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Introducción
El cáncer de vesícula biliar (CVB) presenta una incidencia muy variable alrededor del mundo, siendo mucho mayor en India, América del Sur (Chile, Bolivia, Colombia), Asia oriental (Corea, Japón, China) y Europa central (Eslovaquia, Polonia, República Checa); incluso puede presentar una variación muy importante en diferentes regiones de un mismo país. A nivel mundial ocupa el lugar número 22 en cuanto a prevalencia y el número 17 en cuanto a mortalidad 1,2.
La edad media al momento del diagnóstico es alrededor de los 65 años y compromete 2-6 veces más a las mujeres que a los hombres. Para el año 2022 se diagnosticaron aproximadamente 12.000 nuevos casos de cáncer de vesícula biliar y otros cánceres biliares en los Estados Unidos 3.
Los factores de riesgo más prevalentes para el desarrollo de cáncer de vesícula biliar están estrechamente relacionados con la presencia de cálculos biliares e inflamación crónica de la vesícula 4,5. Numerosos autores plantean que la metaplasia de la vesícula tiene un vínculo carcinogénico entre la colelitiasis y la displasia, y su posterior transformación en cáncer 6-10. Se considera que la progresión desde la displasia al carcinoma in situ y hasta el carcinoma invasor puede tardar entre 10-15 años 11.
El diagnóstico de CVB generalmente es incidental, durante colecistectomías electivas sin sospecha previa de malignidad y, en la mayoría de los casos, durante el análisis histopatológico tras colecistectomías por cálculos biliares sintomáticos 12,13.
No se encontró en la literatura nacional estudio alguno que haya evaluado la progresión desde la metaplasia, hasta la displasia y el cáncer de vesícula biliar. Se planteó como hipótesis de investigación si ¿existe una asociación entre metaplasia, displasia y cáncer de vesícula biliar? El objetivo de este estudio fue determinar la asociación entre metaplasia, displasia y cáncer de vesícula biliar en una cohorte de pacientes de Compensar EPS, en la ciudad de Bogotá, D.C., llevados a colecistectomía en un programa de cirugía electiva y ambulatoria.
Métodos
Estudio observacional retrospectivo y descriptivo, de corte transversal con componente analítico, en el que se incluyeron los informes de patología de pacientes mayores de 18 años, con colecistitis crónica, colelitiasis o pólipos vesiculares, llevados a colecistectomía laparoscópica electiva y ambulatoria enero de 2015 y diciembre de 2020. Se hizo una búsqueda de los informes de patología del periodo definido. Se excluyeron los pacientes con morbilidades no controladas y diagnóstico previo de cáncer.
Se analizaron como variables cualitativas la metaplasia pilórica, metaplasia intestinal, metaplasia intestinal más pilórica, displasia, displasia más metaplasia intestinal, displasia más metaplasia pilórica, cáncer de vesícula biliar y cáncer de vesícula biliar más displasia. Como variable cualitativa discreta se tuvo en cuenta el sexo y como cuantitativa la edad.
Se realizó un análisis descriptivo de los datos utilizando medias, desviaciones estándar y porcentajes. Se utilizaron las pruebas estadísticas de chi cuadrado y la prueba exacta de Fisher para evaluar las diferencias en variables cualitativas entre los grupos. Se llevó a cabo una regresión logística multivariada para controlar posibles factores de confusión, considerando variables como el sexo del paciente, la presencia de metaplasia pilórica e intestinal, de displasia y la edad. Se realizaron análisis adicionales para evaluar posibles sesgos y se llevaron a cabo pruebas como el análisis de Hosmer-Lemeshow para verificar la adecuación del modelo de regresión logística. Todo el análisis estadístico se hizo mediante la plataforma del programa IBM® SPSS® .
Resultados
De un total de 4871 informes de patología relacionados con colecistectomía realizadas en el programa de cirugía ambulatoria electiva de la institución, se encontró que la gran mayoría de los casos (n:4778; 98,0 %) no presentaron alteraciones patológicas concernientes al estudio, mientras que 93 pacientes presentaron alteraciones relacionadas con el objetivo del estudio: metaplasia pilórica (n:69; 1,4 %), metaplasia intestinal (n:10; 0,2 %), metaplasia intestinal más pilórica (n:3; 0,06 %), displasia (n:1; 0,02 %), displasia más metaplasia intestinal (n:4; 0,08 %), displasia más metaplasia pilórica (n:2; 0,04 %), cáncer (n:3; 0,06 %) y cáncer más displasia (n:1; 0,02 %).
En cuanto al sexo, se encontró que en todas las variables la proporción de mujeres fue más alta, salvo para la combinación de displasia más metaplasia pilórica, en donde la proporción fue similar entre hombres y mujeres (Tabla 1).
Tabla 1. Alteraciones histopatológicas y su correlación con sexo y edad (n=93).
* edad promedio 1 no se sumaron a la variable de metaplasia intestinal ni de metaplasia pilórica. 2 no se sumaron a la variable de metaplasia intestinal ni de displasia. 3 no se sumaron a la variable de metaplasia pilórica ni de displasia. 4 no se sumó a la variable de displasia ni de cáncer. DE: desviación estándar; NA: no aplica.
El promedio de edad para los pacientes con cáncer fue notablemente más alto (63 años, desviación estándar - DE:3,6) en comparación con los de metaplasia pilórica (42,9 años, DE:13) y los de metaplasia intestinal (40,2 años, DE:8,2).
Este hallazgo sugiere una posible asociación entre el envejecimiento y la probabilidad de desarrollar cáncer. Los resultados de la regresión logística multivariada respaldan esta relación, indicando una asociación significativa entre la edad y la probabilidad de tener cáncer en comparación con otras alteraciones, después de controlar por otras variables incluidas en el modelo.
Durante el análisis, se tomó en cuenta la posibilidad de sesgos, por lo que se realizaron pruebas estadísticas para evaluar la validez y precisión de los resultados. Además, se llevaron a cabo pruebas como el análisis de Hosmer-Lemeshow para verificar la adecuación del modelo. Los resultados indicaron que existe una asociación entre metaplasia pilórica, metaplasia intestinal, displasia y la presencia de cáncer de vesícula. La regresión logística multivariada permitió controlar factores de confusión, y los análisis de validación reforzaron la robustez de los resultados obtenidos.
La metaplasia pilórica fue encontrada en 74 casos, tres de los cuales también presentaban metaplasia intestinal, mientras que de los 4797 casos sin metaplasia pilórica, 14 casos tenían metaplasia intestinal (Tabla 2). Por otro lado, dentro de los pacientes con metaplasia pilórica, dos presentaron displasia, mientras que de los 4797 casos sin metaplasia pilórica, cinco casos tenían displasia (Tabla 3). Este análisis es respaldado por la prueba estadística de Fisher con un valor de p<0,005, lo que indica una asociación significativa entre la presencia de metaplasia pilórica y metaplasia intestinal, y metaplasia pilórica y displasia en la muestra analizada.
En diecisiete pacientes se encontró metaplasia intestinal y cuatro de ellos presentaban además displasia. Entre los 4854 casos sin metaplasia intestinal, tres tenían displasia. Con un valor de p<0,005 en la prueba de Fisher, los resultados indican que existe una asociación estadísticamente significativa entre metaplasia intestinal y displasia, sugiriendo una posible interacción entre estas dos alteraciones (Tabla 4).
Entre los ocho casos de displasia, un paciente presentaba además cáncer, mientras que, de los 4863 sin displasia, tres presentan cáncer (Tabla 5). La relación entre displasia y cáncer de vesícula biliar es respaldada por un valor de p<0,005 en la prueba de Fisher, indicando una conexión estadísticamente significativa entre estas dos condiciones en la muestra estudiada.
Discusión
El cáncer avanzado de vesícula biliar tiene uno de los peores pronósticos de todos los cánceres de órganos, con una supervivencia menor del 10 % a cinco años, sin embargo, los carcinomas tempranos tienen una supervivencia del 90 % al mismo periodo, y los que se limitan a la mucosa son tratados con la colecistectomía sin requerir tratamientos adicionales, por lo cual un diagnóstico temprano y preciso es esencial 14.
En la vesícula biliar se observan dos tipos principales de metaplasia, la pilórica y la intestinal. La metaplasia pilórica corresponde a una nueva línea celular, cuyo origen está relacionado con la lesión traumática o inflamatoria causada por los cálculos biliares. El estudio de Roa JC, et al. 14, realizado en Chile, un país con una incidencia alta de CVB, menciona que la metaplasia pilórica es común en la vesícula biliar y se puede encontrar hasta en el 50 % de los especímenes. La metaplasia intestinal se identifica con menos frecuencia y su incidencia aumenta con la edad y el tiempo de colelitiasis. Juntas están estrechamente relacionadas con la carcinogénesis de la vesícula biliar como parte del proceso metaplasia-displasia-carcinoma. Se considera que las características de nuestra población nacional, y específicamente el carácter electivo de nuestros pacientes, sean la razón de encontrar un porcentaje mucho menor de metaplasia en el grupo analizado.
El estudio realizado por Bosch DE, et al. 15, incluyó 7177 muestras de colecistectomía correspondientes a un periodo de 15 años, encontrando displasia de bajo grado en el 0,8 %, de alto grado en el 0,5 % y carcinoma de vesícula biliar en el 1,2 % de los casos. Proporcionalmente, este estudio incluyó un mayor número de pacientes, pero se encontró un porcentaje menor de displasia y de cáncer de vesícula biliar, probablemente por el tipo de pacientes evaluados en el estudio.
Es importante resaltar que, aunque los porcentajes encontrados en este trabajo señalan tendencias, no establecen relaciones causales definitivas ni abarcan todos los factores involucrados en el desarrollo del CVB, por lo tanto, estos resultados proporcionan una comprensión inicial de la distribución de las alteraciones histológicas y subrayan la posible progresión desde metaplasia hasta displasia y cáncer en un contexto de baja prevalencia dentro de la muestra analizada.
Relación entre metaplasia y progresión hacia el cáncer
Los hallazgos de este estudio sugieren una asociación entre las diferentes etapas de las alteraciones histopatológicas de la vesícula biliar y su posible progresión hacia el cáncer. La prevalencia más baja de las etapas avanzadas de alteración celular como metaplasia, displasia y cáncer, en comparación con la ausencia de alteraciones, puede deberse a que los pacientes incluidos en el estudio forman parte de un programa de cirugía electiva ambulatoria, cumpliendo un protocolo establecido que excluye pacientes con sospecha de patología neoplásica. Estos resultados son consistentes con los de otros estudios que también han señalado una relación entre metaplasia y la progresión hacia displasia y cáncer de vesícula biliar 6,7,10, y concuerdan con las observaciones de Segovia y Cuenca 16, quienes mencionaron que la metaplasia puede actuar como el vínculo carcinogénico entre la colelitiasis y la displasia, desencadenando su posterior transformación en cáncer.
Análisis de asociaciones
Los análisis de asociación entre metaplasia pilórica e intestinal, metaplasia pilórica y displasia, metaplasia intestinal y displasia, así como entre displasia y cáncer de vesícula biliar, respaldan la relación entre estas alteraciones. La significativa asociación observada en estos resultados, de acuerdo con las pruebas estadísticas, apoya la idea de que estas etapas se encuentran interconectadas y pueden influirse mutuamente en el proceso de transformación celular. Además, la regresión logística multivariada realizada para controlar factores de confusión, como el sexo, la edad y otras alteraciones histopatológicas, fortalece la validez de estas asociaciones.
Relación entre sexo y cáncer de vesícula biliar
Al igual que en otros estudios 14-16, el mayor porcentaje de metaplasia pilórica (79,7 %) e intestinal (80,0 %) ocurrió en mujeres, lo cual es coincidente con las proporciones similares de colecistectomías realizadas según el sexo. Los resultados histopatológicos de metaplasia intestinal más pilórica, al igual que lo observado en los casos de displasia y cáncer, también presentan una mayor prevalencia de mujeres como en esos otros estudios.
Relación entre edad y cáncer de vesícula biliar
Uno de los aspectos más notables de este estudio es la relación identificada entre la edad y la probabilidad de desarrollar cáncer de vesícula biliar. El promedio de edad para los casos de cáncer (63 años, DE:3,6) fue considerablemente mayor en comparación con los de metaplasia pilórica (42,9 años, DE:13) y los de metaplasia intestinal (40,2 años, DE:8,2). Esta relación es respaldada por los resultados de la regresión logística multivariada, que indicaron una asociación significativa entre la edad y la probabilidad de tener cáncer, en comparación con otras alteraciones. Los resultados coinciden con algunas observaciones previas que han señalado un proceso de progresión en el tiempo, en el cual la transformación de metaplasia pilórica a displasia ocurre en un periodo aproximado de tres años y el de displasia a carcinoma en 15 años 9,11,16.
En algunos países se ha cuestionado la importancia de analizar todas las muestras de vesícula biliar, especialmente aquellas en las que no se sospecha patología neoplásica. Aunque algunos estudios han sugerido que el examen microscópico sistemático no es eficiente en términos de rentabilidad de tiempo y dinero, los autores de este trabajo, al igual que Echelard P, et al. 17, consideramos que los beneficios de la detección temprana del cáncer insospechado de vesícula biliar favorecen el tratamiento completo y oportuno de los pacientes, justificando así el estudio de las muestras de todos los pacientes llevados a colecistectomía.
Como limitantes de este estudio se considera que, por su naturaleza observacional, descriptiva y de corte transversal, no se pueden establecer relaciones causales definitivas. La inclusión solo de pacientes sometidos a colecistectomía programada y ambulatoria puede introducir sesgos de selección y limitar la generalización de los resultados a poblaciones más amplias, incluyendo pacientes con comorbilidades mayores o llevados a cirugía de urgencia. A pesar de estas limitaciones, los resultados obtenidos proporcionan una visión valiosa acerca de las asociaciones entre alteraciones histopatológicas y su relación con la edad y el sexo para el desarrollo del cáncer de vesícula biliar.
Conclusiones
Los resultados de este estudio señalan una asociación significativa entre las etapas de alteración histopatológica de la vesícula biliar y su posible progresión hacia el cáncer. La relación entre la edad y el cáncer de vesícula biliar sugiere que la mayor edad puede ser un factor relevante en el desarrollo de esta enfermedad. Estos hallazgos proporcionan una base valiosa para futuras investigaciones, que podrían explorar en profundidad los mecanismos subyacentes de estas asociaciones y considerar factores adicionales relacionados con el proceso de transformación celular.
