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INTRODUCCIÓN
El género Enterococcus está conformado por 36 especies de bacterias grampositivas de morfología cocoide, anaerobias facultativas y catalasa negativas; las que se relacionan más frecuentemente con procesos infecciosos son E. faecalis y E. faecium1. Anteriormente se consideraba a estas bacterias como poco virulentas, que infectaban solo a pacientes inmunocomprometidos, en unidades de oncología, hematología, nefrología y trasplantes2; sin embargo, en los últimos años han ganado relevancia como agentes causales de infecciones del tracto urinario, endocarditis y bacteriemia3.
Debido a su capacidad para transferir resistencia antibacteriana a otros microorganismos, la aparición y propagación de enterococos resistentes a los antibióticos, y principalmente de cepas resistentes a vancomicina (ERV), se ha convertido en un problema importante de salud, al ser responsable de infecciones nosocomiales4. En este contexto, la bacteriemia causada por ERV ha despertado aún mayor interés, pues se ha descrito que su pronóstico es menos favorable, en comparación con la debida a enterococos sensibles a vancomicina5.
La resistencia de Enterococcus spp., a vancomicina se define en función del valor de la concentración mínima inhibidora (CMI). Según las normas del Comité Europeo sobre Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana (EUCAST, por su sigla en inglés), un aislamiento de Enterococcus spp., con CMI ≤ 4 mg/mL se considera susceptible y si la CMI es > 4 mg/mL, se considera resistente6. Según los criterios del Instituto para los Estándares Clínicos y de Laborarorio (CLSI, por su sigla en inglés) se lo considera susceptible cuando la CMI es de ≤ 4 mg/mL y resistente si es ≥ 32 mg/mL; si se encuentra entre 4 y 32 mg/mL se considera que presenta resistencia intermedia7, en cuyo caso no se recomienda el tratamiento con vancomicina8.
La vancomicina actúa mediante la unión a la D-alanilD-alanina terminal de los pentapéptidos precursores de la pared celular, afectando los pasos enzimáticos posteriores en la síntesis de dicha pared9. Diferentes tipos de genes codifican para la resistencia a vancomicina, algunos de los cuales son: vanA, B, D y M10. El resultado es la sustitución de precursores terminales de D-Ala-D-Ala por terminales D-alanil-D-lactato, a los que la vancomicina se une con una afinidad significativamente menor, lo que aumenta casi 1.000 veces la CMI de este antibiótico. VanA es el tipo más común de gen de resistencia a vancomicina y se acompaña de resistencia cruzada a teicoplanina. Este gen se ha difundido a otras especies bacterianas, incluyendo Staphylococcus aureus; ya en distintos informes de casos se ha mencionado la aparición de S. aureus resistente a vancomicina11.
En Estados Unidos12, 80 % de los aislamientos de E. faecium y 6,9 % de los de E. faecalis reportados en 2006 y 2007 fueron resistentes a vancomicina. En Colombia, el Grupo para el Control de la Resistencia Antibiótica en Bogotá (GREBO) reportó para el 2015 las siguientes frecuencias de cepas de Enterococcus resistentes a vancomicina: en unidades de cuidados intensivos (UCI) 28 % para E. faecium y 0 % para E. faecalis; en pacientes hospitalizados 24,6 % y 0 %, respectivamente. Estas cifras contrastan con las reportadas para el 2014: 43,6 % de resistencia para E. faecium y 0,3 % para E. faecalis en aislamientos de UCI; los respectivos porcentajes en aislamientos de pacientes hospitalizados fueron: 34,8 % y 0,6 %13)(14.
Las infecciones complicadas debidas a ERV son un reto terapéutico para el clínico, debido a que las alternativas de tratamiento están limitadas a muy pocos antibióticos como daptomicina y linezolid15)(16)(17, a los que, incluso, ya se ha reportado resistencia18)(19)( 20). Actualmente el antibiótico más utilizado en el tratamiento de infecciones por ERV es el linezolid21; aunque la daptomicina es una opción, la mayoría de los estudios que la recomiendan incluyen un tamaño muestral muy pequeño y, por tanto, con poder estadístico insuficiente para comparar la eficacia de estos antibióticos en el tratamiento de las infecciones por ERV16.
El objetivo del presente estudio fue revisar sistemáticamente la literatura médica para evaluar el uso de daptomicina versus linezolid en el tratamiento de la bacteriemia por ERV.
METODOLOGÍA
Se siguieron las recomendaciones de la guía Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Metaanalyses (PRISMA)22. Se diseñó un protocolo previo que fue registrado en la documentación interna del Grupo de Análisis de Resistencia Antibiótica de Boyacá (GRAB).
Búsqueda de literatura médica
Se hizo una búsqueda en las bases de datos de PubMed, Embase, CENTRAL, ScienceDirect, LILACS, Scopus y Google Académico, para registros relevantes anteriores al 25 de julio del 2015, utilizando el siguiente esquema de búsqueda: ((Enterococcus OR enterococci) AND (Vancomycin resistant)) OR (Vancomycin resistant enterococci)) AND ((daptomycin) AND (Linezolid)). No se hicieron filtros adicionales o restricciones de lenguaje. Además, se revisaron los estudios incluidos en tres revisiones previas, para evaluar trabajos adicionales que no se pudieron encontrar por medio de la búsqueda electrónica23)(24)(25.
Selección de estudios
Se buscaron estudios que compararan el uso terapéutico de daptomicina versus linezolid en pacientes mayores de 18 años infectados por ERV. Los criterios de inclusión fueron los siguientes: 1) ensayos clínicos y estudios de cohorte; 2) pacientes mayores de 18 años; 3) aislamiento de ERV en hemocultivos; 4) tratamiento con daptomicina versus linezolid; 5) efecto de los dos antibióticos sobre la mortalidad. Los criterios de exclusión fueron: 1) reporte de estudios in vitro; 2) reportes de casos; 3) estudios de profilaxis.
Para la búsqueda, se asignaron a cada investigador, de manera aleatoria, dos bases de datos para una evaluación independiente. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión y referencia simultánea a la literatura relevante. Se evaluaron todos los registros resultantes de la búsqueda, se consignaron los títulos y resúmenes de los trabajos evaluando después la pertinencia a la luz de los criterios de inclusión y exclusión. Se obtuvo el texto completo de los estudios seleccionados y otro revisor verificó nuevamente el cumplimiento de dichos criterios. La evaluación de calidad de los estudios se hizo mediante la escala de Newcastle-Ottawa, la cual considera que un estudio de cohorte cuya puntuación sea menor de 5 presenta alto riesgo de sesgo26.
La variable principal del estudio fue la mortalidad, definida como la muerte por cualquier causa en el contexto de una infección con aislamiento de ERV. Las variables secundarias fueron: curación clínica (resolución de los signos y síntomas de la infección por ERV después del tratamiento), control microbiológico (obtención de un hemocultivo negativo después de iniciado el tratamiento de la infección por ERV) y remisión a UCI. También se evaluaron los efectos adversos reportados por la administración de los dos antibióticos tales como trombocitopenia, neutropenia e insuficiencia renal, definida esta por un aumento de la creatinina basal en el contexto de la terapia para la infección por ERV.
Análisis estadístico
Se obtuvo como medida de asociación el Odds ratio (OR), con un intervalo de confianza del 95 %. Todos los resultados se calcularon usando el método de Mantel-Haenszel. Por la heterogeneidad de los estudios, el metanálisis se llevó a cabo mediante el modelo de efectos aleatorios. La heterogeneidad estadística se halló teniendo en cuenta el I2, calculando los intervalos de confianza al 95 % de ese resultado. Según Higgins27, se definió para este trabajo, con 15 artículos, una heterogeneidad baja si I2 era menor de 25 %, moderada entre 26 % y 75 %, y alta cuando era mayor de 75 %. Para el análisis del sesgo de publicación se usó la prueba de Egger, considerando un alto riesgo de confusión si el resultado es significativo (p < 0,01)28. El análisis se elaboró mediante los programas Review Manager 5.3 (The Nordic Cochrane Centre, Copenhagen, Dinamarca) y STATA 12.
RESULTADOS
Búsqueda bibliográfica
La búsqueda produjo un total de 1307 registros, de los cuales se seleccionaron los 15 estudios que cumplieron los criterios de inclusión. Se excluyeron al inicio 1253 registros, ya que ni el título ni el resumen cumplían dichos criterios. Al evaluar por segunda vez los 54 estudios restantes, se descartaron 26 porque no incluían comparaciones entre daptomicina y linezolid y solo mencionaban el uso de estos agentes sin compararlos con el resultado principal de mortalidad. De los veintiocho artículos revisados en texto completo solo se seleccionaron 15 por incluir la variable principal y mencionar alguna de las variables secundarias, los demás se descartaron por no presentar estos datos y algunos por tener información de otros medicamentos en la comparación de los grupos de estudio (Figura 1). Todos los estudios incluidos fueron de cohorte retrospectivos, ya que no se encontró ningún ensayo clínico.
La revisión incluyó en total 2006 pacientes, con un promedio por estudio de 63,6 tratados con daptomicina y 69,3 que recibieron linezolid. En el caso de la daptomicina, el estudio de Chou30 fue el de menor número, con 16 pacientes, y el de Britt31 el de mayor, con 319. Para el brazo del linezolid, el trabajo de Marion29 fue el de menor número con 10 pacientes y el de Britt31 el de mayor, con 325. Siete estudios relacionaron la mortalidad a los 30 días de la intervención, mientras que los demás no especificaron el tiempo (Tabla 1).
Tabla 1 Descripción de los estudios, especificando temporalidad, tipo de estudio, número de pacientes y criterios de inclusión y exclusión que se tuvieron en cuenta
La dosis promedio de daptomicina usada en los estudios fue de 6 mg/kg, pero en seis de ellos no se consignó dicha información. Para el caso del linezolid la dosis general fue de 600 mg cada 12 horas. Para ambos antibióticos la media del tiempo de tratamiento fue de 11 a 15 días (Tabla 2).
Tabla 2 Resumen de la dosificación, tiempo de tratamiento y efectos adversos con la administración de daptomicina y linezolid
La calidad de los sesgos de los diferentes estudios, evaluada con la escala de Newcastle-Ottawa, fue homogénea. Tan solo el estudio de Marion29 presentó una calificación inferior a 5, que representa alta posibilidad de sesgo. Los demás estudios tuvieron en promedio entre 6 y 7, lo que representa adecuada calidad (Tabla 3).
METANÁLISIS
Mortalidad Frente al resultado principal de la mortalidad relacionada con infección por ERV, no se encontró en los 15 estudios evaluados evidencia de que alguno de los tratamientos aumentara el riesgo (OR: 1,28; IC95 %: 0,92-1,8; I2 = 57 %; p < 0,01); sin embargo, dichos estudios presentan heterogeneidad y riesgo de sesgo de publicación moderados (prueba de Egger p = 0,112) (Figuras 2 y 3).
Mortalidad a 30 días
Se hizo un análisis por subgrupo teniendo en cuenta los estudios que especificaron el término de mortalidad a los 30 días asociado al cuadro de infección por ERV. Se incluyeron los siete estudios30)(32)(34)(35)(39)(40 que cumplían con dicha especificación; sin embargo, no se encontró diferencia significativa entre los dos grupos de estudio (OR: 1,16; IC95 %: 0,79-1,71; I2 = 47 %; p = 0,08). La heterogeneidad de esta comparación fue moderada (Figura 4).
Curación clínica
Solo en seis estudios31)(32)(34)(39)(41 se informó la curación clínica; en ellos no se observaron diferencias según el uso de daptomicina o linezolid (OR: 0,84; IC95 %: 0,54-1,32; I2 = 57 %; p = 0,04), aunque hay una moderada heterogeneidad entre los estudios.
Control microbiológico
Nueve estudios29)(31)(34)(38)(40)(41)(43, con baja heterogeneidad, informaron la variable de control microbiológico, y evidenciaron que la administración de daptomicina tiene un mayor efecto en la negativización de los hemocultivos comparada con la de linezolid (OR: 0,64; IC95 %: 0,45-0,92; I2 = 0 %; p = 0,84) (Figura 5).
Remisión a UCI
Se incluyeron ocho estudios31)(33)(35)(37)(38)(40)(42, con heterogeneidad moderada, que describieron esta variable, y se encontró que no hubo un valor significativo de riesgo de remisión a UCI entre los tratamientos con daptomicina o linezolid (OR: 0,95; IC95 %: 0,76-1,21; I2 = 74 %; p < 0,001) (Figura 6).
Efectos adversos
Entre los efectos adversos que se tuvieron en cuenta se encuentran el desarrollo de enfermedad renal asociada a la administración de los dos antibióticos, trombocitopenia y neutropenia. Cinco estudios31)(33)(35)(38)(40, de baja heterogeneidad, hallaron como efecto adverso la enfermedad renal, sin diferencia del riesgo entre los dos tratamientos (OR: 1,3; IC95 %: 0,61-2,77; I2 = 0 %; p = 0,79). Entre los efectos hematológicos, se halló trombocitopenia en cinco estudios con heterogeneidad moderada31)(38)(40)(42, evidenciando que no hay diferencia entre los tratamientos en cuanto a la presentación de este efecto adverso (OR: 1,7; IC95 %: 0,78-3,7; I2 = 45 %; p = 0,12). La neutropenia se evaluó en dos estudios32)(33, con alta heterogeneidad, en los que tampoco se identificó una asociación de este evento con el uso de daptomicina (OR: 0,52; IC95 %: 0,08-3,34; I2 = 88 %; p < 0,01) (Figura 7).
DISCUSIÓN
En este estudio comparamos el tratamiento de pacientes adultos con bacteriemia por ERV con daptomicina versus linezolid, con base en criterios de curación, gravedad, efectos adversos y mortalidad. No se encontraron diferencias significativas; sin embargo, con la daptomicina se logró mayor negativización de los hemocultivos en comparación con el linezolid. Previo a nuestro estudio, se han hecho diferentes metanálisis evaluando variables similares, que incluyen algunos de los ensayos revisados en el presente artículo: Whang y colaboradores en 201325, Balli y colaboradores en 201423 y Chuang en 201424. La presente revisión incluye algunos estudios más recientes como el de Britt31, publicado en el 2015, que hasta ahora es el trabajo con mayor peso estadístico debido al tamaño de la muestra, variando algunas conclusiones con respecto a análisis previos.
Se observa que ninguno de los tratamientos se relaciona con un aumento del riesgo de mortalidad a 30 días. Balli y colaboradores23 compararon dos estudios y refirieron una relación significativa; sin embargo, Whang y colaboradores25 evaluaron tres estudios en los que, al igual que en nuestra revisión, no encontraron relación entre la administración del antibiótico y la mortalidad a 30 días. Por otra parte, en cuanto a la mortalidad sin el análisis en subgrupo, tampoco hay una relación con este desenlace23)(24)(25. Tampoco hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos tratamientos antibióticos frente a la curación clínica. La daptomicina fue ventajosa frente al linezolid para la curación microbiológica, a diferencia de lo hallado en los estudios de Balli, Chuang y Whang, quienes no obtuvieron un valor significativo para esta variable23)(24)(25.
En cuanto a la evolución clínica de los pacientes se concluye que no hay diferencia entre los dos antibióticos en la necesidad de remisión a UCI, pero la alta heterogeneidad de los estudios no hace del todo confiable este resultado.
Al comparar los efectos adversos secundarios de los medicamentos, se encontró que no existe asociación con insuficiencia renal, trombocitopenia y neutropenia, lo que coincide con los resultados de Chuang, ya que ni la enfermedad renal ni la trombocitopenia representaron riesgos significativos en ninguno de los grupos24.
Este trabajo tiene algunas limitaciones propias de los estudios retrospectivos como son los sesgos de información y selección, con el sesgo adicional de publicación de los metanálisis. Las diferencias entre los resultados de los distintos estudios pueden estar influenciadas por el tipo de pacientes, ya que algunas investigaciones incluyeron pacientes de mayor gravedad como oncológicos o neutropénicos, y por tanto, con mayor tasa de mortalidad. Además, la administración de daptomicina no se hizo de manera aleatoria, sino que se administró a mayor número de pacientes que presentaban más comorbilidades, mayor edad o condiciones de peor pronóstico21)(29)(35. Por otra parte, algunos de los trabajos incluidos consistieron en resúmenes de ponencias en la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA, por la sigla en inglés) a los que les faltaba algún dato29)(41)(43. Además, la alta heterogeneidad de los estudios para los resultados de mortalidad a 30 días, curación clínica y remisión a UCI, implica interpretar los resultados con cierta cautela.
CONCLUSIÓN
Del presente metanálisis se concluye que en pacientes con infección por ERV no hay diferencia en cuanto a la mortalidad entre los tratamientos con daptomicina y linezolid. La gravedad de los pacientes, evaluada con base en el ingreso a UCI, tampoco estuvo relacionada con la administración de un tratamiento antibiótico en particular, ni hubo diferencias en los efectos adversos. Sin embargo, la curación microbiológica fue más rápida en el grupo que recibió daptomicina. Todos estos datos se deben sopesar con precaución dadas las condiciones de heterogeneidad descritas anteriormente. El equipo investigador recomienda hacer estudios comparativos de costo-efectividad entre estos dos antibióticos para determinar el tratamiento de elección en casos futuros.
