Eliana Oviedo García MSc^{1 2}, Alejandra María Giraldo MSc^{1 3}, Nelsy Loango MSc^{1 4}, José Henry Osorio VD, PhD⁵, Patricia Landázuri PhD^{1 *}

¹ Grupo de Investigación en Enfermedades Cardiovasculares y Metabólicas. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Quindío. Armenia, Quindío, Colombia.

² Programa de Medicina. Universidad Cooperativa de Colombia. Pasto, Nariño, Colombia

³ Programa de Licenciatura en Biología y Educación Ambiental. Facultad de Educación. Universidad del Quindío. Armenia, Quindío, Colombia.

⁴ Programa de Biología. Facultad de Ciencias Básicas y Tecnologías. Universidad del Quindío. Armenia, Quindío, Colombia.

⁵ Grupo de Investigación Biosalud. Laboratorio de Patología Molecular. Departamento de Ciencias Básicas de la Salud. Universidad de Caldas. Manizales, Caldas, Colombia.

^* Correspondencia: plandazu@uniquindio.edu.co Carrera 15 # 12N. Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Quindío. Armenia, Quindío, Colombia. Telefax 57 6 7359305.

Recibido: 9 de febrero de 2013 • Aceptado: 12 de noviembre de 2013

doi: dx.doi.org/10.12804/revsalud12.1.2014.03

Para citar este artículo: Oviedo E, Giraldo AM, Loango N, Osorio JH, Landázuri P. Relación entre el polimorfismo Hind III de la lipoproteinlipasa y lípidos sanguíneos en un grupo de pacientes colombianos con enfermedad obstructiva coronaria. Rev Cienc Salud 2014; 12 (1): 35-45. doi: dx.doi.org/10.12804/revsalud12.1.2014.03

El polimorfismo Hind III es la variante más común en el gen de la lipoproteinlipasa; sin embargo, su asociación con enfermedad cardiovascular es controversial. Objetivo: Establecer la frecuencia del polimorfismo Hind III y su relación con el perfil lipídico y la enfermedad obstructiva coronaria (EOC) en pacientes colombianos. Materiales y métodos: La muestra la constituyeron pacientes que asistieron a un centro de hemodinamia del Quindío, por necesidad de una angiografía coronaria. El polimorismo Hind III fue evaluado por la reacción en cadena de la polimerasa y restricción enzimática. Resultados: 389 pacientes fueron divididos en individuos con EOC>50%, (60,4%) e individuos con EOC<50%, (39,6%). El colesterol en las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL), fue normal en ambos grupos, pero significativamente mayor en EOC≥50%. El colesterol en las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) fue bajo en ambos grupos. La frecuencia del genotipo Hind+/+ y el alelo Hind+ fue 55% y 76%, respectivamente, para los genotipos Hind+/- y Hind-/- y el alelo Hind- fue 41,1%, 3,85% y 24%, respectivamente sin diferencias significativas entre los grupos. En EOC≥50%, el colesterol total y c-LDL fueron mayores en el alelo Hind-, mientras que el c-HDL fue más bajo en el alelo Hind+, con diferencias significativas con respecto a EOC<50% y los mismos alelos. Se encontraron diferencias claras en triglicéridos y colesterol en lipoproteínas de muy baja densidad (c-VLDL) entre los genotipos del grupo EOC<50%. Conclusión: Este trabajo muestra que aun con valores normales de perfil lipídico, se presenta EOC significativa, que no parece estar asociada a las bajas concentraciones de c-HDL, ni al polimorfismo Hind III de la LPL por sí solo, pero podría estar relacionada a la influencia de estos sobre los lípidos.

Palabras clave: enfermedad arterial coronaria, metabolismo lipídico, polimorfismo, lipoproteinlipasa, coronaria, angiografía coronaria.

HindIIIpolymorphism is the most common variant in the lipoprotein lipase gene, however, its association with cardiovascular disease is controversial. Objective: To establish the frequency of the HindIII polymorphism and its relationship with lipid profile and coronary arterial disease (CAD) in Colombian patients. Materials and Methods: The sample comprised patients attending a central hemodynamics of Quindío, by necessity of coronary angiography. HindIII polymorphism was evaluated by polymerase chain reaction and enzyme restriction. Results: 389 patients were divided into individuals with CAD ≥ 50% (60.4%) and individuals with EOC <50% (39.6%). Low density lipoproteins cholesterol (LDL-C) was normal, but significantly higher in CAD > 50%. High density lipoprotein cholesterol (HDL-C) was low in both groups. Hind+/+ genotype and Hind+ allele frequency were 55% and 76%, respectively; for Hind+/- genotype was 41.1%, and for Hind-/- genotype and Hind- allele was 3.85% and 24%, respectively, without significant differences between groups. In CAD ≥ 50%, total cholesterol (TC) and LDL-C were higher in allele Hind-, while HDL-C was lower in the Hind+ allele, with significant differences regarding cad <50% and the same alleles. There were significant differences in triglyceride and very low density lipoprotein cholesterol) (VLDL-C) between genotypes in CAD < 50% group. Conclusion: This work shows that even with a normal lipid profile, this population presents coronary obstructive disease, which does not seem to be associated with low levels of HDL-C or the LPL HindIII polymorphism alone, but may be related to the influence of these on lipids.

Key Words: Coronary artery disease, lipid metabolism, polymorphism, lipoprotein lipase, coronary angiography.

O polimorfismo Hind III é a variante mais comum no gene da lipoproteína lípase; no entanto, sua associação com doença cardiovascular é controversa. Objetivo: estabelecer a frequência do polimorfismo Hind III e sua relação com o perfil lipídico e a doença obstrutiva coronária (EOC) em pacientes colombianos. Materiais e métodos: a amostra a constituíram pacientes que assistiram a um centro de hemodinâmica de Quindío, por necessidade de uma angiograia coronária. O polimorismo Hind III foi avaliado pela reação em cadeia da polimerase e restrição enzimática. Resultados: 389 pacientes foram divididos em indivíduos com EOC≥50%, (60,4%) e indivíduos com EOC>50%, (39,6%). O colesterol nas lipoproteínas de baixa densidade (c-LDL) foi normal em ambos os grupos, mais significativamente maior em EOC≥50%. O colesterol nas lipoproteínas de alta densidade (c-HDL) foi baixo em ambos os grupos. A frequência do genótipo Hind+/+ e o alelo Hind+ foi 55% e 76%, respectivamente, para o genótipo Hind+/- foi 41,1%, e para genótipo Hind-/- e o alelo Hind- foi 3,85% y 24%, respectivamente, sem diferenças significativas entre os grupos. Em EOC≥50%, o colesterol total e c-LDL foram maiores no alelo Hind-, enquanto que o c-HDL foi mais baixo no alelo Hind+, com diferenças significativas com respeito a EOC<50% e os mesmos alelos. Encontraram-se diferenças significativas em triglicerídeos e colesterol em lipoproteínas de muita baixa densidade (c-VLDL) entre os genótipos do grupo EOC<50%. Conclusões: Este trabalho mostra que ainda com valores normais de perfil lipídico, se apresenta EOC significativa, que não parece estar associada às baixas concentrações de c-HDL, nem ao polimorfismo Hind III da LPL por si só, más poderia estar relacionada à influência destes sobre os lipídios.

Palavras-chave: doença arterial coronária, metabolismo lipídico, polimorfismo, lipoproteína lipase, coronária, angiograia coronária.

La lipoproteinlipasa (LPL) es una enzima importante en el metabolismo de los lípidos, porque hidroliza los triglicéridos de los quilomicrones y de las VLDL. Las variaciones en el gen de la LPL afectan la actividad de la enzima que dan como resultado alteraciones en el metabolismo de los lípidos y, finalmente, llevan a enfermedad cardiovascular; la variante más común en el gen de la LPL es el polimorfismo Hind III en el intrón 8 (T481G), el cual se ha asociado a diabetes mellitus e hipertensión, pero su relación con enfermedad cardiovascular aún no es clara porque, en algunos estudios, el polimorismo Hind III se ha asociado con enfermedad cardiovascular, pero en otros no (1-4). En Colombia, la principal causa de muerte es la enfermedad cardiovascular; sin embargo, hasta donde se conoce en el país no se ha establecido una relación entre enfermedad coronaria y este polimorfismo, por lo tanto, para aumentar el conocimiento de las causales de esta enfermedad, el objetivo de este trabajo fue establecer la frecuencia del polimorismo Hind III y una posible relación entre este, el perfil lipídico y la enfermedad coronaria documentada por angiografía en un grupo de pacientes colombianos.

Pacientes: En el estudio se incluyeron pacientes de ambos sexos admitidos de manera secuencial en el Centro de Hemodinamia del Quindío entre 2008 y 2009, con necesidad clínica de una angiografía coronaria, historia de isquemia cardiaca y al menos un evento cardiovascular mayor. No se incluyeron pacientes embarazadas, con disbetalipoproteinemia, hiperlipidemia, hipertensión no controlada, daño renal o síndrome nefrótico idiopático no tratado. Todos los pacientes fueron incluidos prospectivamente, antes de la angiografía firmaron un consentimiento informado y llenaron una encuesta para obtener los datos demográficos básicos (edad, sexo, dieta, los antecedentes médicos personales y familiares y otros factores de riesgo cardiovascular). El estudio fue aprobado por el Comité de Bioética de la Universidad del Quindío.

Angiografía coronaría: Fue realizada de acuerdo a métodos estándar por un médico intervencionista. Las lesiones fueron evaluadas por el método de Análisis Cuantitativo Coronario (QCA) por dos observadores independientes que desconocían los resultados del laboratorio. La variabilidad inter-observador fue de 3,8%. La enfermedad obstructiva de las arterias coronarias se definió como una o más estenosis >50% en una arteria coronaria mayor o en cualquiera de sus ramificaciones principales.

Este procedimiento permitió clasificar a los pacientes en dos grupos. Un primer grupo con enfermedad obstructiva de las arterias coronarias (EOC) mayor e igual al 50% (EOC≥50%) y un segundo grupo con enfermedad obstructiva coronaria menor al 50% (EOC<50%).

Muestras sanguíneas y análisis bioquímicos: Las muestras fueron obtenidas después de 8-12 horas de ayuno durante el procedimiento angiográfico y enviadas al laboratorio. El personal del laboratorio no conocía la información de los pacientes y solo podía identificar las muestras por un número. Para el análisis del perfil lipídico se usó sangre colectada en tubo seco. El suero se obtuvo por centrifugación a 2500 g por 15 minutos, a 4 °C, separado en microtubos y almacenado a -20 °C hasta su uso. A partir del suero, se determinaron los parámetros del perfil lipídico, usando como valores de referencia los del ATP III (5). El CT, los triglicéridos y el c-HDL, se midieron por métodos enzimáticos (kit Sera-Pak plus de Bayer). Para quienes tenían los triglicéridos inferiores a 400 mg/dl, el c-LDL se calculó con la ecuación de Friedewald y el c-VLDL se estimó como una quinta parte de los triglicéridos (6, 7).

Para determinar el polimorismo Hind III, se extrajo ADN genómico a partir de los leucocitos de la sangre obtenida en tubos con EDTA, mediante el estuche comercial Wizard Genomic DNA Purification Kit (Promega) y siguiendo las indicaciones del fabricante.

Para determinar los polimorismos se utilizó la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y los polimorismos en la longitud de los fragmentos de restricción (RFLP), bajo las siguientes condiciones: se mezclaron 10 ul de DNA (500 ng), 5 ul de buffer (1ox), 1,5 ul de MGC12 (1,5 MM), 2,0 de ul DNTPs (0,4 MM), cebadores Hind-C1 5'-TGA AGC TCA AAT GGA AGA GT-3', Hind-C2 5'-TCA AAG CAÁ ATG ACT AAA-3' 2,0 ul (3,3 nmol) de cada uno (8), 0,5 ul de Taq polimerasa (2,5 U), 5,0 de DMSO (10%) y se completó con agua hasta 50 ul. El programa de amplificación fue de 35 ciclos distribuidos de la siguiente manera: denaturación inicial 95 °C por 3 minutos, 95 °C por 30 segundos, alineación 60 °C por 40 segundos y extensión de 72 °C de uno a dos minutos, con un paso de extensión final de 7 minutos a 72 °C. El producto se verificó en un gel de agarosa al 1,5% con la observación de una banda de 770 pb.

La digestión del producto de la PCR se realizó bajo las siguientes condiciones: Buffer 0,6 µl, Hind III 0,25 µl, DNA de la PCR 10 µl, a continuación la muestra fue incubada por una hora a 37°c, luego fue puesta diez minutos a 65°c para parar la reacción; la visualización de las muestras se realizó en gel de agarosa al 1,5%. Los productos esperados fueron: para el genotipo +/- una banda de 770 y 600 pb, para el genotipo +/+ una banda de 600 pb y para el genotipo -/- una banda de 770 pb.

Se realizó un análisis descriptivo con el total de las muestras que cumplieron los criterios de inclusión. Se definieron los grupos de acuerdo al grado de obstrucción y se calcularon los valores medios, desviación estándar e intervalos de confianza; se determinó la frecuencia de presentación de los alelos y genotipos por medio del conteo de genes y de la prueba del Chi-cuadrado. El equilibrio Hardy-Weinberg y las diferencias en las frecuencias de los genotipos entre los dos grupos de estudio fueron determinados, igualmente, con la prueba de Chi-cuadrado.

Se utilizó un modelo de regresión logística para evaluar la interacción entre los factores de riesgo, incluyendo el polimorismo Hind III con la presencia o ausencia de obstrucción coronaria; el número de pacientes con y sin obstrucción fue utilizado como variable dependiente y las otras variables fueron tomadas como variables independientes y apropiadamente clasificadas como cuantitativas o categóricas. Se realizó una Anova de una vía para analizar la relación entre obstrucción coronaria frente al perfil lipídico; y otra Anova para obtener información acerca de las diferencias significativas entre los alelos del polimorfismo Hind III, el perfil lipídico, el género y la obstrucción coronaria. Los valores de p<0,05 se consideraron estadísticamente significativos, con un nivel de confianza del 95%. El procesamiento de los datos se ejecutó en el programa Stagraphic Centurión.

Se estudiaron 389 pacientes, 142 fueron mujeres con un promedio de edad de 63 años (37-80 años) y 247 hombres con un promedio de 61 años (35-86 años). No se encontraron diferencias significativas para la edad entre géneros.

De los 389 pacientes, 235 (60,4%) tenían EOC≥50% (69 mujeres y 166 hombres) y 154 (39,6%) EOC>50% (73 mujeres y 81 hombres). El promedio de edad fue mayor para el grupo con EOC≥50%, (64,1 años; 63,1-65,1) que para el grupo con EOC>50%, (60 años; 58,8-61,2) con diferencias significativas entre los grupos de estudio (p <0,0001).

El CT, c-LDL, triglicéridos y c-LDL estuvieron dentro de los rangos normales, según los estándares del ATPIII, sin diferencias significativas por género. En mujeres y hombres, los niveles de c-HDL estuvieron en el límite inferior de los valores de referencia establecidos por el ATPIII. Sin embargo, las mujeres presentaron valores de CT y c-HDL significativamente más altos que los hombres (p=0,0280 y p=0,0001, respectivamente).

La tabla 1 muestra los parámetros del perfil lipídico en los dos grupos de estudio (EOC≥50% y EOC<50%). Los valores de c-LDL estuvieron dentro de los límites normales pero fueron más altos en el grupo de EOC≥50%, que en el grupo EOC<50% con una diferencia significativa; no se encontró diferencia clara en los niveles de c-HDL aunque estos fueron más bajos en el grupo con EOC≥50%, comparados con el grupo con EOC<50%. En ambos grupos, estos niveles están por debajo de los parámetros de referencia.

La presencia o ausencia del sitio de restricción Hind III en el intrón 8 del gen de la LPL se describe como Hind+ y Hind.

Para la muestra total de pacientes analizada, el genotipo homocigoto Hind+/+ y el alelo Hind+ fueron los de mayor frecuencia (55% y 76%, respectivamente), seguido de genotipo heterocigoto Hind+/- (41,1%), mientras que el genotipo Hind-/- y el alelo Hind- fueron los de menor frecuencia (3,85% y 24%, respectivamente) (tabla 2).

Al igual que en la muestra total de pacientes, el genotipo de mayor frecuencia en los pacientes con EOC<50% y con EOC≥50% fue el Hind+/+ (55,1% y 54,8%, respectivamente), el genotipo Hind -/- fue el menos frecuente en los dos grupos de pacientes. La prueba del Chi-cuadrado mostró que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los individuos con EOC>50% y los individuos con EOC<50% (p= 0,97 y 0,99 para cada genotipo) (tabla 2).

Para el grupo EOC≥ 50%, los niveles de CT, triglicéridos, c-VLDL y c-LDL fueron mayores en el alelo Hind- comparados con el grupo EOC< 50% con diferencias significativas para el CT y c-LDL.

En este alelo no se encontraron diferencias entre los dos grupos de estudio para el c-HDL.

Contrario a los resultados encontrados para el alelo Hind-, para el alelo Hind+ solo se encontraron diferencias significativas en los niveles de c-HDL, los cuales fueron más bajos en el grupo EOC≥ 50% que en el grupo EOC< 50% (tabla 3).

Al igual que en la distribución alélica, en la distribución genotípica, los parámetros del perfil lipídico estuvieron dentro de los límites normales en los grupos de estudio, excepto por los niveles de c-HDL que fueron bajos en ambos grupos. No se encontraron diferencias significativas en los genotipos entre los dos grupos de pacientes. Pero se percibieron diferencias significativas en los niveles de triglicéridos y c-VLDL entre los genotipos del grupo de pacientes con EOC< 50%, siendo ambos mayores en el genotipo Hind+/+ (tabla 4).

En cuanto al género, los resultados indican que en la población de estudio existen más hombres con el alelo Hind+ y que ellos presentan un valor significativamente más bajo de colesterol total comparado con las mujeres (p= 0,020).

Para el c-HDL, las mujeres tienen niveles más altos comparados con los hombres en los dos alelos (Hind- p= 0,002) (Hind+ p= 0,000).

En este trabajo se estudió el polimorismo Hind III de la LPL, el perfil lipídico y la relación de estas variables con la enfermedad coronaria. Los niveles de c-LDL fueron normales en los dos grupos de pacientes, sin embargo, en el grupo con (EOC> 50%), los niveles de c-LDL fueron significativamente mayores cuando se les comparó con los individuos con EOC< 50%; esto confirma estudios previos en donde se establecen relaciones entre el c-LDL y la enfermedad coronaria. Lo sorprendente de este hallazgo fue encontrar la misma relación aún en niveles normales de esta lipoproteína. Esto podría significar, como de hecho lo han demostrado varios trabajos, que no solo es importante la concentración de c-LDL sino también el tipo de LDL. A este respecto Ai y colaboradores, en un estudio con mujeres y hombres con EOC, mostró que las mujeres con EOC tenían las partículas LDL pequeñas y densas (sdLDL, por small dense) significantemente más altas que las mujeres control, a pesar que las LDL eran similares en ambas (9). Sin embargo, para los hombres, el mismo estudio de Ai y colaboradores mostró que los hombres con EOC tenían c-LDL más bajo que los controles mientras las partículas sdLDL fueron similares (9). En otro estudio, Doi y colaboradores mostraron que en pacientes con síndrome de ovario poliquístico, prevalecían las sdLDL (10); la enfermedad poliquística se asocia con riesgo cardiovascular; sin embargo, en nuestro estudio no medimos las sdLDL, para valorar la importancia de ellas en la EOC con c-LDL normales, como en el caso de esta investigación.

Por otro lado, este trabajo también muestra niveles de c-HDL en el límite inferior de lo normal en ambos grupos de pacientes, pero sin diferencias significativas entre ellos. Estos datos confirman estudios previos nuestros, y de otros grupos colombianos, donde se evidencia que, para muchos grupos poblacionales colombianos (sanos o con diferentes patologías cardiovasculares), tener bajos niveles de c-HDL es una constante, que debe ser investigada a profundidad para entender los mecanismos o causas de su ocurrencia y su relación con la EOC (11-14).

Esta investigación también evaluó la influencia del polimorfismo Hind III de la LPL, en la variación en los lípidos plasmáticos de los dos grupos de estudio. La evidencia de algunos estudios muestra que este polimorismo se asocia con un alto nivel de triglicéridos y un descenso en el c-HDL (15, 16); pero otros estudios no muestran esta relación (17, 18). En este trabajo se encontró que, en ambos grupos, los pacientes con el alelo Hind+ tenían el c-HDL en el límite inferior de lo normal, pero en los pacientes con EOC≥ 50% los niveles de c-HDL fueron significativamente más bajos. Esto es similar a lo descrito por Gerdes y colaboradores en población danesa y por Radha y colaboradores en individuos asiáticos (19, 20). Los resultados aquí descritos muestran que el CT y el c-LDL fueron más altos en los individuos con EOC≥ 50% y alelo Hind-. En este trabajo no se encontró una relación directa entre la EOC y el polimorfismo Hind III independientemente del perfil lipídico; situación similar a lo descrito por Xu y colaboradores en población con infarto cerebral y Sagoo y colaboradores en un metaanálisis, a pesar que en ambos estudios sí encontraron diferencias en los polimorfismos (21, 22). Sin embargo, es posible que esta ausencia de relación encontrada se deba al hecho que las frecuencias alélicas y genotípicas de los polimorismos fueron similares en los dos grupos. Investigaciones anteriores en el país han mostrado que para esta población las principales variables lipídicas y genéticas de riesgo cardiovascular se comportan de manera distinta, y que, a pesar de las HDL bajas, el riesgo cardiovascular generado por este último factor, parece tener mecanismos aun no explicados para nuestra población (23, 24); por esto es necesario investigar nuevas relaciones y asociaciones que expliquen la alta tasa de muerte por enfermedad cardiovascular vista en la población colombiana.

En conclusión, nuestro trabajo muestra que aún con valores normales de perfil lipídico, excepto por las HDL que son muy bajas en este grupo poblacional, se presenta enfermedad coronaria significativa, que no parece estar asociada ni al polimorfismo Hind III de la LPL ni a las bajas concentraciones de c-HDL. Es necesario investigar si la enfermedad coronaria en esta población estaría ligada, por un lado, a distintos subtipos de c-HDL y c-LDL y, por otro, a distintos haplotipos asociados.

La investigación, es parte del proyecto 1113408 20436-304-2007 financiado por Colciencias y la Universidad del Quindío, proyecto 376-2007.

Los autores manifiestan que no hay conflictos de intereses.

A los pacientes que accedieron a participar en el proyecto y a los médicos que los atendieron.

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