI)³².

Antes de que se descubriera que el eculizumab podía tratar el SUHa, el rango de mortalidad era muy alto (33% a 40%) durante las primeras manifestaciones clínicas³². Los pacientes llegaban hasta la etapa final de enfermedad renal y el tratamiento incluía infusiones de plasma³³, que, si bien ayudaban a mantener los niveles de plaquetas y LDH, la desregulación del complemento y la microangiopatía trombótica se mantenían, haciendo que la cura no fuera del todo exitosa³². Además, después del primer año de tratamiento con plasma, se generaba daño renal permanente, una progresión en la enfermedad renal terminal o muerte³².

Una vez que los pacientes inician el tratamiento con eculizumab, se puede observar que los niveles de hemólisis disminuyen (medidos por LDH), el recuento de plaquetas aumenta y la creatinina disminuye y después de una semana, es posible que el paciente deje la terapia con plasma. Esto se termina de confirmar cuando después de 20 días, los niveles de hemólisis y plaquetas están normales y la creatinina se acerca mucho a la normalidad³³.

La remisión clínica se da después de 60 días de tratamiento con el fármaco³³. Se recomienda que la concentración de suero sea de 50 a 100 µg/mL²⁵, además de una dosis de 900 mg semanalmente durante el primer mes y luego, a la quinta semana, la dosis debe ser de 1200 mg y continúa cada dos semanas⁶. Cabe señalar que la dosis de este medicamento es más alta para los pacientes con SUHa que para los pacientes con HPN.

Las pruebas que se han realizado, demuestran que la inhibición del complemento terminal mejora la función renal, aun en aquellos pacientes donde su función renal estaba seriamente comprometida por la transferencia de plasma. Entre más rápido se intervenga al paciente con el eculizumab, mayores beneficios podrá tener y revertir el daño en órganos³².

También se demostró que el uso de eculizumab aumenta la tasa de filtración glomerular (TFG) estimada. Por esta razón, los pacientes eran eximidos de la diálisis, lo que significó un notable aumento en su calidad de vida. Es válido agregar que no se han observado acumulaciones de desechos tóxicos ni infecciones relacionadas con las aplicaciones de este medicamento, lo cual revela que su uso es seguro³².

La tolerabilidad del eculizumab es satisfactoria y se han reportado pocos casos de efectos adversos graves relacionados con el tratamiento. Algunos de estos pocos efectos son la hipertensión maligna, hipertensión severa, bacteriuria asintomática, infección por influenza, peritonitis, esclerosis venosa en el punto de infusión y fiebre³⁴.

El SUHa es una de las enfermedades más tratadas con eculizumab; razón por la cual se han hecho pruebas clínicas suficientes que comprueban su seguridad a largo plazo. Estos estudios se realizaron tanto en pacientes pediátricos como con adultos tratados con eculizumab durante los primeros cinco años del registro hasta enero del 2017³⁵.

El grupo control (pacientes no tratados con eculizumab) presentaron infecciones severas a diferencia de los que recibieron la droga, esto en pacientes pediátricos; sin embargo, no hubo nuevos descubrimientos en cuanto seguridad y se probó un riesgo-beneficio positivo³⁵.

Otros estudios afirman que el uso del eculizumab por un período corto es más seguro y efectivo y concluyen que extender las dosis del medicamento puede exceder la dosis terapéutica en sangre³⁶. También se hicieron estudios aplicados exclusivamente a pacientes pediátricos, los cuales arrojaron resultados excelentes, pues no había tanta aparición de efectos secundarios³⁷.

Miastenia gravis generalizada refractaria. Otra de las enfermedades en las que Soliris^® ha resultado efectivo. La enfermedad generalizada es una transmisión sináptica neuromuscular autoinmune crónica mediada por un anticuerpo y su incidencia, al igual que las otras enfermedades, es baja.

Esta patología se caracteriza por una debilidad en los músculos y fatiga que son causadas porque los anticuerpos están dirigidos a los receptores del músculo esquelético y las proteínas de las uniones neuromusculares. Otros síntomas son la dificultad para hablar, tragar o masticar, falta de aire, caída de uno o ambos párpados y visión borrosa³.

A nivel inmune, las personas que padecen de esta enfermedad tienen anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR), los cuales se pueden unir a factores que inducen la CAM, lo cual genera el daño en las membranas de los músculos y afecta la neurotransmisión³.

Los tratamientos que se usan normalmente son los inhibidores de acetilcolinesterasa, como transfusiones de plasma o inmunoglobulinas intravenosas, terapia inmunosupresora (con corticosteroides, ciclosporina, entre otros) y timectomía. Sin embargo, estos tratamientos no mejoran la calidad de vida de estos pacientes de forma significativa, en especial para las personas con alguna resistencia al tratamiento que requieren terapias más agresivas para las crisis que pueden resultar en su muerte³.

Como se puede observar, no se contaba con un tratamiento efectivo hasta que se utilizó el eculizumab. La dosis recomendada es de 900 mg cada semana por cuatro semanas en la fase inicial y luego 1200 mg cada dos semanas hasta que el médico lo indique en la fase de mantenimiento³.

Con respecto a la seguridad y eficacia del medicamento para esta enfermedad, los pacientes evaluados no presentaron adversidades ni registros de infecciones; por el contrario, se observó una notoria reducción en la sintomatología, lo cual reafirma la eficacia del medicamento³⁸.

Trastorno del Espectro de la Neuromielitis Óptica (TENMO). Esta es una enfermedad autoinmune que afecta el sistema nervioso central (desmielinizándolo) y puede llegar a atentar contra la vida del paciente. Se descubrió que la enfermedad es producto de un auto anticuerpo IgG autorreactivo específico que es dirigido contra el canal de agua de la acuaporina 4 (AQP4) en el suero de unas 75% a 90% de los pacientes³⁹.

Los pacientes con TENMO sufren ataques de neuritis y/o mielitis óptica que puede llegar a incapacitar al paciente y aunque existe cura, el problema radica en que no todas las personas llegan a experimentar una recuperación completa pues tienen la posibilidad de recaídas³⁹.

Algunos estudios aseguran que esta enfermedad se presenta en personas de cualquier edad, pero es más común a partir de los 40 años. Las personas no caucásicas son las más afectadas y las recaídas se dan con mayor frecuencia en pacientes femeninas³⁹.

A lo largo de los años, esta enfermedad ha ido evolucionando en su diagnóstico y detección. Anteriormente se creía que era una variación de la esclerosis múltiple, ahora es posible reconocerla como una entidad clínica separada, lo cual ha permitido que su tratamiento y detección sean más fáciles y favorables para los pacientes que la sufren, pues como en todas las enfermedades, la detección temprana es algo vital³⁹.

El eculizumab ha sido el primer tratamiento aprobado para tratar esta enfermedad. Es importante agregar que el uso de este medicamento ha disminuido el tiempo en los hospitales y las recaídas; por tanto, ha contribuido en forma significativa a mejorar la calidad de vida de los pacientes³⁹.

Síndrome de Guillain Barré (SGB). Es una polineuropatía inflamatoria autoinmune que suele ser antecedida por una infección viral, bacteriana e incluso se ha relacionado con algunas inmunizaciones. Entre los agentes infecciosos más comunes están el virus del Chikungunya, la influenza, Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), poliovirus circulante tipo 3, citomegalovirus, el virus de Epstein Barr, recientemente el SARS-CoV-2 y bacterias como la Mycoplasma pneumoniae y la Campylobacter jejuni^40,41. Los estudios electrofisiológicos permiten distinguir varios subtipos; entre los más comunes se encuentran: la polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (PDIA), la neuropatía axonal motora aguda (NAMA) y la neuropatía axonal sensitivo-motora aguda (NASMA)⁴².

Los síntomas del SGB pueden empeorar rápida y abruptamente, porque, así como pueden presentarse en tres o cuatro semanas, también pueden desarrollarse en cuestión de horas o días. Comúnmente la debilidad y parálisis muscular inicia en piernas y se disemina a los brazos (parálisis ascendente)⁴⁰.

Generalmente, los primeros síntomas son entumecimiento y debilidad muscular, después puede haber pérdida de reflejos, movimientos descoordinados y en los casos más graves, el paciente puede presentar parálisis total, problemas respiratorios y cardíacos. Afortunadamente, la mayoría de pacientes logra recuperarse de casos graves por medio de fisioterapia y tratamiento que consta principalmente de inmunoglobulinas intravenosas y plasmaféresis^40,43.

El mecanismo inmunológico por el cual se activa el SGB es el mimetismo molecular que existe entre los gangliósidos presentes en los nervios periféricos y los antígenos microbianos. Los gangliósidos son glicoesfingolípidos con residuos de ácidos siálico, que se encuentran en la superficie de la membrana aportando protección y estabilidad al axón-mielina y actúan también como receptores funcionales de proteínas presentes en las vainas de mielina^40,44.

Ahora bien, ese parecido estructural entre los gangliósidos y los antígenos microbianos produce una respuesta inmune cruzada. Los anticuerpos antes producidos para atacar la infección actúan ahora contra los gangliósidos presentes en los nervios periféricos, activando el complemento y provocando la degeneración axonal en los nodos de Ranvier, en el caso de la variante NAMA y la destrucción de las vainas de mielina, en la variante PDIA, en donde las células Schwann son el antígeno blanco para estos auto anticuerpos^42,45.

Dado que la respuesta inmune cruzada en el SGB conlleva a la activación del complemento y por tanto a la activación del CAM, que es justamente lo que inhibe el eculizumab, es recomendable realizar más estudios con el objetivo de investigar si la adición del eculizumab al tratamiento convencional para pacientes con SGB, disminuye sus síntomas, tal y como se describe en el artículo “Safety and eficacia of eculizumab in Guillain-Barré syndrome: a multicentre, double-blind, randomised phase 2 trial” estudio realizado en 13 hospitales de Japón⁴⁵.

Síndrome Antifosfolípido Catastrófico (CAPS). También denominado como “Síndrome de Asherson”⁴⁶, es una enfermedad autoinmune rara y poco común que se ha descrito como una manifestación grave del síndrome antifosfolípido (SAF) que cursa con falla multiorgánica⁴⁷ secundaria a la aparición de trombosis microvascular en distintos órganos, en menos de una semana⁴⁸.

La enfermedad se presenta en menos del 1% de los casos de SAF^46,49. Esta afección es una situación médica urgente que requiere de seguimiento y tratamiento temprano⁴⁶. El CAPS se manifiesta en un 70% de los casos en mujeres, también se ha observado en pacientes de edad avanzada y recién nacidos^47,50.

La patogenia del CAPS no se comprende por completo^46,50, pero dentro de las teorías propuestas se encuentra la del mimetismo molecular, que ocurre después de la infección con microorganismos que presentan similitud estructural de sus péptidos con los del hospedero. A nivel inmunológico, en las personas que padecen esta enfermedad, los anticuerpos antifosfolípidos (aPL) se unen a las superficies de los fosfolípidos por medio de proteínas intermediarias de unión a lípidos⁵⁰, como anti-β2-glicoproteína I (GP1)⁴⁶. El complejo proceso implica la activación del receptor 4 tipo Toll (TLR-4), que induce una tormenta de citoquinas⁴⁶, seguido por la activación de células endoteliales, plaquetas, monocitos, células trofoblásticas y neutrófilos con implicaciones protrombóticas⁴⁹.

Se ha demostrado que los aPL tienen la capacidad de inducir un estado de hipercoagulabilidad por medio de distintos mecanismos de acción, dentro de los que se encuentra la activación del complemento, el cual, a su vez, juega un papel importante en la patogenia de varias microangiopatías trombóticas⁵¹.

Según los expertos, los pacientes con esta afección deben ser tratados con anticoagulantes y corticosteroides, para lo cual se considera el uso adicional de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) o intercambio de plasma (plasmaféresis). No obstante, existen informes de casos en pacientes con CAPS persistente y que, a pesar del tratamiento triple, no presentan mejoras⁴⁹.

Por su parte, el empleo del eculizumab como inhibidor del complemento para la intervención del CAPS, ha mostrado prever eficientemente la progresión hacia la tormenta micro trombótica⁵¹. No obstante, es importante evaluar sus posibles efectos secundarios⁵².

Administración del eculizumab

El eculizumab fue diseñado para administrarse por vía intravenosa (IV). Una recomendación importante es dejarlo alcanzar la temperatura ambiente previo a su administración y no inyectar como bolo IV. La infusión en adultos debe darse en 35 minutos, sin sobrepasar las dos horas y de una a cuatro horas en pacientes pediátricos. Es recomendable también que se lleve a cabo la monitorización del paciente por al menos una hora después de haber terminado con la infusión, debido a que, como todo medicamento intravenoso, puede generar una reacción⁶.

Seguridad y eficacia

El eculizumab, al igual que todos los fármacos que han salido al mercado, fue aprobado con los respectivos ensayos clínicos³⁵; pero como bien se sabe, siempre pueden presentar efectos adversos y aspectos que cuidar, como las infecciones. Sin embargo, el eculizumab es muy bien tolerado y el beneficio que aporta a los pacientes ante las enfermedades descritas es mayor que el riesgo⁵³.

Este fármaco tiene una menor resistencia ante ciertos microorganismos debido a su capacidad de bloquear una parte del sistema inmunitario; pero la vulnerabilidad a infecciones aumenta y el riesgo se eleva particularmente ante la bacteria denominada N. meningitidis³⁵; de ahí la necesidad de aplicar la vacuna contra dicha bacteria, al menos dos semanas antes de comenzar el tratamiento con eculizumab. También es importante que se proceda a la revacunación de manera constante para evitar complicaciones⁵⁰.

El eculizumab también fue evaluado en la prevención del rechazo renal agudo por anticuerpos. Su seguridad fue medida durante todo el proceso, monitoreando de cerca a cada paciente y observando si había efectos adversos considerables a causa del tratamiento o problemas mucho más serios.

En primera instancia se lleva a cabo una desensibilización previa al trasplante en pacientes donantes de riñón. La mitad de las personas evaluadas recibieron eculizumab después de haberse realizado el trasplante y se notó una diferencia un tanto marcada con la aplicación del medicamento, lo cual confirma que su uso es una buena opción en este tipo de pacientes⁵⁴.

De acuerdo con lo mencionado anteriormente con relación a su seguridad en secciones previas y de acuerdo con el amplio periodo de farmacovigilancia al que ha sido sometido (alrededor de 10 años), se ha comprobado que el eculizumab es un medicamento seguro y eficaz, con resultados prometedores para el tratamiento de enfermedades raras y tal vez, por qué no, para enfermedades no tan raras.

Alcance del medicamento en Latinoamérica

La incidencia de estas enfermedades a nivel mundial es muy baja. Por ejemplo, la HPN se presenta de 2-6 personas por 1 000 000 de habitantes y se ha asociado a personas mayoritariamente del sudeste asiático²³. En el caso del SUHa, se ha realizado estudios en Europa y Norteamérica con una incidencia de 0,11 casos por 1 000 000 y 1-2 casos por 1 000 000, respectivamente³⁴. En América Latina la incidencia es mayor (5% a 10%)⁵⁵; pero, aun así, sigue siendo una enfermedad que afecta a un porcentaje muy bajo de la población total de un país.

Un aspecto digno de valorar es el alto costo que conlleva un tratamiento con Soliris^Ⓡ, detalle que dificulta su adquisición por los servicios de salud pública⁵⁶. Sin embargo, algunos documentos revelan que en Colombia y otros países latinoamericanos sí se ha aprobado el uso y adquisición de este medicamento^10,11.