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Introducción
El 31 de diciembre de 2019 se notificó en Wuhan, China, un brote causado por un virus que luego se conocería como coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave tipo 2, responsable de la enfermedad conocida como COVID-19 (Coronavirus disease) 1-3. La alta tasa de transmisión entre humanos llevó a que el 11 de marzo de 2020, 113 países del mundo tuvieran casos confirmados de dicha infección y la Organización Mundial de la Salud la declarara pandemia 4-5. Al 3 de marzo de 2021 se han reportado un total de 115 millones de casos y 2,56 millones de muertes para una tasa de mortalidad de 2,22 % 6.
Desde principios de 2020 se empezó el desarrollo de vacunas capaces de mitigar el impacto de esta enfermedad. Las vacunas convencionales contienen proteínas virales o formas inactivas del propio virus que estimulan la generación de memoria inmunológica. Sin embargo, algunas vacunas contra la COVID-19, cuya eficacia se notificó en ensayos clínicos de fase III 7,8, utilizan una cadena de ARNm (ácido ribonucleico mensajero) que codifica la proteína espiga del SARS-CoV-2, dentro de una capa lipídica. Una vez el ARNm ingresa a las células humanas se inicia la transcripción de la proteína codificada en este material genético. Esto actúa como el antígeno que desencadena la respuesta inmune. En diciembre de 2020 una vacuna fabricada por la casa farmacéutica Pfizer y la empresa alemana de biotecnología BioNTech, recibió aprobación para uso de emergencia por la FDA9. Las vacunas fabricadas por Pfizer y BioNTech y por la compañía farmacéutica estadounidense Moderna utilizan ARNm que codifica la proteína espiga 9.
En noviembre de 2020 se publicó el ensayo clínico fase III de la vacuna fabricada por la empresa farmacéutica AstraZeneca y la Universidad de Oxford. En el caso de esta vacuna se utiliza un vector viral que contiene material genético adicional que codifica la proteína espiga del SARS-CoV-2; este es el mismo mecanismo de acción que utiliza la vacuna de la empresa Janssen 9. Por otra parte, la vacuna CoronaVac, desarrollada por el laboratorio Sinovac, utiliza el virus inactivado con un adyuvante a base de aluminio para estimular la inmunidad protectora 10. Muchas otras vacunas se vienen desarrollando con diferente grado de comprobación de su eficacia, cada una con tecnologías particulares, lo que abre la posibilidad de nuevas herramientas terapéuticas.
De acuerdo al plan de vacunación 2021 en Colombia se tiene programada la aplicación de vacunas de los laboratorios Pfizer, AstraZeneca, Johnson & Johnson, Moderna y Sinovac. En la tabla 1, se resumen las principales características de estas cinco vacunas, incluyendo su mecanismo de acción, esquema de dosificación y principales excipientes. Sin embargo, con la posibilidad de vacunación por parte del sector privado es posible que la oferta se amplíe a futuro 11.
Tabla 1 Resumen de vacunas disponibles en el territorio colombiano.
Adaptado de ref 12 PEG: Polietilenglicol.
Según la OMS, las reacciones adversas a medicamentos, incluyendo vacunas, se definen como el conjunto de efectos adversos no deseados ocasionados por fármacos que ocurre tras la administración de una dosis medicamentosa normalmente utilizada en la especie humana para profilaxis, diagnóstico o tratamiento de la enfermedad o para modificación de una función biológica. Entre estas, se incluyen las reacciones de hipersensibilidad mediadas por mecanismos inmunológicos conocidos o no. Las reacciones de hipersensibilidad son aquellas cuyo efecto no es explicable por la acción farmacológica que induce una respuesta anormal mediada por un mecanismo inmunológico. Se caracteriza por su especificidad, mediada por anticuerpos o linfocitos y que se reproduce con lo exposición al fármaco 13.
A continuación, se detallan las reacciones adversas identificadas en estudios de fase 3 de las vacunas disponibles en el territorio nacional, con énfasis en reacciones de hipersensibilidad.
Reacciones adversas reportadas en estudios fase 3
BioNTech - Pfizer (BNT162b2)
El estudio de fase III de la vacuna de Pfizer fue publicado en diciembre de 2020 8 y reporta los resultados de la aleatorización 1:1 de 43 448 personas para recibir placebo o la vacuna. En general, se reportaron más eventos adversos en el grupo de pacientes que recibieron la vacuna comparado con placebo (26,7 % vs 12,2 %). Entre los pacientes que recibieron la vacuna, el dolor leve a moderado en el sitio de inyección fue la reacción local más reportada y menos del 1 % de los participantes informaron dolor intenso. Los eventos adversos graves se presentaron en el 1,1 % de los pacientes que recibieron la vacuna y 0,6 % de los pacientes que recibieron placebo, estos eventos adversos no se detallan en los resultados del estudio de fase 3.
En el reporte de resultados no se describe la incidencia de reacciones de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas. Se reportaron dos muertes en el grupo de pacientes que recibió la vacuna, por causas no relacionadas con la aplicación del biológico y cuatro en el grupo placebo, de las cuales tampoco de detallan las causas ni en el estudio publicado ni en el material suplementario.
AstraZeneca y Universidad de Oxford (ChAdOx1 nCoV-19)
Con base en el estudio de fase II/III publicado en Lancet en diciembre de 2020 14 en el cual se aleatorizaron 560 participantes, se encontró que 43 (88 %) participantes en el grupo de 18 a 55 años, 22 (73 %) en el grupo de 56 a 69 años y 30 (61 %) en el grupo de 70 años o más presentaron al menos un síntoma local después de la vacunación con dosis estándar. Las reacciones adversas sistémicas más frecuentemente reportadas fueron: fatiga, cefalea, fiebre y mialgias. Se informó al menos un síntoma sistémico después de la primera vacunación con la dosis estándar en 42 (86 %) participantes en el grupo de 18 a 55 años, 23 (77 %) en el grupo de 56 a 69 años grupo y 32 (65 %) en el grupo de 70 años o más. No se reportó ningún evento compatible con una reacción de hipersensibilidad entre los pacientes de este estudio.
Johnson & Johnson (Janssen/Ad26.COV2.S)
El ensayo clínico fase III ENSEMBLE (aún en curso) busca evaluar la eficacia y la seguridad de la vacuna diseñada por el laboratorio Johnson & Johnson. Para ello se inició el reclutamiento en septiembre de 2020 y la meta es reclutar 40 000 participantes15. En febrero de 2021 se hizo público un documento informativo por parte del laboratorio, reportando los datos del ensayo clínico hasta el momento. En este reportan que las reacciones de hipersensibilidad inmediata después de la vacunación fueron raras, no graves y no había casos de anafilaxia. Las reacciones vasovagales como el síncope, fueron raras (0,1 %) y se distribuyeron uniformemente entre el grupo que recibió la vacuna y el placebo.
Los eventos adversos que ocurrieron dentro de los 30 minutos posteriores a la vacunación fueron poco frecuentes; 0,5 % en el grupo que recibió la vacuna vs 0,3 % en el grupo placebo. Hasta el momento, en cuanto a reacciones inmediatas, se han descrito 24 casos de brote maculopapular posterior a la aplicación de la vacuna y 16 con placebo, así como ocho casos de urticaria y tres en el grupo placebo 16.
Moderna (mRNA-1273)
El ensayo fase III reclutó a 30 420 voluntarios que fueron asignados al azar 1:1 para recibir la vacuna o placebo (15 210 participantes en cada grupo). Se informaron reacciones de hipersensibilidad en el 1,5 % y el 1,1 % en los grupos de vacuna y placebo, respectivamente. En el material suplementario se detallan dichas reacciones de la siguiente manera: un paciente con anafilaxia en el grupo placebo y uno en el grupo de pacientes que recibió la vacuna (<0,1 % en ambos casos), tres reportes de angioedema con el placebo y una con la vacuna; brote cutáneo no especificado en 34 pacientes del grupo placebo (0,2 %) y 45 pacientes del grupo que recibió la vacuna (0,3 %). Adicionalmente, reportan que 23 pacientes en el grupo placebo (0,2 %) presentaron urticaria tardía vs 27 pacientes (0,2 %) en el grupo que recibió la vacuna 7.
CoronaVac (Sinovac)
Al momento, no hay una publicación oficial de los resultados de estudios fase III de la vacuna CoronaVac del laboratorio chino Sinovac. El primero de febrero de 2021 se publicaron en Lancet los resultados de los estudios fase I y II 16. En la fase I, los participantes se asignaron al azar para recibir la vacuna o placebo. En la fase II, los participantes se asignaron al azar a CoronaVac en dosis baja, en dosis alta o placebo. Se incluyeron un total de 743 participantes que recibieron por lo menos una dosis.
Solo se reportó un caso de hipersensibilidad manifestada como urticaria 48 horas después de la primera dosis en el estudio de fase II, tras recibir la dosis alta de la vacuna. El participante recibió clorfeniramina y dexametasona y se recuperó en tres días y no se observó una reacción similar después de la segunda dosis de vacuna. No se observaron eventos adversos graves relacionados con la vacuna dentro de los 28 días posteriores a la vacunación.
Propuesta de abordaje de pacientes con antecedentes alergias
En enero de 2021, la Organización Mundial de Alergias publicó el concepto del comité de anafilaxia con respecto al posible origen alérgico de las reacciones asociadas a la aplicación de la vacuna contra la COVID-19 10. La figura 1 resume la propuesta de abordaje de pacientes con antecedentes de reacciones o enfermedades de origen alérgico con respecto a la vacunación. Se define una reacción alérgica grave como una reacción que requirió hospitalización o prolongación de la hospitalización, fue incapacitante o limitó las actividades de la vida diaria o una reacción con consecuencias potencialmente mortales.
En todos los casos, independientemente de los antecedentes de los pacientes, la aplicación de la vacuna debe ser en un centro que cuente con personal entrenado en el reconocimiento oportuno y tratamiento de reacciones alérgicas, incluyendo reacciones potencialmente mortales como la anafilaxia. Esta es una recomendación preventiva y es posible que a futuro pase a ser innecesaria en el contexto de una vacunación masiva y con base en la evidencia que se haga disponible. En caso de presentarse, la anafilaxia postvacunal debe tratarse con adrenalina intramuscular y medidas generales dependiendo de las manifestaciones de cada paciente 18,19.
Pruebas alergológicas en pacientes con reacciones de hipersensibilidad postvacunales
Ante la sospecha de una reacción de hipersensibilidad inmediata con la aplicación de la vacuna contra la COVID-19 (primeras seis horas luego de su aplicación) 2, es importante seguir un esquema secuencial que ayude a identificar la sustancia implicada en la reacción. Si se trata de una anafilaxia, se debe solicitar medición de triptasa sérica en las primeras dos horas de la reacción y posteriormente pasadas 24 horas de esta 23.
Es importante diferenciar las reacciones vasovagales de las reacciones anafilácticas (tabla 2) 18. Se debe revisar cada uno de los compuestos de la vacuna implicada para realizar los estudios alergológicos pertinentes. Dos de los compuestos que se deben estudiar en el contexto de alergia a la vacuna contra la COVID-19 son el polietilenglicol (PEG) y el polisorbato-80 24. Los polietilenglicoles y los polisorbatos son sustancias relacionadas estructuralmente dado su grupo poliéter. Estos compuestos tienen una gran variedad de usos en la industria de medicamentos y se han visto implicados en reacciones de hipersensibilidad inmediatas. Entre sus múltiples usos, los polietilenglicoles con peso molecular entre 400 y 6 000 se usan como excipientes en muchas formulaciones líquidas y sólidas de medicamentos, incluyendo la preparación intestinal para colonoscopias 26,27,28.
Tabla 2 Características de las reacciones vasovagales y reacciones de anafilaxia.
Adaptado de ref 23.
En la tabla 3 se detallan los estudios propuestos para abordar la sospecha de alergia al polietilenglicol. Para esto, se sugiere el uso de acetato de metilprednisolona. Como control negativo se sugiere el uso de succinato de sodio de metilprednisolona que no contiene polietilenglicol y utilizando las mismas concentraciones que se utilizan para las pruebas con acetato de metilprednisolona 25.
Este abordaje es el recomendado por diferentes artículos de posición 25,28 con respecto al tema, pero aún no hay certeza de que estas sustancias realmente son las implicadas. Al momento tampoco contamos con estudios de rendimiento diagnóstico de estas pruebas.
Para estudiar la posibilidad de que la reacción sea debida al polisorbato 80 se sugiere usar gotas oftálmicas lubricantes que contengan dicho componente (Optive Advanced®) o acetónido de triamcinolona y realizar las pruebas (tabla 4) 23. Es importante recordar que tanto el polietilenglicol como el polisorbato-80 son compuestos presentes en una gran cantidad de medicamentos, incluyendo algunos que se usan con frecuencia en el ámbito de urgencias o para contrarrestar reacciones de hipersensibilidad 26. Ante la confirmación de reacciones cutáneas positivas ya sea en el estudio de polisorbato-80 o PEG se sugiere evitar la administración de vacunas que contengan alguno de estos dos componentes.
Conclusión
Ante el inicio de la vacunación masiva contra la COVID-19 se generan dudas sobre la seguridad de las vacunas en pacientes con antecedentes de alergias. La aplicación de las vacunas no debe ser obstaculizada en pacientes que no tengan contraindicaciones, siempre teniendo en cuenta seguir un abordaje sistemático que permita identificar a aquellos que requieran valoración previa.
En esta revisión se hacen recomendaciones para la realización de pruebas cutáneas para dos sustancias en las vacunas que son sospechosas en causar reacciones alérgicas; sin embargo, aún no hay estudios que confirmen el riesgo de que estas sean las sustancias verdaderamente implicadas. En el estudio de Greenhawt et al., se enfatiza en la necesidad de continuar investigando la seguridad y el rendimiento de las pruebas utilizadas para el diagnóstico de reacciones de hipersensibilidad con vacunas contra SarsCov2 y sus excipientes. Por ende, es de esperarse que la evidencia de este tema esté en un constante proceso de actualización 29.
