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Introducción
Los medicamentos antidepresivos son útiles en el tratamiento farmacológico de diferentes trastornos depresivos y de ansiedad, además de ser potencialmente útiles en dolores crónicos, neuropatía periférica, fibromialgia, entre otras indicaciones1-4. Este grupo de medicamentos comprende una amplia gama de moléculas, tales como los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (ISRSN) y los atípicos5.
La prescripción de antidepresivos para indicaciones no aprobadas por las agencias reguladoras (off-label) (6 es una condición favorecida por la publicación de estudios que muestran resultados positivos en morbilidades distintas de las que fueron estudiadas originalmente, situación que puede facultar al médico a emplearlos si el beneficio potencial supera los riesgos, como se ha documentado en casi la mitad de las prescripciones de este grupo de fármacos7,8, lo que ha llevado a que se empleen en condiciones para las que no se ha determinado la eficacia o la seguridad completamente9.
Se ha identificado un uso frecuente de antidepresivos, especialmente ISRS y atípicos10, en población de adolescentes, con una alta proporción (42,9%) por fuera de sus indicaciones aprobadas en Colombia11, especialmente por los potenciales riesgos de estos medicamentos1,12, y en particular la alta carga anticolinérgica de los antidepresivos tricíclicos y algunos atípicos, que elevan la probabilidad de que los adultos mayores sufran inestabilidad, caídas, fracturas, delirio e incluso deterioro cognitivo13,14. Por ello, se estableció el objetivo de determinar para qué indicaciones se están prescribiendo los antidepresivos a los pacientes mayores de 18 años afiliados al Sistema de Salud de Colombia.
Métodos
Se trata de un estudio retrospectivo, que incluyó datos de pacientes mayores de 18 años, de cualquier sexo, afiliados a un asegurador (entidad promotora de salud [EPS]) del régimen contributivo de Sistema de Salud de Colombia, atendidos en consulta médica entre el 1 de agosto de 2015 y el 31 de julio de 2016, que estuvieran tomando algún antidepresivo, en diferentes ciudades seleccionadas por conveniencia, ya que de estas se dispone de bases de datos pertinentes y confiables.
De la totalidad de pacientes (n = 3.669) que estaban tomando continuamente alguna prescripción de antidepresivos durante el periodo de observación, se hizo un muestreo aleatorio simple, con un error permisible del 5,0% y una potencia del 80%, para obtener la muestra de estudio de 351 pacientes.
Un médico entrenado se encargó de la recolección a partir de las historias clínicas de cada uno de los pacientes seleccionados de manera aleatoria, y la información fue revisada y validada por un médico farmacólogo. Se recogieron los siguientes grupos de variables:
Sociodemográficas: edad (años), sexo y ciudad de residencia.
Clínicas: diagnóstico que motiva el empleo del antidepresivo.
Medicamentos antidepresivos por grupo: los fármacos utilizados, clasificados en antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, etc.), ISRS (sertralina, fluoxetina, etc.), ISRSN (duloxetina, etc.), atípicos (trazodona, bupropión, etc.), y dosis e intervalo de dosificación; se tomó como unidad de medida la dosis diaria definida (DDD) para comparar las dosis empleadas con las recomendadas y tener un parámetro de comparación con estudios similares.
Comorbilidades: a) diabetes mellitus; b) hipertensión arterial; c) arritmias cardiacas; d) trastorno afectivo bipolar; e) trastornos del sueño; f) esquizofrenia; g) trastorno por déficit de atención; h) hipotiroidismo; i) cáncer; j) otros diagnósticos anotados en la historia clínica.
Se establecieron las indicaciones según fueran aprobadas o no (off-label) por la Food and Drugs Agency (FDA) de Estados Unidos para población adulta. Los grupos, medicamentos e indicaciones se muestran en la tabla 1.
Tabla 1 Grupos de antidepresivos y medicamentos según las indicaciones aprobadas y off-label según FDA
El estudio fue aprobado por el Comité de Bioética de la Universidad Tecnológica de Pereira, en la categoría de «investigación sin riesgo», y se respetaron los principios establecidos por la Declaración de Helsinki. El acceso a las historias clínicas fue a distancia, con permiso institucional de la EPS y el Comité de Bioética. No se utilizaron datos personales de los pacientes.
Plan de análisis
La información se analizó con el paquete estadístico SPSS Statistics versión 24.0 para Windows (IBM, Estados Unidos). Se empleó estadística descriptiva incluyendo medidas de tendencia central, posición y dispersión dependiendo del comportamiento de normalidad de las variables continuas (prueba de Kolgomorov-Smirnov), además de frecuencias y proporciones de las variables categóricas. Se utilizaron las pruebas de la t de Student o ANOVA para la comparación de variables cuantitativas y la prueba de la x2 para las categóricas. Se aplicaron modelos de regresión logística binaria para identificar variables asociadas con el uso off-label de los antidepresivos. Se determinó como umbral de significación estadística p < 0,05.
Resultados
Se evaluó a 351 pacientes con prescripción de antidepresivos (media de edad, 60,4 ± 15,3 años), con un notable predominio de las mujeres (n=255; 72,6%), atendidos principalmente en las ciudades de Manizales (n =86; 24,5%), Bucaramanga (n=46; 13,1%), Pereira (n = 32; 9,1%), Ibagué (n = 28; 8,0%), Cartagena (n = 24; 6,8%), Barranquilla (n = 23; 6,6%), Medellín (n = 21; 6,0%) y otras 27 ciudades. En su mayoría los prescribió un médico general (n = 276; 78,6%), seguido del psiquiatra (n = 42; 12,0%), el médico familiar (n=15; 4,3%), el médico internista (n=13; 3,7%) y el neurólogo (n = 2; 0,6%).
Los ISRS fueron los antidepresivos de mayor prescripción (n = 204; 58,1%), seguidos de los atípicos (n = 76; 21,7%) y los tricíclicos (n = 44; 12,5%). En la tabla 2 se presentan los patrones de prescripción de los diferentes antidepresivos prescritos, con frecuencia de indicación, dosis, relación con la DDD y distribución por sexo. Se encontró que el 19,9% (n = 70) de las prescripciones se realizaron en tratamiento combinado de antidepresivos, principalmente para depresión (n = 46; 13,1%), ansiedad (n = 7; 2,0%), dolor neuropático y fibromialgia (n = 4; 1,1%), entre otros. Las combinaciones de antidepresivos más frecuentes fueron: fluoxetina + trazodona (n = 20; 5,7%), sertralina + trazodona (n=14; 4,0%) y escitalopram + trazodona (n = 7; 2,0%).
Tabla 2 Patrones de prescripción e indicaciones aprobadas y no aprobadas de antidepresivos en población adulta afiliada al Sistema de Salud de Colombia
Las indicaciones más frecuentes fueron: depresión (n = 169; 48,1%), ansiedad (n=48; 13,7%), analgesia (n=22; 6,3%), trastornos del sueño (n = 17; 4,8%), trastorno afectivo bipolar (n = 9; 2,6%), fibromialgia (n = 6; 1,7%) y otros 11 diagnósticos para los 25 pacientes (7,3%) restantes. En 55 casos (15,7%) no se identificó en la historia clínica la indicación de la prescripción y 3 pacientes (0,9%) tenían registrados antecedentes de intento suicida.
Un total de 188 prescripciones (53,6%) se hicieron para indicaciones aprobadas por la FDA, y las otras 163 (46,4%) se catalogaron como off-label. En la tabla 2 se presentan los medicamentos y las indicaciones más frecuentes de cada uno. En la franja etaria de 45-64 años (n = 90, 25,6%), se encontró la mayoría de las prescripciones de antidepresivos con indicación aprobada por la FDA, seguida del de mayores de 65 años (n=67, 19,1%).
Las comorbilidades más comunes fueron hipertensión arterial (n= 196; 55,8%), hipotiroidismo (n = 80; 22,8%), dislipemia (n= 74; 21%), diabetes mellitus (n = 67; 19,1%) y trastornos del sueño (n = 42;11,9%).
Análisis multivariado
La regresión logística binaria para identificar variables asociadas con la prescripción de antidepresivos off-label halló que los pacientes tratados en la ciudad de Manizales tuvieron una menor probabilidad de tomarlos para indicaciones no aprobadas, mientras que los pacientes en tratamiento combinado o con prescripción de un médico psiquiatra tuvieron una mayor probabilidad (tabla 3).
Tabla 3 Análisis multivariado se las variables asociadas con la prescripción de antidepresivos en indicaciones no aprobadas para adultos afiliados al Sistema de Salud de Colombia
| Variable | p | OR (IC95%) |
|---|---|---|
| Mujer | 0,07 | 1,65 (0,96-2,846) |
| Edad | ||
| 18-30 años | 0,245 | Ref. |
| 30-45 años | 0,098 | 0,20 (0,03-1,347) |
| 45-65 años | 0,235 | 0,33 (0,055-2,042) |
| >65 años | 0,135 | 0,24 (0,038-1,555) |
| Terapia combinada con 2 antidepresivos | 0,001 | 2,83 (1,507-5,316) |
| Hipertensión arterial | 0,082 | 0,62 (0,36-1,063) |
| Tratado en Manizales | 0,005 | 0,43 (0,237-0,768) |
| Tratado en Medellín | 0,155 | 2,89 (0,669-12,53) |
| Prescripción por médico psiquiatra | 0,023 | 2,66 (1,145-6,185) |
IC95%: intervalo de confianza del 95%; OR: odds ratio.
Discusión
Con este estudio se ha logrado identificar en la práctica clínica real las principales indicaciones de los antidepresivos en diferentes ciudades de Colombia, incluidos los grupos más prescritos, las dosis, las comorbilidades y el empleo para indicaciones off-label.
La media de edad a la prescripción de antidepresivos fue 60 años, similar a lo encontrado en otros estudios en población general10, que los adultos mayores los utilizan con más frecuencia, situación concordante con una mayor frecuencia de depresión y ansiedad en los últimos años de la vida, que puede tener relación con las enfermedades coexistentes y condiciones relacionadas con el envejecimiento. Además, el tratamiento farmacológico en este grupo etario resulta más difícil, pues toman más medicamentos por sus comorbilidades que llevan a polifarmacia y a un riesgo aumentado de efectos secundarios13,15. Por ello en esta población se debe prescribir los antidepresivos con precaución y prefiriendo los más selectivos10.
La depresión y la mayoría de los trastornos de la ansiedad afectan con mayor frecuencia a las mujeres (un 59,0-72,6% en este reporte), como muestran otros estudios en Colombia, España y Estados Unidos, lo cual se ha relacionado incluso con discriminación de género y exposición a abusos sexuales en la infancia y la vida adulta, entre otros, además de con otros trastornos para los que se emplean antidepresivos con mayor frecuencia en las mujeres10,11,16,17.
Diferentes estudios nacionales e internacionales muestran que los ISRS, en especial la fluoxetina, son los antidepresivos más empleados10,11,15,16,18. Incluso una revisión Cochrane mostró que la fluoxetina se toleraba mejor que otros ISRS (venlafaxina y sertralina) y que los antidepresivos tricíclicos. Esta situación, además, es esperable en Colombia, debido a que la fluoxetina es uno de los antidepresivos que hace parte del manual de medicamentos incluidos en el plan de beneficios del Sistema de Salud y cuenta con buena evidencia para múltiples indicaciones10,11,16.
La depresión y los trastornos de la ansiedad son las afecciones para las que se prescriben más a menudo los antidepresivos en este estudio; sin embargo, con frecuencia se observan indicaciones que no cuentan con el respaldo de agencias reguladoras como la FDA, que en este caso ocurrió en casi la mitad de los casos, lo cual se aleja de los datos en adolescentes de Colombia (el 23,4% de los pacientes los tomaban para indicaciones off-label) (11. En estudios realizados en Estados Unidos como el publicado por Vijay et al., la proporción de indicaciones off-label de antidepresivos fue del 12,9%, y las principales fueron de ISRS para la psicosis del paciente bipolar y de trazodona para el insomnio, lo que también se ha hallado con frecuencia en este estudio. Es interesante observar que tanto en el estudio de Vijay et al. como en este, se encontró que la prescripción del antidepresivo por psiquiatría aumentaba la probabilidad de que fuera para indicaciones no aprobadas, situación que puede explicarse por la mayor complejidad y los diferentes diagnósticos que esta especialidad debe tratar o una mayor exposición a la publicidad farmacéutica8,19.
Particular interés merece su uso contra el dolor, especialmente de carácter neuropático, lo cual se vio en el 6,3% de los pacientes de este reporte, donde la amitriptilina y la duloxetina se han prescrito con frecuencia para esta indicación, pese a que la primera se asocia con mayor frecuencia de efectos secundarios, en especial anticolinérgicos, lo que ha promovido la administración de antidepresivos duales, que tienen evidencia de su efectividad contra dolores neuropáticos, algunos con la indicación aprobada y otros off-label20,21.
En el análisis multivariado, la indicación off-label se asoció con el tratamiento combinado de antidepresivos, las guías de práctica clínica no recomiendan debido a que no está aprobado ni se han establecido los beneficios en ensayos clínicos robustos para indicaciones como ansiedad o depresión, aunque para los pacientes con depresión grave y resistente, se pueden combinar 2 antidepresivos con mecanismos de acción diferentes22,23. Con la terapia combinada se expone a los pacientes a una práctica sin beneficio comprobado y a la posibilidad de mayores reacciones adversas. Sin embargo, para tratar el dolor en la fibromialgia, hay algunas evaluaciones de la colaboración Cochrane que muestran que la combinación de antidepresivos podría llevar a una mayor mejoría que con la monoterapia, especialmente en pacientes con difícil control24.
Los trastornos del sueño son uno de los motivos de consulta cada vez más frecuentes porque afectan a la calidad de vida de los pacientes y sus familias25, y llevan a la prescripción de algún medicamento; por ejemplo, en este estudio, cerca del 5% de las indicaciones de antidepresivos tenían relación con trastornos del sueño, en especial la trazodona, que además de estar recomendada para el tratamiento de la depresión, podría tener efectos benéficos en la ansiedad y el insomnio26-28. También, el estudio de Schwasinger-Schmidt et al. encontró en Estados Unidos que la trazodona se prescribe con mayor frecuencia para el insomnio que para la depresión, indicación que se considera off-label26, principalmente porque causa efectos adversos como somnolencia, aumento de peso e inestabilidad motora, entre otros, y hace a este grupo de pacientes (cuya media de edad era 60 años) más susceptibles de sufrir caídas con fractura de cadera, con las graves implicaciones que esto tiene14,26,27.
Este análisis tiene algunas limitaciones propias de los estudios observacionales, como la incapacidad de identificar a los pacientes que hayan adquirido los antidepresivos fuera del sistema de salud, si realmente los consumieron, cuáles fueron los efectos adversos que realmente sufrieron los sujetos, la posible falta de información consignada en las historias clínicas, sobre todo de ideación o intento suicida; también, por dificultades logísticas del sistema de salud colombiano, algunos de estos medicamentos solamente están cubiertos para ciertas indicaciones concretas, lo cual motiva que el médico cambie el diagnóstico en el registro de prescripción para garantizar el acceso al tratamiento sin necesidad de una justificación especial durante la formulación. Además, solo se incluyó a los pacientes de régimen contributivo o pago de un solo asegurador, lo que deja fuera a los de otros aseguradores y los del régimen subsidiado. Sin embargo, presenta fortalezas como el rigor en la búsqueda de la información clínica y de dispensación del medicamento, por lo que se puede conocer que el paciente lo recibió efectivamente.
Conclusiones
Con estos resultados se puede concluir que los antidepresivos se están prescribiendo especialmente a mujeres con una media de edad de 60 años para depresión, ansiedad, analgesia y trastornos del sueño, pero casi la mitad de las indicaciones fueron off-label. Estos hallazgos pueden ser útiles para los clínicos, la agencia reguladora de medicamentos de Colombia, las asociaciones científicas y los decisores, pero se requieren estudios adicionales que evalúen la efectividad de esos fármacos para las indicaciones que se emplean.
