http://dx.doi.org/10.5554/rca.v39i3.248

Editorial

Medicina personalizada: farmacogenómica y farmacoepigenética

Susana B. Bravo, Jorge E. Caminos, Javier Hernando Eslava Schmalbach

PhD, Departamento de Fisiología, Escuela de Medicina-Instituto de Investigaciones Sanitarias (IDIS), Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, España. Correo electrónico: susanabelen.bravo@usc.es

PhD, Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia. Correspondencia: Cra. 30 No. 45-03 Facultad de Medicina. Of. 205. Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia. Correo electrónico: jecaminosp@unal.edu.co

PhD, Instituto de Investigaciones Clínicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá, Colombia. Correo electrónico: jheslavas@bt.unal.edu.co

Recibido: junio 16 de 2011. Enviado para modificaciones: junio 21 de 2011. Aceptado: junio 23 de 2011.

El proyecto genoma humano, los avances y los desarrollos de las diferentes “omicas”, apoyados en la medicina traslacional, han permitido el conocimiento y avance en muchos de los mecanismos moleculares de la fisiología y la patología en el humano. Basado en estos conocimientos se tienen muchas evidencias de que la mayor parte de la terapia con medicamentos puede ser individualizada sobre los estudios de variación del genoma humano, ya que solo entre el 30 % y 60 % de los pacientes tienen una respuesta común a dichas terapias (1). En el Proyecto del Varioma Humano (HVP) se estudian polimorfismos de nucleótidos simple (SNP), generados en gran medida por efecto de la evolución, que dan origen a la variabilidad en el genotipo de la población; variaciones que pueden tener implicaciones en la adaptación de las especies a un medio o, por el contrario, pueden constituir la causa de muchas de las enfermedades (2). Estas variaciones son de gran interés biomédico en el estudio de diferentes genes relacionados con las enzimas que metabolizan los fármacos, los transportadores de los fármacos, entre otras áreas de interés biomédica.

Desde el 2000, se cuenta con bases de datos de farmacogenómica^*, donde se encuentra información sobre la variación del genoma humano y la respuesta a los medicamentos, asociadas con estas (3). La individualización de las terapias, sobre la base de estas variaciones, tiene implicaciones en las reacciones adversas de los medicamentos, el tiempo de hospitalización y el número de muertes relacionadas con los diferentes medicamentos (4). Dichos estudios se han convertido en uno de los principales avances y promesas en el entendimiento, diagnóstico y tratamiento de muchas enfermedades.

La superfamilia de las enzimas del citocromo P450 (CYP) es uno de los principales blancos de estudio de la farmacogenómica (5). Estas enzimas son responsables del 75 % al 80 % de la fase I del metabolismo y del 75 % al 80 % del aclaramiento de diferentes fármacos utilizados en la clínica. Estas enzimas son codificadas por 57 tipos de genes y están involucradas en el metabolismo de sustancias exógenas, incluyendo los fármacos. La caracterización de los polimorfismos de las diferentes enzimas de la familia CPY es una de las bases para la determinación del concepto de medicina personalizada, sobre la cual se hace la selección del tipo, las dosis y los ajustes de los medicamentos.

Las diferentes variaciones en el genotipo en los genes CPY generan los cuatro fenotipos de metabolizadores, conocidos como metabolizadores ultrarrápidos, extensivos, intermediarios y lentos. Otro blanco de importancia biomédica es la enzima arilamina N-acetiltransferasa, la cual presenta relevancia en el campo de la farmacogenética por los diferentes polimorfismos descritos, los cuales se relacionan con fenotipos de acetilación lento o rápido, con elevado impacto en la toxicidad de diferentes medicamentos. Adicionalmente, se conocen las bases de datos en farmacogenética de diferentes transportadores de membrana, donde se muestra la variación genética de estos y la respuesta relacionada con dichas variaciones a los diferentes fármacos** (1).

Se ha reconocido por más de cincuenta años que los factores genéticos, en muchos casos, tienen influencia individual sobre la respuesta a los fármacos empleados en anestesia (6,7). Los opioides, empleados durante muchos años en el campo de la anestesia y el dolor agudo y crónico, son un ejemplo de la diferencia respecto a la dosis empleada por paciente. Estas variaciones, en gran medida, se han explicado sobre la base de la heterogeneidad genética, la cual tiene influencia sobre la farmacocinética y farmacodinámica de estos medicamentos. Los receptores μ de los opiodes median sus procesos neuromoduladores a través de señales mediadas por la proteína-G inhibitoria (Gi).

Se han descrito diferentes polimorfismos del receptor μ de los opioides, los cuales están relacionados con la diferencia de los pacientes a la respuesta de los opiodes. Uno de los polimorfismos o SNP conocidos del receptor μ es el c.118A.G (A118G), con una frecuencia alélica del 2 % - 40 %, dependiendo de la población étnica. Es posible que nuestra población requiera estudios masivos, bajo políticas del Estado, con los cuales se puedan tener bases de datos de nuestra variación génica de muchos de los genes relacionados con el metabolismo y transporte de medicamentos, en cada una de las áreas de la salud. Dichas políticas se vienen desarrollando en muchos países del mundo, con muchas expectativas para brindar unas condiciones óptimas en el tratamiento del paciente.

Por otro lado, en 1940, Conrad Hal Waddington, profesor de la Universidad de Cambridge, se refirió a la epigenética como la interacción causal en los aspectos moleculares que modulan la expresión de un genotipo en un fenotipo particular (8,9). La expresión diferencial de un subgrupo de proteínas de las cerca de 20.300 predichas, en aproximadamente 230 tipos celulares descritos en un organismo humano, se relacionan, entre otros, con la regulación de modificaciones epigenéticas, asociadas principalmente con el código de histonas y con el patrón de metilación de las islas CpG de los diferentes promotores que regulan la expresión génica (8,9).

Así, actualmente se acepta como definición de epigenética: “el estudio de los cambios en la función génica que son mitóticamente y/o meióticamente heredables y que no suponen cambios en la secuencia del ADN” (10). Por otro lado, el Proyecto Epigenoma Humano (HEP), una propuesta de un consorcio público-privado, busca identificar y clasificar a lo largo de todo el genoma humano el patrón de metilación de todos los genes de la mayoría de los tejidos (10).

Las modificaciones epigenéticas, en su mayor parte modificaciones reversibles que varían con la edad, desempeñan un papel importante en el silenciamiento y expresión de regiones codificantes y no codificantes. Estas se asocian con variantes de las histonas, modificaciones postraduccionales en algunos aminoácidos de las histonas, relacionados con cambios en los patrones de metilación, acetilación, sumoilación, fosforilación, ubiquitinación, ADP-ribosilación, entre otras, y modificaciones covalentes con grupos metilos en las citocinas de las islas CpG (11).

Se sabe que las regiones promotoras de los genes silenciados poseen más citocinas metiladas cuando se comparan con genes activos, modificaciones, por lo tanto, implicadas en la represión transcripcional (11). Estos factores epigenéticos afectan la expresión de enzimas metabolizadoras y transportadores de fármacos, la expresión de diferentes receptores nucleares que afectan la respuesta de los diversos fármacos.

Los patrones epigenéticos se pueden mantener o suprimir entre generaciones, los cuales tienen efectos tanto benéficos como perjudiciales en la población, y, por lo tanto, relevancia en la clínica. Los avances en las investigaciones en epigenética y epigenómica han tenido un impacto significativo en la farmacología, y en consecuencia, en el desarrollo de un área denominada farmacoepigenética, la cual estudia las bases epigenéticas de la variación a la respuesta a fármacos y la farmacoepigenómica (9,10).

Se han demostrado las implicaciones de los cambios en los perfiles epigenéticos y su relación con patologías como cáncer, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y diabetes. Diferentes compuestos han sido empleados, principalmente en estudios de cáncer, como inhibidores de metilación del ADN e inhibidores de las enzimas desacetilasas de histonas, entre los que se incluyen los compuestos azacitidine, decitabine, vorinostat y romidepsin. Mediante mecanismos epigenéticos se puede silenciar la expresión de genes pro o antinociceptivos. Además, mediante mecanismos epigenéticos se regula la expresión de enzimas del CYP, muchas de las cuales están relacionadas con el metabolismo de analgésicos.

Las aproximaciones de la farmacoepigenómica son particularmente útiles cuando la farmacogenética o variación en la secuencia del genoma no puede explicar la variabilidad en la respuesta a los medicamentos. La farmacoepigenómica estudia la variación de la respuesta de los individuos a los fármacos sobre la base de la epigenómica, los cambios en los perfiles de expresión por efecto de los fármacos, el mecanismo de acción y las reacciones adversas de fármacos, además de la búsqueda de nuevos blancos terapéuticos.

Los estudios van dirigidos especialmente al conocimiento de la regulación epigenética de las enzimas involucradas en el metabolismo de fármacos y el de otras proteínas que afectan la respuesta de los fármacos. Por lo tanto, es importante llamar la atención al fortalecimiento de programas masivos en red sobre investigación biomédica, para la generación de nuestras propias bases de datos relacionadas con la farmacogenómica y farmacoepigenómica. Es claro que existen muchos grupos en el país que vienen desarrollando iniciativas de esta naturaleza, pero deben ser fortalecidos por medio de programas macro para ser visibles ante las necesidades del Estado en el área de la salud.

La respuesta diferencial de los pacientes a los medicamentos anestésicos, a los del cuidado crítico, a los de dolor, entre otros, bajo estos preceptos, está relacionado también con el metabolismo individual que tiene programado genéticamente cada paciente de dichos fármacos. Este campo de investigación es novedoso en dichas disciplinas y su uso se quiere promover cada vez más, en aras de hacer un ejercicio de la medicina más racional (11-13).

La invitación es, entonces, a promover más la inclusión de la farmacogenómica y la farmacoepigenética en la investigación y en la enseñanza de la variabilidad individual de las respuestas de nuestros pacientes a los tratamientos.

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^* PharmGKB, véase en http://www.pharmgkb.org/.

REFERENCIAS

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Conflicto de intereses: Ninguno declarado.
Financiación: Universidad Nacional de Colombia.