Introducción

La asfixia perinatal constituye una de las principales causas de mortalidad en niños menores de cinco años de edad (¹,²). Se estima que por cada paciente que fallece por asfixia perinatal hay 10 sobrevivientes con secuelas graves (³). En el Distrito Capital, para 2014 la asfixia perinatal representó el 6,4 % de la mortalidad neonatal temprana (⁴). La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es el conjunto de alteraciones en el sistema nervioso central del recién nacido, generado por la privación de oxígeno y la isquemia subsiguiente. Originalmente, este cuadro clínico lo describieron y clasificaron Sarnat y Sarnat (⁵,⁶).

Desde 2010, la Asociación Americana del Corazón y el Comité Internacional en Resucitación han recomendado que a todo recién nacido mayor de 36 semanas de edad gestacional que presente una EHI de moderada a severa se le ofrezca la posibilidad de hipotermia terapéutica dentro del manejo posterior a la reanimación. La misma recomendación fue avalada en la guía de práctica clínica del recién nacido con asfixia perinatal, publicada en abril de 2013 por el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia (⁷,⁸).

Los hallazgos actuales han demostrado que el uso de hipotermia terapéutica dentro de las primeras seis horas posteriores al evento asfíctico reduce estadística y clínicamente el resultado combinado de mortalidad o discapacidad superior a los 18 meses, sin aumento del riesgo de discapacidad entre los sobrevivientes y con efectos positivos que se mantienen hasta la infancia (⁹,¹⁰).

El programa de Hipotermia Selectiva con Cool-Cap (casco) en la Unidad de Cuidado Intensivo Neonatal del Hospital Universitario San Ignacio ofrece esta opción terapéutica a los recién nacidos que presentan EHI. El presente artículo describe la experiencia del equipo tratante con un grupo de neonatos atendido en el hospital. Ello aporta al conocimiento de esta área de la atención del neonato, al presentar desenlaces clínicos de interés en el contexto de un hospital de alta complejidad en Colombia.

En Colombia ya se describió una cohorte de pacientes tratados con hipotermia terapéutica corporal total durante 2017 (¹¹). El estudio pretendía describir los resultados obtenidos con el otro método de hipotermia: manta

Métodos

Estudio observacional de corte trasversal secuencial. Los datos de los pacientes comprenden una observación desde junio de 2015 a marzo de 2017. El tamaño de la muestra fue censal, e incluyó a todos los pacientes referidos al programa durante el periodo de observación con criterio de asfixia, definida por la Academia Americana de Pediatría y el Colegio Americano de Ginecología y Obstetricia como acidosis metabólica o mixta (pH menor de 7,0 en una muestra de sangre de cordón al nacer), Apgar menor de 3 a los 5 minutos, afectación neurológica (convulsiones, coma e hipotonía) y afectación de múltiples órganos (corazón, pulmón, hígado, riñón e intestinos) (⁶).

La terapia de hipotermia cerebral selectiva con el sistema Cool-Cap se utiliza para tratar a recién nacidos con EHI de moderada a severa, a fin de enfriar selectivamente la cabeza con una moderada hipotermia sistémica (34 a 35 ºC), de reducir la mortalidad y de prevenir o reducir la severidad del daño neurológico asociado con la EHI. Los pacientes permanecen en cuidado intensivo con monitorización continua de signos vitales y de actividad cerebral mediante electroencefalograma ampliado. La terapia tiene una duración de 72 horas, posterior a la cual se realiza el recalentamiento a 0,5 ºC por hora hasta alcanzar las temperaturas fisiológicas (36,5 a 37,5 ºC).

Las variables que se estudiaron se definieron según lo reportado en la literatura (⁵,¹²) y el protocolo de atención de la unidad de recién nacidos. Las variables se recolectaron directamente de la historia clínica de los pacientes y se tabularon en una hoja de cálculo en Excel^® 2010 y exportadas al software Stata 14 para su análisis. Se consideraron variables de desenlace de la atención la presencia de encefalopatía al egreso y muerte. Las gráficas se generaron con GraphPad 7.04.

Se compararon las variables continuas utilizando la T de Student. Se analizaron las frecuencias relativas y se compararon de acuerdo con variantes de interés clínico utilizando chi cuadrado. También se calcularon la razón de prevalencias y sus intervalos de confianza al 95 % (IC-95 %) para los desenlaces de encefalopatía y muerte según las variables clínicas de interés. Se consideró un α = 0,05 (p significativa < 0,05) para todos los estadísticos utilizados. Para las variables categóricas como el Apgar se clarificaron tres grupos: 0-5, 6-7 y 8-10, y se compararon utilizando Kruskal-Wallis.

Las variables se definieron de la siguiente manera: arritmia grave (arritmia diferente a bradicardia sinusal o bigeminismo), hipotensión grave (cuando a pesar de la administración de volumen se requirió dopamina a más de 20 μg/kg cada minuto) y trombosis venosa (trombosis de vasos no relacionada con líneas de acceso venoso). Para las demás variables definidas como complicaciones posnatales se tomó un tiempo de 7 días de vida, y se consideró:

Aspectos éticos

Todos los datos se reportan de manera agregada y anónima. La base de datos reposa en los computadores de los investigadores bajo usuario y contraseña únicas y bajo los parámetros de seguridad de la Pontificia Universidad Javeriana. El protocolo de estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Ética de la Investigación de la Facultad de Medicina y el Hospital Universitario San Ignacio.

Resultados

El programa atendió 41 pacientes durante el periodo de observación. Se consideraron criterios de ingreso al protocolo los recién nacidos mayores o iguales a 36 semanas de edad gestacional y con un peso mayor o igual a 1800 gramos, que cursaban con encefalopatía moderada o severa definidos por criterios A y B, indicados como:

Si el paciente cumplía con los criterios A y B, se realizaba electroencefalograma de amplitud. Se excluyeron pacientes con ano imperforado y anormalidades congénitas mayores. Se incluyó un paciente con panhipopituitarismo, quien al momento del nacimiento no contaba con este diagnóstico.

Las características generales de ingreso de los sujetos al programa se describen en la tabla 1. El 14 % de los casos tenía entre 36 y 37 semanas de edad gestacional (EG), el 82 % de los casos tenía entre 38 y 40 semanas de EG, un solo caso fue de 41 semanas. La edad gestacional más frecuente fue 39 semanas (41,5 %). La vía de nacimiento más frecuente fue el parto (51,2 %). En relación con la actividad electroencefalográfica (EEG) antes de la intervención, el 61 % de los casos padecía de actividad anormal de tipo moderado y el 17 % tenía actividad EEG anormal del tipo severa.

Tabla 1 Características generales de los pacientes atendidos por el programa 

Las principales características que definen el parto se presentan discriminadas por sexo. No se encontraron diferencias significativas en la proporción de casos por sexo relacionados con edad gestacional, peso al nacer, perímetro cefálico Apgar o tipo de parto. Predominó la actividad electroencefalográfica anormal de tipo moderado presente en el 61 % de los casos. ^*Basado en 20 observaciones. ^**Basado en 18 observaciones ^***Basado en 19 observaciones ⁺Basado en 17 observaciones. DE: Desviación estándar. N: normal. LA: leve anormal. MA: moderado anormal. SA: severo anormal. C: convulsivo. ⁺Diferencias de medias con varianzas iguales. ⁺⁺⁺ Diferencia de proporciones. ^‡Kruskal-Wallis.

El tratamiento se realizó durante 72 horas. Las principales complicaciones posnatales se aprecian en la tabla 2. Las convulsiones clínicas se evidenciaron en el 65 % de los sujetos. La dificultad respiratoria se apreció en el 48 % de los pacientes. En relación con los trastornos electrolíticos, la hiponatremia fue el más frecuente, en el 56 % de los casos; la hipocalemia, en el 31 %, y la hipocalcemia, en el 26 % de los pacientes. La hipertensión pulmonar se presentó en el 29 % de los pacientes y los trastornos de coagulación se evidenciaron en el 26 % de los neonatos. Es frecuente observar bradicardia sin repercusión hemodinámica durante la terapia. No se presentó ningún caso de trombosis venosa ni hemoconcentración.

Tabla 2 Eventos adversos durante la terapia 

Proporción de pacientes por tipo de complicación. TC: tiempo de coagulación. FR: función renal. TA: Transaminasas. *Porcentaje sobre un total de 20 pacientes. **Porcentajes basados en un total de 18 pacientes. +Porcentajes basados en 17 pacientes. ++Porcentajes basados en 16 pacientes. +++ Anormal/Normal. Porcentajes basados en 15 pacientes. ‡Test exacto de Fisher.

El principal desenlace clínico observado al egreso de los pacientes luego de la intervención fue la encefalopatía (90 %), determinada con base en tres criterios: la videotelemetría; resonancia magnética cerebral tomada a los 3 y los 5 días, respectivamente, después de terminada la terapia, y el examen clínico realizado por neurología pediátrica previo al egreso. Se consideró algún grado de encefalopatía si existía anormalidad en uno o más criterios. Nuestro estudio realizó seguimiento desde el ingreso a la terapia hasta el alta. Del total de pacientes, el 63,3 % tenía una videotelemetría anormal, y el 51 % de los pacientes, una resonancia anormal. Al comparar las complicaciones luego de la intervención en relación con el promedio de tiempo desde el nacimiento hasta el inicio de la hipotermia, solo se presentó una diferencia significativa en el inicio tardío de la intervención con la aparición de convulsiones clínicas. Vale la pena aclarar que solo 5 pacientes recibieron la terapia en las primeras 6 horas (tabla 3).

Tabla 3 Complicaciones del tratamiento en relación con el tiempo de inicio de la atención 

^Nota:se comparan las complicaciones presentadas luego de la intervención, en relación con el promedio de tiempo en que se inició la hipotermia (promedio de número de horas desde el nacimiento hasta el inicio de la intervención). El promedio de horas de inicio de la atención fue significativamente mayor en el caso de pacientes con convulsión clínica. TC: tiempo de coagulación; FR: función renal. TA: Transaminasas. *T de Student.

Las figuras 1 y 2 permiten comparar los desenlaces de supervivencia o muerte luego de la intervención en relación con las mismas variables clínicas de interés de cada neonato. Los pacientes con Apgar más bajo a los 10 minutos y la acidemia presentaron mayor mortalidad, la cual correspondió al 17 %. Todos los pacientes que fallecieron tenían gases en la sangre del cordón < 6,91 y base exceso mayor de -19. Un 14 % de los pacientes que ingresaron a la terapia tenían pH en la sangre del cordón umbilical igual a 7,0 y un 17 % mayor a 7,0.

Figura 1 Eventos de encefalopatía relacionados con variables clínicas de interésNota: los determinantes clínicos del nacimiento del neonato se comparan con la presencia de encefalopatía. No se encontró que se presentara, proporcionalmente, diferencias significativas entre ambos grupos. Peso al nacer en gramos. Perímetro cefálico en centímetros. Edad gestacional en semanas. E+: encefalopatía presente. E-: encefalopatía ausente. La gráfica de Apgar solo muestra los eventos, sin media ni la DE. 

Figura 2 Desenlace de los pacientes (vivo o muerto)Nota: Los determinantes clínicos del nacimiento del neonato se comparan con el desenlace de muerte. No se encontró que se presentara, proporcionalmente, diferencias significativas entre ambos grupos a excepción de Apgar a los 10 minutos y presencia de acidemia. Peso al nacer en gramos. Perímetro cefálico en centímetros. Edad gestacional en semanas. La gráfica de Apgar solo muestra los eventos, sin media ni la DE. 

Los desenlaces de mortalidad y encefalopatía se compararon en relación con el tiempo de atención desde el momento de nacimiento hasta el inicio de la intervención. Cada uno de los eventos se aprecia en la figura 3.

Figura 3 Tiempo de atención en relación con la mortalidadComparación del promedio de tiempo para el inicio de la intervención luego del nacimiento en relación con los desenlaces de mortalidad y presencia de encefalopatía. E+: encefalopatía presente. E-: encefalopatía ausente. 

En la tabla 4 se aprecia la comparación de la razón de prevalencias (RP) de encefalopatía y muerte de acuerdo con exposiciones de interés clínico. En cuanto al desenlace de encefalopatía se evidenciaron RP mayores a 1, en los casos de acidosis metabólica, dificultad respiratoria, hipertensión pulmonar y convulsiones clínicas. Sin embargo, los IC-95 % pasan por un RP de 1. Para el desenlace de muerte, se aprecian RP mayores a 1 en el caso de cesárea, incremento de tiempo de coagulación, trombocitopenia, hipocalcemia y alteración de la función renal (p < 0,05 e IC-95 % mayores a 1).

Tabla 4 Razón de prevalencias entre la exposición de variables de interés clínico y los desenlaces de encefalopatía y muerte 

RP: razón de prevalencias. IC-95 %: intervalo de confianza al 95 %. FR: función renal. TA: transaminasas.

Un paciente tenía unos gases iniciales compatibles con asfixia, por lo que ingresó al protocolo, pero posteriormente se determinó que tenía panhipotuitarismo.

Discusión

De acuerdo con los datos suministrados por el Área de Vigilancia en Salud Pública de la Secretaría Distrital de Salud, basados en registros del Registro Único de Afiliados, la tasa de mortalidad perinatal en Bogotá ha mostrado un descenso importante, de hasta 13,4 por cada 1000 nacimientos para 2017. La mortalidad neonatal temprana se había mantenido alrededor de 5,9 por cada 1000 nacimientos hasta el 2013 y comenzó a caer hasta lograr un 4,3 por cada 1000 nacimientos para 2014 (¹³). Estas tendencias se asemejan a la disminución de la mortalidad tanto en países en desarrollo (¹⁴,¹⁵) y economías emergentes (¹⁶) como en países desarrollados (¹⁷,¹⁸). Esta reducción se debe al control de patologías infecciosas perinatales (¹⁹) y al mejor manejo de las complicaciones derivadas del parto (²⁰) y otras patologías del neonato, incluidas malformaciones congénitas (²¹), así como la mejoría en las técnicas de reanimación (²²).

El Hospital Universitario San Ignacio hace parte de la Red Distrital de Neuroprotección desde 2015 y ofrece un manejo de probada eficacia clínica (²³) a los neonatos con asfixia moderada o severa referidos de diferentes instituciones de salud del Distrito y del departamento, independiente de su seguridad social.

En la tabla 1 se aprecia que la actividad del EEG antes de la intervención tiene de manera significativa resultados moderada y severamente anormales. La actividad del EEG es un marcador sensible de daño cerebral tanto en neonatos pretérmino (²⁴) como a término (²⁵). La encefalopatía es un síndrome progresivo, por lo que esta herramienta cada día cobra más importancia y nos ayuda a determinar si un paciente se beneficia de entrar al protocolo reportado en la literatura con un VPP del 75 % para un evento adverso, y la combinación de este con un examen alterado tiene un VPP superior que cada uno por separado (²⁶).

Varias alteraciones clínicas se producen tanto por la patología de base como por la terapia y no pueden ser discriminadas con precisión (²⁷). Sin embargo, en nuestro estudio, algunas de ellas fueron predictoras de mortalidad como el Apgar bajo a los 10 minutos, la acidemia, el antecedente de cesárea, el incremento de los tiempos de coagulación, la trombocitopenia, la hipocalcemia y la alteración de la función renal (²⁷).

El 90 % de los pacientes se diagnosticó con algún grado de encefalopatía al egreso, determinada por alguna alteración encontrada en la videotelemetría, la resonancia magnética cerebral o el examen físico neurológico. Sin embargo, de los pacientes que sobrevivieron solo un paciente requirió gastrostomía y fue diagnosticado con panhipopituitarismo; los demás egresaron con succión adecuada. El 41,46 % de los pacientes fue dado de alta con encefalopatía leve.

No fue posible un seguimiento a más largo plazo a nuestros pacientes, porque las aseguradoras de salud no los derivan a nuestra institución para controlarlos. A diferencia del estudio de Manotas et al. (¹¹), de hipotermia corporal total, la mortalidad de nuestros pacientes no se relacionó con el tiempo de inicio de la terapia. Todos los pacientes que fallecieron en nuestro estudio tenían pH en gases de sangre de cordón < 6,91 y base exceso mayor de -19, 6 de ellos con pH menor de 6,7. Compartimos la trombocitopenia como factor de riesgo de mortalidad cuando se encuentra por debajo de 100.000.

Los pacientes que más tardaron en entrar a la terapia de hipotermia activa presentaron más convulsiones y encefalopatía; sin embargo, para mortalidad, fue similar el tiempo promedio de atención en ambos tipos de desenlace. Este hallazgo podría considerarse de importancia, para apoyar la entrada de pacientes a hipotermia aun después de las 6 horas de ventana terapéutica descritas inicialmente para el protocolo, aunque con mayor riesgo de presentar convulsiones clínicas. Estudios recientes apoyan esta hipótesis (²⁸).

Un 14 % de los pacientes que ingresó a la terapia tenía pH en sangre de cordón umbilical igual a 7, y un 17 %, mayor a 7; sin embargo, fueron ingresados a la terapia por cumplir criterios A y B, lo que lleva a concluir que no es el único ni más importante criterio para definir los pacientes que requieren la terapia, pero si se considera un predictor de mortalidad, porque ninguno de estos pacientes falleció. Algunos pacientes tienen diagnósticos diferenciales que deben ser tenidos en cuenta y que pueden simular estados de asfixia, como ocurrió con nuestro paciente con panhipotuitarismo.

Conclusiones

Los pacientes que tuvieron Apgar bajo a los 10 minutos y acidemia severa presentaron mayor mortalidad. Todos los pacientes que fallecieron tenían gases en sangre de cordón < 6,91 y base exceso mayor de -19. Se evidenció una mayor prevalencia de alteraciones de coagulación, electrolíticas y renales en el grupo con desenlace letal.

Con base en los resultados encontrados, es prioritario definir con mayor precisión el proceso de remisión de los pacientes en tiempo óptimo y contar a futuro con la clínica de asfixia que nos permita garantizar el seguimiento integral y multidisciplinario de los pacientes manejados con esta terapia. Sin embargo, en nuestro estudio no se encontró una diferencia importante en mortalidad cuando la terapia se inició luego de seis horas.

Dada la diferencia en mortalidad encontrada, comparada con la de hipotermia corporal, se requieren estudios adicionales para determinar si en nuestro medio las dos terapias son igualmente efectivas.