Spanish (pdf)
Article in xml format
Article references
Automatic translation
Send this article by e-mail
Cited by SciELO 
Cited by Google 
Similars in
SciELO 
Similars in Google 
Permalink
INTRODUCCIÓN
Los síndromes de deleción del ADN mitocondrial (ADNmt) comprenden tres fenotipos: el síndrome de Kearns-Sayre (SKS), síndrome de Pearson, y diferentes subtipos de oftalmoplejía externa progresiva 1.
El SKS es un trastorno genético neuromuscular causado por deleción de un fragmento del ADN mitocondrial. Fue descrito por Thomas Kearns y George Sayre en 1958 como una enfermedad caracterizada por la tríada de oftalmoplejía externa progresiva crónica, retinopatía pigmentaria bilateral y bloqueos en la conducción cardíaca 2. El fenotipo es variable en función de los tejidos afectados, comprometiendo tejidos con mayor requerimiento energético, característico de las enfermedades que alteran el ADN mitocondrial 3. La edad de presentación se inicia en la infancia 2-4.
Presentación primer caso
Escolar femenina de 17 años de edad, sin patología previa ni antecedentes familiares. Consultó a neuropediatría por ptosis palpebral derecha desde los 8 años de edad, que fue corregida a los 11 años de edad sin evidencia de mejoría. A los 14 años la ptosis fue bilateral sin fluctuaciones durante el día, sin diplopía ni deterioro de la agudeza visual, ni nictalopía, pero con cansancio al correr, fallas en el equilibrio con signos cerebelosos incipientes, seguido de debilidad generalizada.
Al examen neurológico se encontró ptosis palpebral bilateral del 70 %, con parálisis del tercer par craneal derecho incompleto y oftalmoparesia del sexto nervio craneal asociada, sin alteraciones pupilares, con limitación marcada de los movimientos oculares por lo que no aplicó para signos de fatigabilidad, siendo la fuerza muscular segmentaria normal. Ante la sospecha de miastenia gravis se solicitó neuroimágenes, electrodiagnóstico, valoración oftalmológica y estudio inmunológico. El test de estímulo repetitivo fue normal y el test de fibra única anormal, sugestivo de enfermedad de la unión neuromuscular a nivel postsináptico. En la valoración oftalmológica se consideró una oftalmoplejía externa progresiva. La tomografía (TC) de tórax y la resonancia magnética (RM) cerebral fueron normales. Los anticuerpos bloqueadores de receptores de acetilcolina, anticuerpos antiMUSK y anticuerpos anticolinesterasa, así como la función tiroidea, fueron normales. El ácido láctico y pirúvico en líquido cefalorraquídeo (LCR) fueron normales. Se inició piridostigmina sin respuesta clínica por lo que se amplió el estudio por sospecha de enfermedad mitocondrial.
Un nuevo test de fibra única fue informado como normal. La biopsia muscular fue anormal mostrando marcada variación en el tamaño y grosor de las fibras musculares, con mitocondrias anormales variables en tamaño, con crestas normales, algunas en herradura, circulares o alargadas, la mayoría en disposición de parking lot, compatibles con enfermedad mitocondrial. La espectroscopia por RM cerebral fue normal, la electromiografía mostró miopatía proximal, con perfil de acilcarnitinas normal. Los potenciales evocados visuales (PEV) revelaron un comportamiento desmielinizante presináptico leve a moderado derecho con prolongación de la latencia de p100 con amplitud normal, y latencia y amplitud normal para el ojo izquierdo. La audiometría fue normal, y en la valoración por retinología reportó acúmulo de pigmento en la retina. El electrocardiograma (EKG), el ecocardiograma y la valoración por cardiología pediátrica fueron normales. Actualmente la paciente recibe coenzima Q10, vitaminas y está en seguimiento interdisciplinario.
Presentación segundo caso
Escolar masculino de 17 años de edad, con antecedente de meningitis a los 8 años de edad, consultó a neuropediatría por presencia de ptosis palpebral izquierda de inicio a los 9 años de edad, progresando a compromiso bilateral 6 meses más tarde, y asociada a oftalmoparesia del tercer par bilateral, con posterior compromiso del VI par, sin nictalopía, siendo la agudeza visual normal. Presentó además hipomimia facial sin debilidad muscular general, con hiporreflexia generalizada y cansancio para correr.
El test de estímulo repetitivo, el test de fibra única y la función tiroidea fueron normales; el ácido láctico en plasma estaba elevado, así como los niveles de ácido láctico en LCR, con una relación lactato/piruvato elevada de más de 25, con proteinorraquia normal. La espectroscopia por RM cerebral fue normal. Se realizó perfil de acilcarnitinas y ácidos orgánicos urinarios cuyo reporte fue normal.
Se inició manejo con carnitina, coenzima Q10, y mul-tivitaminas ante la sospecha de enfermedad mitocondrial. El cuadro clínico progresó con mayor compromiso de la oftalmoparesia, además de debilidad para la marcha y dis-fagia. Se solicitó electromiografía que fue informada con patrón miopático y se reportó elevación de la CPK total. La valoración oftalmológica mostró cambios pigmentarios por acúmulo en la retina. El electrocardiograma fue anormal por presencia de bloque de la conducción auriculoventricular (A/V) incompleto. Desde hace un año presenta cuadros respiratorios a repetición, secundarios a broncoaspiración, por lo cual fue necesario realizar gastrostomía.
DISCUSIÓN
Los casos descritos iniciaron con compromiso ocular, la segunda manifestación fue debilidad generalizada. Se tuvo como primera sospecha clínica la patología de la placa de la unión neuromuscular tipo miastenia gravis, por lo cual se procedió con los estudios respetivos para ello. En el primer
caso el estudio de electrodiagnóstico fue positivo, se inició manejo con piridostigmina sin evidenciar mejoría clínica, llamó la atención la posterior presentación de oftalmoplejía externa sin variaciones durante el día. Se decidió por ello estudiar mitocondriopatías.
En el segundo paciente los estudios neurofisiológicos fueron negativos y se inició el estudio de enfermedad mito-condrial de manera temprana.
Kearns y Sayre fueron los primeros en describir la tríada clásica de oftalmoplejía externa crónica progresiva, retinopa-tía pigmentaria y bloqueo atrio ventricular 2, sentando las bases para los criterios diagnósticos. Los criterios mayores son los dos primeros mencionados, asociado al inicio de la enfermedad antes de los 20 años. Y los criterios menores son la presencia de bloqueo cardíaco, síndrome cerebeloso o elevación de las proteínas en líquido cefalorraquídeo (LCR) superior a 100 mg/dl. Para el diagnóstico se necesita el cumplimiento de los criterios mayores y al menos uno menor 5.
Laptosis palpebral y el compromiso de la motilidad ocular extrínseca con oftalmoplejía externa crónica progresiva inicia en la primera década de la vida y evoluciona lentamente, continúa con degeneración pigmentaria de la retina que causa nictalopía y pérdida progresiva de la agudeza visual y, menos frecuentemente, del campo visual periférico, dando lugar a una visión central en tubo o cañón de escopeta 6. Cuando la ptosis es severa, el paciente utiliza los músculos frontales para lograr la apertura de la hendidura pal-pebral o realiza hiperextensión de la cabeza constituyendo el signo de la mirada del astrólogo. La oftalmoplejía afecta de forma simétrica los músculos extraoculares, sin seguir un patrón específico según inervación. No hay diplopía en esta patología 6.
En ambos casos se diagnosticó oftalmoplejía externa crónica progresiva y retinopatía pigmentaria en menores de 20 años; con estos tres criterios la probabilidad diagnóstica del SKS es alta, requiriendo un criterio menor. Con la triada completa, se buscó alteración de la conducción cardíaca, siendo la responsable de altas tasas de mortalidad. Sin embargo, la expresión fenotípica de la enfermedad depende del número de mutaciones en los alelos y sistemas afectados, lo cual interfiere en el fenotipo y severidad del síndrome, y por ello el criterio cardiaco puede no estar presente 7.
Al primer caso se le realizó biopsia muscular mostrando cambios en las fibras musculares y en el patrón de las mitocondrias, sugestivo de enfermedad mitocondrial, así como signos cerebelosos incipientes. En el segundo caso al paciente se le realizó punción lumbar con elevación de relación lactato/piruvato, aunque sin proteinorraquía, pero con presencia de bloqueo en la conducción AV incompleto, siendo un criterio menor para la enfermedad.
No existe un manejo específico para este síndrome. Ambos pacientes reciben vitaminas y coenzima Q10, así como el seguimiento por las diferentes especialidades.
Genética: el SKS es un trastorno por alteraciones en el ADN mitocondrial (ADNmt), causado por deleciones y/o duplicaciones de novo, que varían en tamaño y ubicación. Sin embargo en algunas raras ocasiones puede ser causado por alteración de la transcripción del ADNmt por mutación en el gen nuclear RRM2B que codifica para una subunidad pequeña necesaria para la síntesis de ADNmt, con transmisión autosómica recesiva. Cuando el ADNmt delecionado sobrepasa el umbral determinado, se manifiesta el fenotipo patogénico de la enfermedad 8-10.
Epidemiología: tiene una prevalencia de 1 a 3 casos por cada 100.000 individuos, sin predilección por sexo o raza 11,12.
Fisiopatología: las deleciones del ADNmt están presentes en diferentes tejidos. La etiología y fisiopatología subyace en trastornos estructurales y bioquímicos de la mitocondria que ve alterado su proceso de fosforilación oxidativa necesario para la producción de ATP y generándose un déficit energético, con compromiso de tejidos que dependen sustancialmente de este proceso como: los músculos, el tejido nervioso, células retinianas y cocleares 2. Se han involucrado otros procesos fisiopatológicos en la afección de la conducción cardíaca, con anormalidades primarias en el nodo AV, sistema His-Purkinje, e infiltración grasa y fibrosis de las ramas del haz y nodo sinusal y AV 13.
El sistema nervioso central (SNC) se encuentra afectado, siendo el plexo coroideo un órgano diana y su alteración compromete el trasporte de folato activo hacia el SNC. La acumulación de copias del ADNmt mutado en el plexo coroideo resulta en aumento de los niveles de proteína y selenio en el LCR y reducciones en 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) 14, con efectos deletéreos por estimulación de vías dopaminérgicas. Se ha reportado también pérdida de la glicoproteína asociada a mielina (MAG) con desmie-linización por oligodendrogliopatía como evento primario en el SKS (15).
Clínica: es una enfermedad neurodegenerativa mul-tisistémica, que involucra el sistema músculo-esquelético, SNC, cardiovascular y endocrino 12. Los criterios diagnósticos aceptados son: oftalmoplejía externa progresiva, retinopatía pigmentaria y aparición en menores de 20 años de edad; además una o más de las siguientes características deben estar presente para el diagnóstico: trastornos de la conducción cardiaca, ataxia cerebelosa, o proteínas en el LCR por encima de 100 mg/dl 12. Otras alteraciones han sido reportadas en informes de casos en la literatura como: retraso metal, demencia, miopatía proximal, baja estatura, trastornos de la tiroides, hipoparatiroidismo, diabetes, retraso puberal, hipogonadismo, sordera, enfermedad de Addison, disfagia por acalasia y acidosis tubular renal 10,16.
La ptosis y la oftalmoplejía son los signos oftalmológicos más frecuentemente hallados. La oftalmoplejía externa se caracteriza por inmovilidad ocular bilateral lentamente progresiva y usualmente simétrica, por lo que los pacientes no se quejan de diplopía 2. La disminución de la agudeza visual es variable en función del compromiso retiniano y es menos grave que la asociada a retinosis pigmentaria típica, siendo rara la ceguera nocturna o constricción del campo visual 4.
La afección cardíaca es frecuente, con presentación clínica variable y diversos grados de gravedad; las anomalías cardíacas más comunes son trastornos de la conducción y taquiarritmias 13. Las alteraciones de la conducción comienzan con bloqueo fascicular anterior izquierdo con o sin bloqueo de rama derecha progresando a bloqueo AV completo 10,17. Otras manifestaciones son prolongación del intervalo QT, puntas torcidas y taquicardia ventricular. Los síntomas frecuentes son síncope o arresto cardíaco 13. Estas alteraciones son las que determinan el pronóstico y la mortalidad en este síndrome 1.
Diagnóstico: se basa esencialmente en los criterios clínicos 12; se puede hallar ácido láctico elevado y protei-norraquia en el LCR 1,14. La confirmación con biopsia muscular y pruebas genéticas permiten revelar deleciones del ADNmt de gran tamaño entre 1,3 a 10 kb 12.
La biopsia muscular revela "fibras rojas rasgadas" en tinción de tricrómico, y aumento de la actividad de las mismas en la tinción de succinato deshidrogenasa y ausencia de actividad en la tinción con citocromo C oxidasa 12,18.
Los hallazgos neurorradiológicos no son específicos pero pueden ayudar junto a la clínica. La combinación de la afectación de sustancia gris, blanca, ganglios basales y tronco, debería sugerir alteración en la función mitocondrial 19-21. La atrofia cerebral y cerebelosa son hallazgos comunes con alteraciones en la sustancia blanca y núcleos de la base 16. Las imágenes de difusión muestran restricción de la difusión por la vacuolización 22.
Diagnóstico diferencial: debido al amplio espectro de manifestaciones clínicas, tiene varios diagnósticos diferenciales, como encefalomiopatías, síndromes mitocondriales, bloqueos de la conducción cardíaca y oftalmopatías 10.
Manejo: actualmente no existe tratamiento específico eficaz, principalmente para la miopatía y la retinopatía. El tratamiento es paliativo y de apoyo para las condiciones clínicas asociadas como la corrección quirúrgica de la de ptosis palpebral y el uso de marcapasos 4,10. De acuerdo con las guías del Colegio Americano de Cardiología / Asociación Médica Americana, la implantación de marcapasos permanente deben considerarse en pacientes con trastorno muscular como el SKS que tiene bloqueo AV de segundo grado o bloqueo fascicular, incluso cuando están asinto-máticos, ya que el intervalo entre el desarrollo de bloqueo bifascicular y la progresión a bloqueo AV completo o muerte súbita es impredecible 17.
Los pacientes con mutaciones con reducción de la síntesis de la coenzima Q10 se benefician con su suministro 4,10. En los últimos años se ha demostrado que la deficiencia de 5-MTHF cerebral relacionada con disfunción del plexo coroideo mejora clínica y radiológicamente con altas dosis de ácido folínico 1.
CONCLUSIONES
Presentamos dos casos de SKS con manifestaciones clínicas iniciales oftalmológicas asociados a síntomas de debilidad muscular, similares a los casos típicos hallados en la literatura. Este síndrome es poco frecuente, y se debe tener en cuenta que los recursos para su diagnóstico no están ampliamente disponibles, por lo que la sospecha clínica es primordial y suficiente para el manejo y estudio del compromiso multisistémico, el compromiso cardiológico es el marcador de mortalidad. El pronóstico está relacionado con el compromiso de tejidos afectados.
