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Introducción
El ataque cerebrovascular (ACV) constituye la segunda causa de mortalidad a nivel mundial y la principal causa de discapacidad a largo plazo 1. Su fisiopatología es multifactorial y compleja dada la interacción de diferentes factores en su desarrollo. Se estima que cerca del 80 % de los casos son de origen isquémico y hasta un 5 % incluyen mecanismos no clásicos de trombosis 2.
En pacientes jóvenes (18-45 años), otros factores de riesgo, diferentes a los embólicos, juegan un papel preponderante 3-4. El advenimiento de tecnología de diagnóstico genético ha incrementado la posibilidad de diagnosticar mutaciones genéticas que pueden incrementar el riesgo de desarrollar un ACV 5.
Las consecuencias del ACV son devastadoras, por lo que es una prioridad encontrar una causa subyacente para prevenir futuros eventos. En este artículo, se describe la relación entre dos factores de riesgo que, combinados, pueden incrementar el riesgo de desarrollar un ACV: la infección por el virus de inmuno-deficiencia humana (VIH) y la hiperhomocisteinemia asociada a la mutación de la metilenotetrahidrofolato reductasa (MTHFR) 2,6-7.
Presentación del caso clínico 1
Paciente masculino de 31 años con antecedentes de hipotiroidismo e infección por VIH en manejo con abacavir, dolutegravir y lamivudina desde hace cinco años, que ingresó con cuadro clínico de disartria, pérdida súbita del conocimiento por un minuto, con recuperación completa en la primera hora posterior al evento. En la resonancia magnética (RM) cerebral contrastada se evidenció un evento isquémico de evolución subaguda en circulación anterior, además, se descartaron causas cardioembólicas y se evaluó el control de viremia del paciente, sin embargo, se encontraron niveles elevados de homocisteína, pero normales para vitamina B12 y ácido fólico, por lo cual se realizaron pruebas genéticas que incluyeron: mutación 1691G>A (reacción en cadena de la polimerasa, o según sus siglas, PCR en tiempo real) que resultó negativa y amplificación específica de PCR en tiempo real con sondas FRET, solo para la mutación C677T de MTHFR, de la cual se obtuvo un resultado homocigoto para dicha mutación (tabla 1), por ello se inició tratamiento anticoagulación y prevención secundaria de acuerdo con sus patologías.
Tabla 1 Reporte de paraclínicos de relevancia de los casos 1 y 2
| Laboratorio | Unidades | Caso clínico 1 | Caso clínico 2 | Valores de referencia |
|---|---|---|---|---|
| LTCD4 | mm3 | 629 | 873 | 401-1532 |
| Carga viral en la prueba cuantitativa ultrasensible (VIH-1) | Copias/ml | Menor de 40 | Menor de 40 | De 40 copias/ml a 10 millones de copias/ml) |
| Leucocitos | K/ul | 8,42 | 8,72 | 4,5-10 |
| Hemoglobina (Hb) | g/dl | 17,70 | 9,8 | 14-18 |
| Hematocrito | % | 52,6 | 28,1 | 42-52 |
| Recuento de plaquetas | K/ul | 348.000 | 176.000 | 130-400 |
| Nitrógeno ureico (BUN) | mg/dl | 12,5 | 40,7 | 7-25 |
| Creatinina en suero | mg/dl | 1,5 | 2,41 | 0,7-1,3 |
| Cianocobalamina (B12) | pg/ml | 464 | Mayor a 2000 | 193-982 |
| Ácido fólico (B9) | ng/ml | 3,54 | 3,86 | 3-17 |
| Homocisteína | umol/l | 29 | 17 | 5,46-16,2 |
| PCR en tiempo real con sondas FRET, específicas para la mutación A1298C del MTHFR | No aplica | Ausencia de la mutación | El paciente es homocigoto para la mutación del gen MHTFR | Ausencia de la mutación |
| PCR en tiempo real con sondas FRET, específicas para la mutación C677T del MTHFR | No aplica | El paciente es homocigoto para la mutación C677T del gen MHTFR | Ausencia de la mutación | Ausencia de la mutación |
| Factor V Leiden, gen F5, mutación 1691G>A (PCR en tiempo real) | No aplica | No se detectó la mutación 1691G>A en el gen F5 | No se detectó la mutación 1691G>A en el gen F5 | Individuo homocigoto sin la mutación o wild type (wt/wt) |
Notas: MTHFR: metilenotetrahidrofolato reductasa, PCR: reacción en cadena de la polimerasa.
Fuente: historia clínica de los pacientes.
Presentación del caso clínico 2
Paciente masculino de 50 años, con historia de hipertensión arterial, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica y con infección por VIH de diagnóstico reciente, en manejo con dolutegravir y lamivudina; anticoagulado de manera crónica por trombosis venosa profunda y superficial bilateral y ACV isquémico en territorio anterior. El paciente ingresó por pérdida de conciencia, con parálisis facial, afasia global y hemiplejia derecha; la RM cerebral que mostró que le paciente tuvo eventos isquémicos subagudos frontoparietal, talámico izquierdo y en el vermix hacia el hemisferio cerebeloso derecho, con evidencia de elevación en los niveles de homocisteína y vitamina B12 (tabla 1), por lo que se solicita una prueba para la mutación para gen MTHFR A1298C, encontrado mutación para estado homocigoto.
Discusión
La fisiopatología del ACV es multifactorial e incluye varios mecanismos interrelacionados de factores genéticos y del medio 8-9. Su evaluación e intervención puede modificar el curso de la enfermedad, disminuir la discapacidad, mejorar la calidad de vida y reducir la morbilidad asociada y los costos en salud 10.
En pacientes jóvenes, el riesgo de recurrencia es mayor, con una tasa del 9,4 % vs. el 5,4 %, respecto a personas mayores 10. Los factores de riesgo convencionales como la edad avanzada, el sexo masculino, la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial, el tabaquismo y la diabetes, solo contribuyen en una baja proporción al desarrollo de ACV en población joven 10. El término ACV de fuente no determinada (20 %) engloba los eventos isquémicos no lacunares, en los cuales se han excluido las mayores causas de cardioembolismo y estenosis proximal arterial 3,10. Adicionalmente, la presencia de infección por VIH es un factor de riesgo cardiovascular reconocido, especialmente entre pacientes con carga viral no controlada y bajos niveles de CD4 1,11. Estos pacientes tienen de 8 a 10 veces más probabilidades de desarrollar trombosis que la población general, dado por una variedad de coagulopatías adquiridas que aumentan su incidencia 12-13. En pacientes con enfermedad controlada y en manejo con terapia antirretroviral, el riesgo no está tan claramente definido 12. Algunas de las explicaciones que se han encontrado sobre este fenómeno incluyen: aumento de aterosclerosis, infecciones del sistema nervioso central, coagulopatías y vasculopatías secundarias 12,14-15, y los "recientemente conocidos" factores de riesgo avanzados, (polimorfismos genéticos) también se consideran como factores de riesgo independientes importantes 16-17. El estudio MEGASTROKE-GWAS encontró asociaciones entre mutaciones de genes y el desarrollo de factores de riesgo de ACV como la hiperhomocisteinemia 18-19.
La homocisteína es un aminoácido que no participa en la síntesis de proteínas, siendo un paso intermedio en el metabolismo de la metionina, y sus niveles plasmáticos están determinados por varios factores como alteraciones genéticas de las enzimas del metabolismo de la metionina y deficiencias de cofactores como las vitaminas B12, B6 y B9 7,19.
Por otra parte, la homocisteína es degradada irreversiblemente a través de la vía de transulfuración a cisteína o remetilación a metionina, donde participa la MTHFR 7,20. Los niveles circulatorios elevados de homocisteína han sido reconocidos como un factor de riesgo independiente para enfermedad cardiovascular y particularmente se relaciona con la extensión de la isquemia en ACV 2, donde los mecanismos fisiopatológicos incluyen alteraciones en el endotelio, estrés oxidativo y la inflamación con activación de la coagulación 20. Además, induce la hipometilación del ácido desoxirribonucleico y empeora la apoptosis, promoviendo la susceptibilidad al daño neuronal 9,21-22.
Varias enzimas contribuyen en la vía metabólica de la homocisteína, entre ellas se encuentra la MTHFR y el gen que codifica la enzima se encuentra en el cromosoma 1 (1p36.3) 7,17. Este gen presenta variantes alélicas que pueden alterar la actividad de la proteína, comparada con el alelo original 23. Las variantes mejor caracterizadas son los polimorfismos de nucleótido único (SNP) en las posiciones 677 (MTHFR 677C>T) y 1298 (MTHFR 1298A>C) 7,16,23. Además, el polimorfismo 677C>T reduce la conversión de 5,10-metilenotetrahidrofolato a 5-metilentetrahidrofolato, aumenta los niveles de homocisteína y se relaciona con un mayor NIHSS y Rankin Score 21.
La eficacia de la terapia con B9 en la prevención del ACV y la reducción de los niveles de homocisteína, debe valorarse e interpretarse según los datos iniciales de folato y el polimorfismo C677T 2,7. Está demostrado que la reducción de la homocisteína con ácido fólico tiene efectos beneficiosos sobre la disfunción endotelial, incluida la mejora en los niveles de TM o ICAM 7. En estudios de aleatorización mendeliana, por subtipos de causas de ACV, se evidenció que la hiperhomocisteinemia está asociada con el subtipo de enfermedad de vaso pequeño 20,22, donde la suplementación diaria con ácido fólico redujo los niveles de homocisteína en sangre en un 25 % y la suplementación con vitamina B12 en un 7 % adicional 28-29.
En pacientes con VIH en manejo antirretroviral es común encontrar niveles elevados de homocisteína asociados a niveles de ácido fólico y vitamina B12 disminuidos por una absorción más lenta 20,22.
En los pacientes con VIH, el riesgo inherente a la enfermedad y al uso de algunas terapias antirretrovirales puede hacer que estos factores de riesgo no tradicionales sean aún menos evaluados y que el riesgo de recurrencia aumente. En los dos casos presentados, lo que hizo que se realizara una búsqueda de otras causas asociadas fue la presencia de carga viral controlada, con tratamiento estable, sin coinfecciones asociadas al VIH y con cambios en los niveles de homocisteína. En el segundo caso, fue llamativa la presencia de trombosis a pesar de una anticoagulación adecuada y control de sus enfermedades de base.
Esto nos lleva a pensar en la necesidad de realizar un tamizaje enfocado en la búsqueda activa de factores no tradicionales, como son el nivel de homocisteína, los niveles de vitaminas B o la presencia de polimorfismos genéticos, especialmente en pacientes jóvenes, con eventos isquémicos recurrentes o con trombosis de otros territorios vasculares o eventos isquémicos en presencia de anticoagulación y de viremia controlada, independientemente de los niveles de vitamina B12 y ácido fólico.
Con el desarrollo de estudios de asociación de genoma completo (GWAS, según sus siglas en inglés), la medicina de precisión en estos pacientes jugará un rol importante en la detección, la estratificación de riesgo, el manejo y el pronóstico.
