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La deficiencia en los niveles de vitamina D es una condición muy prevalente en las mujeres durante el embarazo, con tasas que varían de acuerdo con la etnia y la exposición a la luz solar1. En estudios recientes se ha demostrado la relación existente entre las bajas concentraciones de la 25-hidroxivitamina D [(25(OH)D] durante el embarazo y el aumento del riesgo de desarrollar diabetes gestacional, preeclampsia, infecciones, retraso del crecimiento intrauterino o necesidad de recurrir a cesárea con restricción del crecimiento fetal, lo cual es de importancia evidente para la salud pública2.
La preeclampsia es una complicación mayor del embarazo caracterizada por la aparición de hipertensión arterial sistémica y proteinuria1, que afecta entre el 3 y el 10 % de las mujeres gestantes a nivel mundial3, es responsable del 18 % de la mortalidad materna en los Estados Unidos, y del 20 al 80 % en los países en desarrollo4,5. Las mujeres embarazadas con preeclampsia tienen un riesgo mayor de sufrir desprendimiento prematuro de la placenta, falla renal o hepática, y complicaciones neurológicas y cardiovasculares6.
A pesar de los avances de la medicina en la comprensión de la preeclampsia, esta continúa siendo un reto de importancia clínica, cuya etiología no se ha esclarecido, y cuyo tratamiento se ve limitado por la terminación del embarazo6. Se considera que la invasión anormal de trofoblastos, la respuesta inflamatoria, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial son factores que pueden contribuir a la aparición de esta condición1.
Hay un creciente interés por indagar el papel de la vitamina D y sus efectos en la función placentaria y la respuesta inflamatoria1. En diversos estudios se ha señalado que la deficiencia de la vitamina D constituye un factor de riesgo de la preeclampsia e, incluso, se ha sugerido que dicha deficiencia podría ser un factor de riesgo independiente para su desarrollo1,6,7-13.
En un estudio de casos y controles, se reportó una asociación entre la deficiencia de vitamina D y la preeclampsia, con un incremento de cinco veces en la probabilidad de desarrollarla entre las mujeres con deficiencia de la vitamina14. La hipótesis que propone esta relación es biológicamente probable. Durante el embarazo, los niveles bajos de 25-hidroxivitamina D pueden predisponer a una respuesta inflamatoria, aumentar el estrés oxidativo y provocar disfunción endotelial2. En la preeclampsia, el daño celular del endotelio parece ser una reacción fisiopatológica básica del sistema vascular materno9. Asimismo, se ha encontrado un aumento de los niveles de las citocinas proinflamatorias en mujeres con bajas concentraciones de 25(OH)D y preeclampsia1.
Sin embargo, los hallazgos de la asociación entre los niveles de vitamina D en el embarazo y el riesgo de desarrollar preeclampsia aún son contradictorios. Los resultados reportados en un metaanálisis de Tabesh, et al.10, demuestran una relación significativa entre la deficiencia de vitamina D y un aumento del riesgo de preeclampsia, por lo que los autores señalan la necesidad de hacer investigaciones en los países en desarrollo. Por su parte, en un reciente estudio de cohorte, Bodnar, et al., señalan que la deficiencia materna de vitamina D es un posible factor de riesgo de preeclampsia, aunque la asociación que hallaron no resultó significativa11. En otro estudio de cohorte, Shand, et al., determinaron que la deficiencia de vitamina D era un factor común en el grupo de mujeres con alto riesgo de preeclamsia, pero no pudieron establecer la asociación entre una y otra12. Por último, Burris, et al., hicieron un estudio anidado en una cohorte, y no hallaron asociación entre las concentraciones séricas de (25(OH)D y la preeclampsia13.
En este contexto, las investigaciones tendientes a evaluar si existe una asociación entre la deficiencia de vitamina D y la preeclampsia cobran especial relevancia, sobre todo teniendo en cuenta que la fortificación de alimentos y el suplemento de vitamina D constituyen estrategias preventivas relativamente fáciles de implementar y de bajo costo de gran importancia en el ámbito de la salud pública, ya que hay pocas intervenciones para contrarrestar la preeclampsia, por lo que la terminación temprana del embarazo continúa siendo la única estrategia eficaz disponible. Esto ha llevado a que la inducción del parto prematuro por esta causa se haya incrementado significativamente en las últimas cuatrodécadas, ubicándola como una de las principales causas de parto prematuro y de bebés con bajo peso al nacer y, por ende, responsable de una de gran morbilidad y mortalidad maternas y perinatales4,5.
Persiste el hecho, sin embargo, de que la relación entre la vitamina D y la preeclampsia no se haya demostrado, posiblemente por la presencia de un sesgo de confusión o de causalidad inversa en los estudios observacionales que se han adelantado hasta la fecha.
En este contexto, el presente estudio tuvo como objetivo hacer una revisiónsistemática yun metaanálisis para evaluar la asociación entre los niveles séricos de vitamina D y el desarrollo de la preeclampsia.
Materiales y métodos
Los artículos se buscaron en las bases de datos de Medline, PubMeb y Embase, así como en las bases de datos de revisiones sistemáticas y ensayos clínicos de Cochrane y Google académico, hasta mayo de 2015. La metodología usada siguió las recomendaciones de la guía Cochrane para la elaboración de revisiones sistemáticas y de la guía MOOSE para los metaanálisis15-18. La búsqueda incluyó tanto estudios observacionales como ensayos clínicos controlados. Además, se revisaron las referencias citadas en diferentes artículos.
Búsqueda y fuentes de información
La búsqueda electrónica de bibliografía se centró en estudios sobre los niveles de vitamina D y la incidencia de preeclampsia durante el embarazo. Para los artículos en inglés, se utilizaron las palabras clave seleccionadas en los Medical Subject Headings (MeSH) y, para aquellas en español, se utilizaron los mismos términos MeSH registrados en los Descriptores en Ciencias de la Salud (DeCS). Los términos establecidos mediante operadores booleanos en los MeSH para la exposición de interés fueron: “Ergocalciferols” OR “Cholecalciferol” OR “Calcitriol” AND “Vitamin D”OR “25-hydroxyvitamin D”, y para las variables de resultado fueron: “Pregnancy” OR “Preeclampsia” AND “pregnancyout-come” OR “Pregnancy complications” (cuadro1 y cuadro 2).
Criterios de selección
Los artículos se seleccionaron según los siguientes criterios de inclusión: (a) reporte de datos originales que incluyeran las variables de interés; (b) medición en sangre de los niveles de vitamina D, y (c) estudios observacionales o ensayos clínicos. Se excluyeron los reportes de caso, comentarios, cartas, revisiones sistemáticas, síntesis, editoriales y metaanálisis. No se aplicaron restricciones en cuanto al idioma ni el tiempo de publicación.
Los artículos se seleccionaron en dos etapas. Primero, dos revisores examinaron de forma independiente los títulos y los resúmenes de los artículos seleccionados en la búsqueda para su revisión posterior. Para determinar cuáles artículos serían utilizados, los dos revisores verificaron si cumplían con los criterios de inclusión o exclusión. En los casos de ‘duplicado’ en las publicaciones, se seleccionó la versión más completa. Los desacuerdos entre los revisores se sometieron a la evaluación de un tercer revisor. Esta primera parte del proceso dio como resultado 49 artículos para la revisión sistemática.
En un segundo momento, se seleccionaron los artículos que se incluirían en el metaanálisis (13 artículos) como resultado de la evaluación de la calidad metodológica de cada uno y del reporte de datos relevantes para el metaanálisis. Los indicadores clave para evaluar la calidad de un estudio fueron su diseño, la selección de los participantes, la definición de preeclampsia y la descripción de posibles factores de confusión.
Extracción y tabulación de los datos
Se diseñó un formato para recopilar los siguientes datos de los 49 artículos seleccionados: apellido del primer autor, año de la publicación, país, diseño del estudio, edad de gestación en el momento de la toma de la muestra sanguínea, método de cuantificación de la vitamina D, puntos de corte de la vitamina D, efecto ajustado, suplemento y dosis de vitamina D y posibles factores de confusión.
Se incluyó la medición inicial de los niveles de vitamina D para el análisis de aquellos estudios que reportaron múltiples mediciones durante el seguimiento. Además, se intentó contactar a los autores de aquellos estudios con datos incompletos o poco claros, con el fin de completar la información necesaria.
Análisis estadístico
En los artículos, las asociaciones entre las concentraciones séricas de vitamina D y el riesgo de preeclampsia se reportaron de diferentes formas: proporciones, razones de probabilidades (odds ratios) con intervalos de confianza (IC) del 95 %, medias (desviaciones estándar) y medianas (rangos intercuartílicos). Los estudios variaron según ladefinición de los puntos de corte de los niveles de vitamina D y el metabolito usado. Para garantizar la inclusión de la mayoría de los estudios disponibles, no se definierona priori los puntos de corte para los niveles de vitamina D y, en su lugar, se utilizaron aquellos propuestos en los estudios.
Las medidas de asociación usadas fueron las de mayor ajuste según el reporte, dado que el control por potenciales factores de confusión se hizo en diferentes formas y grados en los estudios.
Se utilizó el comando “metan” en Stata™ en el análisis de los estudios y los gráficos de efectos (forest plots) para evaluar visualmente la agrupación de las estimaciones y los correspondientes intervalos de confianza de 95 %. Para la evaluación de la heterogeneidad, se utilizó la prueba Q de Cochran y el parámetro estadístico I2. Se usaron modelos de efectos aleatorios y fijos.
Además, se hizo un análisis de sensibilidad para explorar el grado en que las inferencias dependían del diseño particular. Por último, se determinó el sesgo de publicación mediante el test de Egger y se hizo la evaluación visual de los gráficos de embudo mediante el test de Harbord. Todos los análisis se hicieron con el programa Stata™ 14.0.
Resultados
Hallazgos de la revisión sistemática
En la revisión bibliográfica se encontraron 1.366 artículos que cumplían con los términos MeSH y DeCS relativos a la exposición y a la variable de resultado de interés (figura 1). Después de la selección inicial por títulos y resúmenes, quedaron 124 artículos para la revisión de su texto completo. Además, se incluyeron nueve artículos que aparecian como referencia bibliografica en otros artículos.
Después de la revisión del texto completo, se excluyeron 84 artículos, con lo cual quedaron 49 artículos para evaluar la asociación entre la deficiencia de vitamina D y la preeclampsia, e incluirlos en la revisión sistemática. Por último, se excluyeron 37 artículos por no presentar los datos completos necesarios para el análisis, con lo cual quedaron 13 artículos incluidos en el metaanálisis.
Características de los estudios
En el cuadro 3 se presentan las características de los 49 artículos en los que se evaluaba la asociación entre los niveles séricos de vitamina D y la preeclampsia2,6-9,11-14,19-58. En la revisión sistemática se recopilaron estudios publicados entre 1937 y 2015; el número de participantes por estudio fluctuó entre 16 y 5.109.
La preeclampsia se definió como la presencia de hipertensión arterial sistémica después de la semana 20 de gestación (presión sistólica mayor de 140 mm Hg o presión diastólica mayor de 90 mm Hg) y proteinuria (≥0,3 g o ≥2 cruces). En la mayoría de estudios no se reportó el trimestre en el cual se cuantificó la vitamina D en sangre.
Tipos de diseño de los estudios
En la revisión sistemática, 13 de los estudios eran de casos y controles, 10 de cohorte, 5 eran ensayos clínicos controlados y 21 tenían otro diseño (cuadro 3).
Ajuste por factores de confusión
El número y el tipo de factores de confusión que se sometieron a control variaron entre los estudios. Sin embargo, en la mayoría (30 artículos) de ellos, el control fue la edad materna. Además, en cinco estudios se ajustó con base en la edad de gestación en el momento de la medición en sangre, en el uso de suplementos de vitamina D, la actividad física, y la ingestión de calcio. Para evitar el posible efecto de confusión de algunas variables, se excluyeron las mujeres con enfermedades preexistentes como diabetes mellitus y enfermedad renal, así como aquellas con historia de preeclampsia.
Evaluación de los niveles de vitamina D
En 30 de los estudios se cuantificaron los niveles séricos de la prohormona calcifediol (25(OH)D) para determinar los de vitamina D, en tanto que en ocho estudios se midieron los niveles del metabolito activo calcitriol (1,25(OH)2D), en dos, se cuantificaron losdos metabolitos y, en nueve, no se informó sobre el metabolito analizado. En 27 de los estudios se utilizó el inmunoensayo (radio-inmunoensayo o inmunoensayo enzimático) como método para cuantificar la vitamina D, en tanto que solo en ocho estudios se utilizaron métodos cromatográficos de detección directa (HPLC o LC-MS/MS), y en 14 no se reportó el método utilizado para cuantificar la vitamina D.
Evaluación de la preeclampsia
En la mayoría 34 de los estudios, la preeclampsia se definió con base en una presión arterial ≥140/90 mm Hg después de la semana 20 de gestación, acompañada de una proteinuria ≥0,3 g en orina recolectada durante 24 horas, o un resultado de dos o más trazas en la tira reactiva de orina59.
Hallazgos del metaanálisis
De los 49 artículos encontrados en la revisión sistemática, 36 se excluyeron porque no contenían datos completos para el metaanálisis o por tener diseños de ensayo clínico controlado, por lo que, finalmente, se incluyeron 13 artículos11,13,14,19-21,27,31,38,47,50,51,57. Las variables de resultado medidas en estos artículos originales fueron los puntos de corte usados para establecer la deficiencia o la normalidad de los niveles de vitamina D sérica. Solo en uno de los estudios analizados, se reportó el uso de suplemento y su dosis; en cuatro estudios, el método utilizado fue la detección directa; en siete, el inmunoensayo, y en dos no se reportó. El metabolito analizado fue la 25(OH)D en 11 estudios.
En la figura 2 se presenta la gráfica de los efectos de la relación entre la vitamina D materna y el riesgo de preeclampsia según el tipo de estudio observacional; en ella, se evaluó la agrupación de las estimaciones y los correspondientes intervalos de confianza. El índice I2para efectos aleatorios evidenció una gran heterogeneidad delos artículos incluidos en el metaanálisis (I2=86,2 %; p=0,000). Sin embargo, en el análisis por subgrupos y según el tipo de diseño, la heterogeneidad disminuyó a 35 % en los estudios de casos y controles anidados (p=0,215). Para los estudios de casos y controles, el I2 fue de 63 % (p=0,100), en tanto que para los estudios de cohorte fue de 93,1% (p=0,000).
Figura 2 Gráfica de efectos de la relación entre la vitamina D materna y el riesgo de preeclampsia según el tipo de estudio observacional
Los resultados de la revisión sistemática y el metaanálisis sugieren una asociación inversa entre los niveles de vitamina D y el desarrollo de preeclampsia, a pesar de la heterogeneidad de la medida global en este tipo de análisis.
El test de Egger y la evaluación visual de los gráficos de embudo mediante el test de Harbord, permitieron corroborar un sesgo de publicación, por cuanto la distribución de los puntos que representan los artículos analizados en el metaanálisis se concentraron en la parte izquierda de la gráfica.
Discusión
El metaanálisis evidenció una relación inversa entre los niveles de vitamina D y el desarrollo de preeclampsia. A pesar de que esta asociación inversa es biológicamente posible, la inferencia causal de estos hallazgos se ve limitada por la naturaleza observacional de los estudios analizados.
Los resultados del presente estudio concuerdan con otros que han hallado la misma tendencia en la asociación entre los niveles de vitamina D y la preeclampsia14,19,27,31,39,47,49,50.
En la revisión sistemática, la gran mayoría de estudios seleccionados se llevó a cabo en países de Norteamérica y Europa. Solo se encontró un estudio en Latinoamérica, lo cual evidencia la necesidad de evaluar los niveles de vitamina D en mujeres gestantes de otras regiones y de Latinoamérica y del Caribe, donde la incidencia de preeclampsia llega a ser siete veces mayor comparada con la de países de mayor ingreso en Norteamérica y Europa60.
En cuanto a la coherencia de los hallazgos, cabe resaltar la importancia de los métodos empleados para la cuantificación de la vitamina D. La revisión también evidenció que el metabolito más frecuentemente cuantificado para determinar el estado de la vitamina D fue la 25-hidroxivitamina D, que, aunque es un metabolito inactivo y en la mayoría de los casos se reporta como la suma de 25(OH)D2 y 25(OH)D3, sigue considerándose como el mejor biomarcador para evaluar el estado de la vitamina D en la sangre 61.
Este metabolito tiene varias ventajas como indicador bioquímico, debido a que:
refleja tanto la producción endógena de vitamina D como la proveniente de la dieta;
es un metabolito inactivo, por lo tanto, no está muy regulado;
la concentración de 25(OH)D es relativamente alta en comparación con otros metabolitos, por ejemplo, es 1.000 veces más alta que la de 1,25 (OH)2D3 (principal metabolito activo), y
tiene una vida media relativamente larga, de cerca de tres semanas62.
El método utilizado para cuantificar los niveles de 25(OH)D puede ser un factor importante a la hora de evaluar el riesgo de deficiencia de vitamina D. La cuantificación de 25(OH)D mediante inmuno-ensayo sigue siendo el método de elección por razones de conveniencia, velocidad y costo. Sin embargo, estos ensayos, si bien son sencillos y de alto rendimiento, han sacrificado el rigor analítico de la cuantificación, pues solo proporcionan datos sobre el estado relativo de la vitamina D en términos semicuantitativos63.
En esta revisión sistemática, 27 de 49 estudios utilizaron como método de cuantificación el inmunoensayo. También, se registró el uso de ensayos de detección directa mediante cromatografía líquida de alta eficacia (High Performance Liquid Chromatography, HPLC) o de cromatografía líquida con espectrómetro de masas en tándem (Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry, LC-MS/MS), los cuales emplean una separación cromatográfica (HPLC o LC) para aislar el 25(OH)D2 y el 25(OH)D3, y un sistema para detectar y cuantificar estos compuestos específicos de manera individual (MS/MS).
En el presente estudio se encontró que ocho de 49 estudios utilizaron el método de detección directa, lo cual es particularmente relevante si se tiene en cuenta que existen diferencias en la actividad biológica y la toxicidad de las vitaminas D2 y D3, y que el método permite cuantificar el metabolito activo 1,25(OH)2D3. Por ello, este método es el recomendado para la medición del estado de la vitamina D en la sangre, tanto en la investigación como en la asistencia clínica, y debe hacerse en un laboratorio con experiencia y con historia registrada de buen rendimiento64.
En cuanto a los sesgos detectados que podrían afectar los resultados del metaanálisis, se encontró que el punto de corte usado en los artículos incluidos en la revisión sistemática difería. Los rangos de los puntos de corte para determinar la deficiencia de vitamina D sérica en los artículos fueron <20, <25, <30 o <50 ng/ml. En cuatro de los 13 estudios considerados en el metaanálisis, el punto de corte fue menor de 20 ng/ml; en otro fue menor de 25 ng/ml; en otros dos, menor de 30 ng/ml; en otros dos, menor de 50 ng/ml, y en cuatro estudios no se reportaron los puntos de corte. Además, la toma de la muestra sanguínea también se hizo de forma diferente según la edad de gestación de las mujeres participantes. En siete de los 13 estudios del metaanálisis, se reportó la edad de gestación en el momento de la toma de la muestra, la cual osciló entre 10,5 y 26 semanas.
Los resultados de este estudio deben considerarse con precaución. Los hallazgos indican una relación inversa entre el nivel de vitamina D y el desarrollo de preeclampsia. Sin embargo, las limitaciones mencionadas en cuanto al contexto geográfico de los estudios revisados, los métodos de cuantificación de la vitamina D, los metabolitos analizados, los puntos de corte usados para establecer la deficiencia sérica de vitamina D, y la edad de gestación de las mujeres en el momento de la toma de la muestra de sangre, hacen que los principales resultados tengan poca validez externa.
Estos aspectos limitan la posibilidad de adoptar políticas como el suplemento con vitamina D, ya que para ello deben despejarse varios interrogantes relacionados con el efecto de la dosis en la respuesta, lo cual permitiría diferenciar si existe o no un efecto umbral de la vitamina D en la preeclampsia y facilitaría la selección de la dosis más efectiva. Además, se requieren estudios para evaluar los efectos modificadores de la vitamina D según las características individuales, los cuales podrían considerarse luego en la selección de los pacientes que deben recibir el suplemento. Asimismo, deberá verificarse si el efecto de la vitamina D es diferencial o específico según los fenotipos de gravedad de la preeclampsia, como el síndrome HELLP, y la presencia de preeclampsia temprana y de eclampsia.
Teniendo en cuenta el incremento de la incidencia de la preeclampsia, la carga que representa en cuanto a morbilidad y mortalidad materno-fetal y la evidencia creciente que sugiere que la deficiencia de vitamina D es frecuente durante el embarazo 10, es necesario hacer estudios sobre el impacto del uso controlado de suplementos de vitamina D antes del embarazo y durante las primeras semanas de gestación en el desarrollo de la preeclampsia. Esta sería una estrategia sencilla, económica y de uso masivo para reducir su riesgo, especialmente en poblaciones vulnerables como las mujeres con tono de piel oscuro, con baja exposición a la luz solar, o que usan permanentemente bloqueadores solares.
