Introducción

Las anomalías congénitas o anomalías cromosómicas estructurales (translocaciones, deleciones, inversiones, duplicaciones, isocromosomas, cromosomas en anillo, entre otras) ^{1), (2}, determinan cambios en el genoma originando los denominados síndromes cromosómicos o cromosomopatías causantes de diversos problemas en la salud. La presentación clínica dependerá de los cromosomas y los segmentos implicados en dicha reorganización genómica ³.

La Universidad de Quebec (Canadá) determinó que la incidencia de las aberraciones cromosómicas es de 0,5% dentro de los cuales el 0,1 a 0,3% corresponden a anomalías cromosómicas estructurales ⁴; la incidencia de estas últimas es de 1 por cada 1000 diagnósticos prenatales - University of Melbourne and Oxford University ⁵.

Las translocaciones balanceadas de los autosomas ocurren en 1 de cada 500 recién nacidos ⁶, siendo éstas el reordenamiento estructural más común de los seres humanos ⁴; gran parte de las translocaciones son heredadas y en un 0,02% tienen un origen de novo⁷.

Estas translocaciones son causa de anomalías congénitas, las cuales tienen una frecuencia del 0.7 al 1.5% en los recién nacidos ⁸ y causan la muerte de hasta 270.000 lactantes menores, además de ser responsables de aproximadamente 3,2 millones de discapacidades anuales ². Muchas de estas alteraciones se detectan durante los controles prenatales o mediante la realización de un cariotipo a los progenitores de pacientes anormales que tienen translocaciones no balanceadas ⁵.

Una translocación es balanceada cuando en el intercambio de material genético no hay pérdida ni ganancia de este, el individuo es aparentemente normal, aunque hasta en un 5% de los portadores se pueden presentar anomalías fenotípicas con o sin alteraciones mentales o problemas de fertilidad atribuídas a anomalías submicroscópicas de tipo deleción, duplicación o disrupciones genómicas ⁵.

Por otro lado, en los individuos con translocaciones no balanceadas, en el intercambio cromosómico se presenta pérdida o ganancia de información genética lo que da como resultado manifestaciones fenotípicas con algún grado de retraso mental, retraso en el desarrollo, del aprendizaje, subfertilidad o malformaciones congénitas ^{6), (9}.

El presente texto tiene por objetivo describir un caso clínico de manera detallada, el cual hace referencia a un escolar que presenta una anomalía cromosómica estructural de tipo translocación no balanceada t(5;7) (q22;p15) de origen paterno, además de mencionar las repercusiones funcionales y estructurales que tuvo dicha cromosomopatía en el paciente y una discusión de la literatura sobre el tema. Para presentar este reporte de caso se solicitó la autorización y el consentimiento informado de los padres del menor de edad estudiado.

Reporte del caso

Escolar de 9 años y 6 meses de edad, sexo masculino, procedente del área rural del Tambo, Cauca (Colombia), hijo de madre de 37 años con fórmula obstétrica G2C1A1 y padre de 41 años de edad quienes negaron tener cualquier tipo de consanguinidad. El primer embarazo de la misma unión terminó en aborto espontáneo a las siete semanas de gestación y su segundo embarazo se finalizó por cesárea a las 38 semanas indicada por preeclampsia severa. Su peso al nacer fue de 2900 gramos y la talla de 49 cm, sin requerimiento de hospitalización perinatal.

Dentro de los antecedentes de importancia destacan hallazgos clínicos detectados a los 23 meses de edad como lo son: retraso en el neurodesarrollo con dismorfismo facial, estrabismo divergente, mano derecha con pliegue palmar único, braquidactilia, clinodactilia bilateral del cuarto y quinto dedo e hipotiroidismo subclínico, este último ha requerido manejo con Levotiroxina 25 mcg/día y control con endocrinología pediátrica hasta la actualidad. A los cinco años de edad se le diagnosticó un índice general cognitivo muy bajo (Coeficiente intelectual - CI: 52), retraso en el desarrollo psicomotor y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) el cual ha requerido manejo con Metilfenidato 10 mg/día e intervenciones por la especialidad de neuropediatría y neuropsicología, esta última conceptuó dificultades en la memoria verbal, retención visual y audio verbal, finalmente fue valorado por la especialidad de genética clínica a los 4 años y 1 mes y su segunda valoración a los 9 años y 6 meses de edad (los principales hallazgos se resumen en la Tabla 1 y Figura 1).

Tabla 1. Hallazgos valoración por genética. 

Figura 1. Imágenes del paciente que muestran, cara fina triangular, pabellones dismórficos de baja implantación, paladar ojival, pliegue palmar único, braquidactilia y clinodactilia de cuarto y quinto dedo de la mano derecha y flexión parcial del tercer, cuarto y quinto dedo de la mano izquierda que no permite su correcta impresión digital (Fotografías aportadas por los autores con el consentimiento del acudiente). 

Tras la valoración clínica inicial, y en conjunto con las múltiples valoraciones realizadas por un grupo interdisciplinario de profesionales que se llevaron a cabo en un tiempo promedio de 8 años (las remisiones y estudios más relevantes se resumen en la Tabla 2), el diagnóstico presuntivo del paciente fue un síndrome cromosómico de tipo numérico o estructural, sustentado por sus características clínicas, motivo por el cual se hizo uso de la citogenética que estudia, diagnostica y esclarece las enfermedades de herencia cromosómica así como innumerables síndromes dismórficos, facilitando no solo el asesoramiento genético del paciente y sus familias sino también el pronóstico de ellas; dentro de sus indicaciones está la presencia de dismorfismos, retardo mental de origen desconocido y la confirmación diagnóstica de enfermedades de herencia cromosómica numéricas o estructurales, razón por la cual se le realizó un cariotipo con bandeo Q y G al paciente en estudio ¹⁰, diagnosticando una anomalía cromosómica estructural tipo translocación no balanceada entre los cromosomas 5;7 (q22;p15) de origen paterno causante de las anomalías congénitas tanto de tipo funcional evidenciado por su hipotiroidismo congénito, su discapacidad mental y trastorno de la conducta como TDAH, como de tipo estructural con anomalías menores tipo dismorfismo craneofacial y malformaciones en miembros superiores. Se realizó asesoramiento genético a los padres y al caso índice por el alto riesgo de repetición en la descendencia, el porcentaje de repetición no se describe con exactitud en la literatura, sin embargo, este depende del tamaño y del material citogenético involucrado en los segmentos cromosómicos reorganizados. Las características fenotípicas de esta patología cromosómica y los hallazgos encontrados en el paciente se resumen en la Tabla 3.

Tabla 2 Valoraciones y estudios realizados al paciente. 

(a)TAC: Tomografía Axial Computarizada. (b)TSH: por sus siglas en inglés Thyroid-Stimulating Hormone (Hormona Estimulante de Tiroides). (c) T4L: T4 libre u hormona tiroxina libre. (d)TDAH: Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad. (e)PVEs: Potenciales Visuales Evocados. (f)Microarray-CGH: por sus siglas en inglés Microarray-Comparative Genomic Hybridization (Hibridación Genómica Comparativa). - Tabla aportada por los autores. (Véase figura 2).

Con relación al pronóstico y dado que se trata de una paciente, esto con base en detección oportuna de alteración no modificable y para el cual no existe un patologías que puedan presentarse teniendo en cuenta tratamiento definitivo, el pronóstico dependerá del el riesgo genético específico del paciente.

Tabla 3 Cuadro comparativo de las manifestaciones fenotípicas comúnmente asociadas a la pérdida del material genético de 5q22 y lo encontrado en nuestro caso índice. 

(Felding 1980; Ohdo 1982; Rodewald 1982; Harprecht 1983; Rivera 1990; Kobayashi 1991; Lindgren 1992; Barber 1994; Pilarski 1999) ¹⁰

En las intervenciones terapéuticas y de rehabilitación del caso índice, han tenido participación un equipo interdisciplinario y multidisciplinario debido al impacto clínico, psicológico y social que implican sus patologías de base, un claro ejemplo es su retraso mental que junto al TDAH termina comportándose como un problema añadido que agrava los procesos de aprendizaje, los trastornos de conducta y la interacción social¹¹ y cuyos objetivos terapéuticos están encaminados en mejorar las funciones cognitivo-conductuales y sociales, requiriendo de la intervención de pediatría, psiquiatría, psicología, neuropsicología, neuropediatría y profesores, todo esto, con el fin de reducir las distracciones, organizar el ambiente escolar del niño en la escuela, mejorando su desarrollo intelectual y social¹²; adicionalmente ha tenido seguimiento por genética humana para el asesoramiento genético integral en los padres e hijo¹³, finalmente intervención por otros profesionales de la salud como lo son medicina general, nutrición, endocrinología pediátrica, neurocirugía, oftalmología, cardiología pediátrica, otorrinolaringología, fisioterapia, fonoaudiología, terapia ocupacional y del lenguaje. Teniendo en cuenta las repercusiones clínico-sociales en ausencia de estas intervenciones, podemos afirmar que los resultados han sido positivos tanto para el paciente como para sus familiares que son los cuidadores y responsables directos del menor. El paciente se encuentra escolarizado en cuarto año de básica primaria. ¹⁴

Discusión

Tal como se reporta en el caso, los hallazgos dismorfofisiológicos del paciente son consistentes con los hallazgos previamente reportados en anomalías cromosómicas estructurales no balanceadas. En el caso de nuestro paciente se confirmó la cromosomopatía mediante estudio citogenético, con posterior identificación de origen paterno.

Las manifestaciones fenotípicas comúnmente asociadas a la pérdida de material genético del 5q22 se muestran en la Tabla 3; gran parte de las características mencionadas anteriormente y que estuvieron presentes en el caso índice permiten hacer una correlación entre su fenotipo y cuadro clínico con otros casos reportados en la literatura mundial, cabe resaltar que en el paciente estudiado se descartó la hipoacusia, las alteraciones de tipo visual y las malformaciones congénitas cardiacas, renales y de vías urinarias.

Figura 2 Estudio citogenético de cariotipo con Bandeo Q y G en muestra de sangre periférica del paciente estudiado y del progenitor, donde se evidencia una translocación entre los cromosomas 5:7 (q22;p15). 

Actualmente se establece que el cariotipo con bandeo Q y G se debe realizar a todo paciente con retardo mental sin otras causas obvias, múltiples dismorfias, patrón de crecimiento anormal como talla baja, fenotipos clínicamente anormales, retardo en el neurodesarrollo, en sospecha clínica de deleción, microdeleción o microduplicación cromosómica, enfermedades monogénicas recesivas con herencia ligada al cromosoma X de una mujer, antecedentes familiares de alteraciones cromosómicas estructurales entre otras; adicionalmente se reporta que pacientes con retardo mental inexplicable, retraso en el desarrollo psicomotor, autismo, malformaciones congénitas, alteraciones cromosómicas balanceadas con cariotipo en pacientes con fenotipos anormales y trastornos de impronta entre otros, se puede optar por la hibridación genómica comparativa por microarreglos (aCGH) por sus siglas en inglés (array Comparative Genomic Hybridization), esta técnica detecta mayores alteraciones cromosómicas estructurales que el cariotipo en el caso de déficit mental inexplicable (20-25% versus 9.5%), sin embargo, el microarreglo no reemplaza el cariotipo cuando se tiene la sospecha de alguna cromosomopatía ya que no permitiría distinguir entre un arreglo estructural y una alteración de tipo numérica ^{8), (15}; el cariotipo con Bandeo Q y G fue realizado al caso índice por presentar un coeficiente intelectual muy bajo (CI: 52) según la escala de inteligencia para niños Weschler, además de presentar trastorno de la conducta tipo inatención e hiperactividad con características dismórfofisiológicas claras, evidenciándose en el 100% de las metafases de las células estudiadas una translocación no balanceada tipo t(5;7) (q22;p15) y aCGH a los progenitores del caso índice, determinando que el padre es el portador de la translocación balanceada t(5;7) (q22;p15) y la madre presentó un microarray-CGH 46XX sin alteraciones de tipo estructural o numérico; en la Figura 3 se muestra la genealogía, donde queda evidenciado que se hace necesario complementar el estudio citogenético en el hermano medio por línea paterna.

Figura 3. Genealogía, donde se evidencia la translocación 5:7 (q22;p15). 

La importancia de detectar portadores de translocaciones balanceadas como es el caso del padre de nuestro caso índice, es que el desequilibrio cromosómico puede llevar a las siguientes posibilidades en futuros embarazos: 1) Heredarse únicamente los cromosomas normales, 2) Heredarse la misma translocación paterna, 3) Heredar una translocación no balanceada como lo fue en nuestro caso índice y por el cual se hace evidente las manifestaciones clínicas o 4) Culminar en aborto⁹. Estas variantes se han podido estudiar en gametos de pacientes con translocaciones recíprocas, en donde se ha evidenciado que durante la profase-I de la meiosis, los cuatro cromosomas que comparten segmentos homólogos de un portador de dicha translocación adoptan una estructura referida como tetravalente; durante la anafase-I esta estructura puede segregarse de tres formas: la primera es 2:2 que se subdivide en tres grupos de segregación a) alternante, b) adyacente-I (en donde los centrómeros homólogos migran a polos opuestos de la célula) y c) adyacente-II; la segunda es 3:1 y la tercera es 4:0 (en donde los centrómeros homólogos migran a un mismo polo celular) ^{16), (17}.

En la segregación alternante se producen gametos cromosómicamente balanceados con fetos portadores de la translocación (como lo es el caso del padre de nuestro caso índice) con una frecuencia del 33 al 57%; en los otros esquemas de segregación se generan gametos con cromosomas no balanceados de la siguiente manera: en la segregación adyacente-I, el cromosoma translocado se segrega con el cromosoma normal no homólogo involucrado en la translocación con una frecuencia del 16 al 52%; para adyacente-II, el cromosoma translocado se segrega con el cromosoma normal homólogo involucrado en la translocación con una frecuencia del 0 al 39%; en los casos de la segregación 3:1 se genera un gameto con 22 cromosomas y otro con 24 cromosomas con una frecuencia del 0 al 40%, y en la segregación 4:0 se genera un gameto con 21 cromosomas y otro con 25 cromosomas, esta última es considerada una alteración cromosómica infrecuente ^{17), (18), (19}.

La frecuencia de descendencias con translocaciones no balanceadas va a depender del tamaño y material citogenética involucrado en los segmentos cromosómicos reorganizados, es por esto que muchos individuos portadores de translocaciones balanceadas detectadas por descendencia portadora de cambios cromosómicos no balanceados o por cualquier otra causa, acuden a consultoría genética mostrando un interés particular en estipular el riesgo de tener un linaje con anomalías congénitas y de fracaso reproductivo ^{18), (20}, motivo por el cual es de vital importancia informar, educar y dar un soporte a los individuos y miembros de la familia que padecen de algún trastorno genético o que tienen riesgo de padecerla.

Hay que tener en cuenta que cuando existen reordenamientos en el material genético en especial si hay pérdida o ganancia de este, las manifestaciones fenotípicas están ligadas a la localización de los puntos de ruptura y como consecuencia a los genes que estén incluidos en estos segmentos. En este caso, el paciente presenta punto de ruptura para originar la translocación en el locus 5q21-q22 en el cual se localiza exactamente el gen APC (Adenomatous Polyposis Coli)¹⁵; dicho gen tiene un tamaño de 8500 pb y codifica una proteína de 2843 aminoácidos, los síndromes asociados a mutaciones en la línea germinal de este gen incluyen la Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP por sus siglas en inglés) en donde se desarrollan más de 100 pólipos adenomatosos con un 93% de riesgo de malignización a los 50 años, también FAP atenuado (AAPC por sus siglas en inglés), consistente en un menor número de pólipos o de presentación tardía, así como pueden desarrollar Síndrome de Gardner y de Turcot que se diferencian de la FAP en que el primero además de los pólipos presenta osteomas y tumoraciones de tejidos blandos y el segundo se encuentra asociado al cáncer de colon y tumores del sistema nerviosos central (generalmente meduloblastoma) ^{21), (22), (23}; por todo lo anterior, es importante realizar estudios complementarios en el caso índice para descartar estas patologías.

Con respecto al cromosoma 7, su punto de ruptura y translocación, en la literatura se describe: locus 7p15 donde se localiza el gen DFNA5 (Deafness, Autosomal Dominant-5) cuya alteración puede llevar a sordera autosómica dominante, en el locus 7p15-p13 se localizan los genes CCM2 (Cerebral Cavernous Malformations-2), CGK (Glucokinase), HOXA11 (Homeobox-A11) y HOXA13 (Homeobox-A13) las cuales pueden llevar a malformaciones cavernosas cerebrales, hiperinsulinismo familiar, sinostosis radio ulnar con trombocitopenia amegacariocitica y al síndrome mano-pie-útero respectivamente, y finalmente en el locus 7p15-p14 se encuentra el gen UMPH1 (Uridine 5´-Monophosphate Hydrolase-1) cuya alteración puede inducir anemia hemolítica debido a la deficiencia de UMPH1 ²⁴; hasta el momento, en la evolución clínica del paciente no se han encontrado hallazgos clínicos relacionados con las patologías que describe la literatura respecto a la reorganización genómica de este cromosoma.

Teniendo en cuenta todo lo anterior es importante que el paciente permanezca en vigilancia médica constante debido al riesgo de desarrollar las patologías descritas en la literatura para los cromosomas implicados en la translocación y las consecuencias que dichas patologías puedan tener en la salud y calidad de vida del paciente en un futuro, por todo lo anterior se debe llevar un control semestral por psiquiatría y psicología, de manera trimestral con terapia ocupacional, control por gastroenterología anual por el riesgo de compromiso del gen APC y cada seis a doce meses con la especialidad de endocrinología pediátrica.

Conclusión

La importancia de la identificación de los pacientes con fenotipos sugerentes de alteraciones genéticas radica en la posibilidad de brindar un manejo adecuado para contribuir a la mejora de la calidad de vida de estos individuos, además de poder brindar consejería genética a la familia ante la posibilidad de repetición de dichas alteraciones en nuevos miembros; para esto, debe llevarse a cabo un estudio citogenético; actualmente se encuentran disponibles diferentes pruebas diagnósticas como el cariotipo con bandeo Q y G, el cual resulta muy útil en el estudio de individuos con dismorfismos, trastornos del comportamiento, retardo mental o alteraciones en el neurodesarrollo de origen desconocido, entre otras.

La localización de los sitios de ruptura e identificación de los genes involucrados en los reordenamientos de material genético, así como la pérdida o ganancia de éste es fundamental para establecer el riesgo potencial del paciente para desarrollar patologías asociadas, motivo por el cual se hace necesario la vigilancia médica de nuestro caso índice mediante la realización de estudios complementarios como la prueba aCGH para determinar los puntos de ruptura de la translocación y los genes involucrados en dicha alteración.