Introducción

Al momento de valorar la necesidad de realizar un reemplazo quirúrgico valvular cardiaco es posible elegir entre una válvula mecánica o una válvula bioprotésica. La elección del tipo de válvula cardiaca protésica para el reemplazo quirúrgico es un proceso en el cual es necesario tener presentes los riesgos de la terapia anticoagulante y la necesidad potencial o el riesgo de nuevas intervenciones, además de las preferencias del paciente. El equipo médico debe contemplar la comorbilidad del paciente, la adherencia a la terapia farmacológica, la edad y la esperanza de vida¹,².

Teniendo en cuenta el proceso de deterioro de las prótesis biológicas y la necesidad de reintervención a mediano plazo, en múltiples situaciones (principalmente en pacientes jóvenes) se decide emplear las prótesis mecánicas; sin embargo, para hacer uso de esta alternativa terapéutica se requiere anticoagulación indefinida para evitar la trombosis de la prótesis y eventos tromboembólicos³. Las pruebas no han mostrado buenos resultados con anticoagulantes directos orales⁴, y por ello solo está indicado el uso de antagonistas de la vitamina K¹. En este grupo farmacológico, la warfarina es el fármaco más utilizado; sin embargo, presenta múltiples interacciones farmacológicas y no farmacológicas, y tiene un estrecho rango terapéutico y una marcada variabilidad interindividual, lo que limita su uso, y se requiere un control riguroso en su administración a través de la medición del INR (International Normalized Ratio) para evitar accidentes hemorrágicos por sobreanticoagulación o trombóticos por subterapéutica del medicamento⁵. Uno de los aspectos que influencian la respuesta a la warfarina es el genético, con polimorfismos conocidos por alterar su rango terapéutico en una manera dependiente de la dosis⁶. Si bien hasta la fecha no se recomienda realizar de forma rutinaria una dosificación guiada por genotipo para la administración de un antagonista de la vitamina K⁷, hay algunos datos que muestran grupos poblacionales (afroamericanos) con mayor riesgo derivado de la presencia más común de dichas alteraciones genéticas, lo cual sugiere la necesidad de algoritmos de manejo en estos pacientes⁸. Por otro lado, estas pruebas farmacológicas pueden ayudar a tomar conductas terapéuticas en pacientes con uso crónico del medicamento, pero que tienen dificultad en el control.

Se presenta un caso en el cual una mujer portadora de una válvula mitral mecánica requirió un cambio por una válvula bioprotésica en contexto de importante labilidad del INR guiado por pruebas genéticas que permitieron establecer un polimorfismo en el metabolismo de la warfarina, que ocasionaba un comportamiento metabólico divergente para este medicamento. El objetivo es presentar la utilidad de las pruebas genéticas del metabolismo de la warfarina y la dosificación guiada por estas en la práctica clínica.

Caso clínico

Mujer de 37 años, con antecedentes de fiebre reumática, diagnosticada en la adolescencia, y colitis ulcerativa en tratamiento inmunosupresor. A los 31 años, durante su primer embarazo, presentó edema pulmonar espontáneo posterior a la cirugía al ser sometida a cesárea urgente (a las 31 semanas de gestación) en contexto de oligoamnios. Sus estudios mostraron insuficiencia mitral excéntrica grave tipo IIIA con dilatación del ventrículo izquierdo y signos indirectos de hipertensión pulmonar leve. Por persistencia de los síntomas, se realizó reemplazo valvular mitral por prótesis mecánica número 29, mediante cirugía cardiaca mínimamente invasiva, sin complicaciones. Sin embargo, desde entonces requirió múltiples consultas y controles médicos en clínica de anticoagulación (2-3 por semana) por ser difícil mantener su nivel de INR en rango terapéutico objetivo, llamando la atención que con pequeños ajustes tenía respuestas desproporcionadas (con dosis semanales promedio entre 57.5 y 65 mg de warfarina). Durante ese mismo año presentó isquemia cerebral transitoria y 5 años después un infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST; en la coronariografía no se identificó enfermedad coronaria aterosclerótica. Ambos cuadros ocurrieron con INR subterapéuticos, probablemente explicados por microembolia.

Las consultas se volvieron cada vez más frecuentes, razón por lo cual se decidió realizar la medición de los niveles de factor II de la coagulación, con unos valores reportados en rango de la normalidad a pesar del uso de la warfarina, por lo que se sospechó resistencia a los antagonistas de la vitamina K. Se solicitó estudio farmacogenético, que mostró un genotipo asociado con actividad enzimática reducida o normal de la CYP2C9, y además un genotipo WARF CYP2C9 *1/*2 y WARF VKORC1 A/A, lo que sugirió que podría requerirse una dosis moderada a baja de warfarina para mantener un nivel óptimo de INR. Sin embargo, el alelo CYP4F2*3: *1/*3 (rs2108622T) también se encontró presente; se asoció a necesidades de incremento de dosis de warfarina para lograr efectividad clínica. Por todo lo anterior, se concluyó que la paciente presentaba un comportamiento metabólico divergente para los antagonistas de la vitamina K, dado por los polimorfismos (por un lado, aumentan la sensibilidad, pero por otro lado inducen resistencia) y reforzado por su comportamiento clínico.

Con base en ello, y considerando la gran variabilidad del INR de la paciente, los episodios trombóticos sistémicos, el alto riesgo de trombosis de la prótesis mecánica, los resultados del estudio genético que predecían dificultades en continuar con el uso de antagonistas de la vitamina K y la imposibilidad de usar otra estrategia de anticoagulación, como heparinas por vía subcutánea (a largo plazo pueden favorecer la fibrosis en el tejido) y demás anticoagulantes orales directos, se decidió realizar un cambio de válvula mecánica por válvula biológica, procedimiento que transcurrió sin complicaciones y que tuvo una evolución clínica que ha sido satisfactoria a la fecha.

Discusión

Se presenta un caso clínico en el que el estudio farmacogenético en una paciente con dificultad para lograr niveles óptimos de anticoagulación permitió guiar la conducta terapéutica.

En muchas oportunidades es un gran desafío seleccionar el tipo de prótesis cardiaca adecuada para un paciente, y la literatura es limitada respecto a estudios que comparan resultados con tipos específicos de válvulas mecánicas o bioprotésicas⁹. El sangrado es un problema común en los pacientes con válvulas cardiacas protésicas, complicación que se presenta con mayor frecuencia en pacientes con prótesis mecánicas debido a la necesidad de anticoagulación oral de forma indefinida¹⁰, por el hecho de que todos estos pacientes tienen un riesgo latente de presentar un evento trombótico; aunque los datos sean limitados, hay información que sugiere que este riesgo es menor con las válvulas biológicas¹. A pesar de la mejoría en el diseño de las válvulas, la incidencia de trombosis de la válvula mecánica se reporta entre el 0.5% y el 8%¹¹. Hasta la fecha solo se tiene disponible la warfarina como anticoagulante oral en este tipo de pacientes, medicamento que ha sido usado por más de 50 años para dicho fin.

Utilizar un antagonista de la vitamina K, como la warfarina, es un reto clínico constante por su margen terapéutico estrecho; además, la dosificación se ve afectada por factores clínicos, dieta, interacciones medicamentosas y polimorfismos genéticos; estos últimos son sumamente cruciales, pues estos pacientes pueden tener una mayor sensibilidad al medicamento, como otros asociados a resistencia⁶. La farmacogenética ha logrado identificar polimorfismos en los genes implicados en el metabolismo de la warfarina, los cuales están relacionados con riesgo de sangrado. Estas variantes se encuentran asociadas con los genes CYP2C9, CYP4F2 y VKORC1¹²-¹⁴. En población antioqueña se ha documentado que la variación en la respuesta es explicada por las variantes VKORC1-1639G/A en un 11.3% y por CYP2C9*1, *2 y *3 en un 7.1%¹⁵. En Colombia se han validado algoritmos farmacogenéticos que permiten un ajuste de dosis más rápido y con menor variabilidad¹⁶. Sin embargo, la evidencia del beneficio clínico de esta aproximación ha sido conflictiva, pues otros estudios no han mostrado beneficio en ajustar la dosis por el método farmacogenético, comparado con la estrategia estándar, y por esto no se recomienda realizarlo de forma rutinaria¹⁷,¹⁸. Por otro lado, se ha encontrando que el polimorfismo CYP4F2 1347 G>A aumenta cinco veces más el riesgo de trombosis valvular¹⁹, lo que evidencia que estas alteraciones no solo predicen la respuesta terapéutica a la anticoagulación. Este es un campo de continua investigación y es posible que, si esta misma asociación se encuentra en otras poblaciones, el perfil genético del paciente pueda convertirse en uno de los factores de peso antes de definir el tipo de válvula a implantar para evitar complicaciones del manejo farmacológico, como reintervenciones que por lo general son altamente mórbidas. En la tabla 1 se resumen los estudios de algoritmos basados en farmacogenética.

En este reporte se presenta el caso de una paciente que contaba con un metabolismo divergente para los antagonistas de la vitamina K con polimorfismos que, por un lado, aumentaban la sensibilidad, pero por otro inducían resistencia. Isaza, et al.²⁵ cuentan con una serie casos de 10 pacientes con sensibilidad aumentada a la warfarina (dosis ≤ 15 mg/semana), de los cuales encontraron que el 100% tenían entre uno y tres marcadores genéticos de susceptibilidad. Cifuentes, et al.²⁶ recopilaron los datos demográficos y clínicos de 130 pacientes colombianos y buscaron determinar, a partir de estudios genéticos, la exactitud del análisis farmacogenético de los principales polimorfismos implicados en el metabolismo de la warfarina; concluyen que los polimorfismos en los genes CYP2C9 y VKORC1 permitieron explicar un 52.8% de la variación de la dosis de la warfarina, es decir, que a mayor edad o mayor número de mutaciones, mayor es la probabilidad de encontrar sensibilidad aumentada a la warfarina. Un estudio similar realizado por Palacio, et al.¹⁵, en Antioquia, Colombia, con 191 pacientes, indicó que un 38.2% de la varianza de la dosis de warfarina fue explicada por un modelo dependiente de la edad y los polimorfismos ya mencionados.

El caso que se presenta es de particular interés por el hecho de encontrar en la paciente alteraciones múltiples de resistencia y aumento de la respuesta al medicamento con la expresión fenotípica final de tener una marcada variación con pequeñas dosis del fármaco, y con la imposibilidad de lograr el objetivo terapéutico. Este tipo de alteraciones, en especial la resistencia a la warfarina, pueden ser de dos tipos: adquiridas (habitualmente debido a alimentos con alto contenido de vitamina K, o alteraciones en el metabolismo del anticoagulante, como disminución de la absorción o aumento del aclaramiento) o hereditarias (extremadamente raras, asociadas a la presencia de una enzima anormal o un receptor que muestra una afinidad disminuida por los cumarínicos o aumentada por la vitamina K)²⁷. Isaza, et al.²⁵ también reportan tres casos de resistencia (dosis ≥ 70 mg/semana) al fármaco, de los cuales dos estaban en contexto de uso concomitante de anticonvulsivantes (potentes inductores de la enzima CYP2C9), pero el tercero presentaba una mutación del gen VKORC1 y, sin embargo, se comportaba como resistente al anticoagulante (similar al presente caso). Los autores de dicho artículo consideraron que estuviese asociado con un trastorno trombofílico de base.

Sospechamos que la mayor sensibilidad y la resistencia a la warfarina en esta paciente se deban a polimorfismos genéticos; hasta ahora no se ha demostrado otro factor diferente a lo ya mencionado que pueda alterar el metabolismo de dicho medicamento. Lo cierto es que, ante el riesgo persistente de sangrado y trombosis en vista de la labilidad del INR, la alternativa terapéutica más segura para la paciente fue el reemplazo de la prótesis valvular mecánica por una biológica.

Con las pruebas clínicas y la evidencia reciente, para nadie es un secreto la disminución del uso de la warfarina. Por esto, el escenario donde sigue siendo la única alternativa es en el del cambio valvular mecánico. En estos pacientes debería realizarse la genotipificación para variantes de CYP2C9 y VKORC1 teniendo en cuenta el trabajo de Gálvez, et al.¹⁶, como los estudios genéticos realizados respecto a polimorfismos de la warfarina en nuestra población. Planteamos, en concordancia con el estudio de Gálvez et al.¹⁶, el siguiente algoritmo de dosificación: raíz cuadrada de la dosis de warfarina (mg) = 9.672 − (0.02 * edad) − (0.404 * sexo) − (0.794 * VKORC1) – (0.607 * CYP2C9); con la edad definida en años y el sexo codificado 1 para hombres y 2 para mujeres; VKORC1 codificado 1 para GG, 2 para GA y 3 para AA; y CYP2C9 codificado 1 para *1/*1, 2 para *1/*2, *1/*3 o *2/*2, y 3 para 2*/3*.

Conclusiones

Ante un paciente que requiere obligatoriamente anticoagulación oral crónica con warfarina y no se logre obtener valores estables de INR es necesario considerar que la dieta, la asociación con otros fármacos y la genética del paciente son los factores que primordialmente intervienen en la resistencia y la sensibilidad a este fármaco. Es posible considerar la realización de pruebas genéticas con el objetivo de tomar conductas, aunque no es correcto recurrir a dichos exámenes de forma sistemática.