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Introducción
La infección por el betacoronavirus SARS-CoV-2, que causa la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), es una pande mia inesperada que ha provocado un estado de emergencia y cambios en el actuar del personal científico, sanitario, social y geopolítico, lo que ha generado cambios drásticos en los protocolos de atención clínica en función de la elevada transmisibilidad. Esto, a pesar de una baja morbimortalidad asociada con la infección, ha conllevado el colapso de los sistemas sanitarios. En la actualidad, no existe ningún tra tamiento farmacológico específico que se pueda administrar como medida de profilaxis para la COVID-19, ni se sabe cuándo podrá estar disponible una vacuna, aunque ya existen ensayos clínicos en desarrollo1,2.
Como es conocido, los pacientes con enfermedades reu máticas tienen mayor riesgo de manifestaciones infecciosas moderadas y severas y, como consecuencia, mayor mortali dad asociada con la infección atribuida a la inmunosupresión por la actividad de la enfermedad, terapia inmunosupresora y otras comorbilidades1,3,4. Sin embargo, aún no hay eviden cia concluyente sobre si los pacientes reumatológicos tienen mayor o igual riesgo de complicaciones que la población gene ral, lo cual se podrá esclarecer mediante los registros clínicos de series de pacientes reumatológicos con COVID-195,6.
De acuerdo con la evidencia científica, los antimalári cos (cloroquina e hidroxicloroquina), usados habitualmente como inmunomoduladores en artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunitarias sistémicas7,8 han mostrado disminución de la viremia in vitro contra SARS-CoV y SARS-CoV-29,10, y en estudios clínicos han demostrado disminución del tiempo de excreción viral; además, en la actualidad existen múltiples protocolos en desarrollo para demostrar su eficacia en la mejora de los desenlaces clínicos (severidad o progresión) (11,12. Un ensayo clínico no aleatorizado, abierto, muestra que el tratamiento con hidroxicloroquina se asocia significativamente con la reducción o desaparición de la carga viral en pacientes con COVID-19, y su efecto se puede ver reforzado por la adición de azitromicina12. Asimismo, la hidroxicloroquina ha demos trado mayor potencia in vitro que la cloroquina13.
Hoy en día, la cloroquina y la hidroxicloroquina se encuen tran entre las pocas alternativas terapéuticas disponibles para ofrecer en formas severas de COVID-1911,12,14, y son conside radas para su posible inclusión en las guías de tratamiento de la infección por SARS-CoV-2 por las comisiones nacionales de salud de países como China, Espana, Italia, Estados Unidos y Colombia3,9,15. Sin embargo, su papel en la profilaxis sigue en discusión11; solo el tiempo y los ensayos clínicos en curso podrán aclarar su papel profiláctico o terapéutico y su efecto en el riesgo de progresión o mortalidad por COVID-19.
Por otra parte, también se ha descrito el papel de algunos inmunosupresores como tocilizumab, anakinra, adalimumab y pequenas moléculas en la mejora de resultados clínicos en la neumonía por COVID-1916-19.
Por lo tanto, existe un inminente riesgo de desabasteci miento de los antimaláricos hidroxicloroquina y cloroquina20, además de los inmunosupresores (tocilizumab, anakinra, adalimumab y pequenas moléculas). En vista de lo anterior, el objetivo de esta revisión es plantear las recomendacio nes generales, clínicas y administrativas, sobre el manejo de pacientes ambulatorios con enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria sistémica, en el contexto de la pandemia por COVID-19, y las consecuencias que esta pueda tener, como el desabastecimiento de fármacos usados en la práctica habitual de la reumatología.
Es importante resaltar que, si bien no existe evidencia cientificoclínica contundente para el reemplazo terapéutico de los antimaláricos e inmunosupresores, estas recomendaciones se basan también en las directrices de expertos en reumatología e infectología, según las indicaciones actuales de las diferentes sociedades científicas.
Objetivo
Hacer recomendaciones generales, clínicas y administrati vas, con base en la opinión de un grupo de expertos, sobre el manejo de pacientes ambulatorios con enfermedad auto-inmunitaria o inflamatoria sistémica en el contexto de la pandemia por COVID-19, así como las consecuencias que esta puede tener, como lo es el desabastecimiento de fármacos usados en la práctica habitual de la reumatología.
Metodología
Se llevó a cabo una revisión narrativa de la literatura rela cionada con el tema de investigación en la base de datos electrónica PubMed y de literatura gris en Google. La estra tegia de la búsqueda, realizada hasta el 29 de abril del año en curso, estuvo conformada por vocabulario controlado explotado (MeSH) y lenguaje libre, considerando sinónimos, abreviaturas, variaciones ortográficas y plurales. Los térmi nos MeSH utilizados en PubMed fueron: (rheumatology [MeSH Terms] OR rheumatology [All Fields]) AND (COVID-19 [All Fields] OR severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 [Supplemen tary Concept] OR severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 [All Fields] OR 2019-nCoV [All Fields] OR SARS-CoV-2 [All Fields] OR 2019nCoV [All Fields] OR ((Wuhan [All Fields] AND (coronavirus [MeSH Terms] OR coronavirus [All Fields])) AND 2019/12[PDAT]: 2030[PDAT])). Se establecieron como límites de búsqueda artículos publicados en los últimos cinco años, en idiomas español, inglés, portugués o francés.
Se hizo una revisión de todos los documentos identificados considerados aptos, además de lo publicado por las sociedades de reumatología colombiana, española, chilena y argentina. Con la información extraída se elaboró un informe científico basado en la evidencia más relevante. Finalmente, se con formó un equipo de trabajo multidisciplinario de expertos metodológicos (epidemiólogos) y temáticos (reumatólogos e infectólogos) para la resolución de dos encuestas virtuales, así como la revisión final de las recomendaciones y los com ponentes identificados en la revisión de literatura. Con dicho grupo de trabajo se definieron como esenciales las recomen daciones incluidas en este documento. En síntesis, se trata de una opinión de un grupo de expertos basado en una revisión narrativa de la literatura especializada.
Población objetivo
Pacientes adultos (> 18 años) con enfermedad autoinmunitaria o inflamatoria sistémica:
En remisión o con objetivo terapéutico logrado.
Activos o con objetivo terapéutico no logrado.
Con buen pronóstico general (ausencia o pocos factores de mal pronóstico).
Con mal pronóstico general (alto riesgo de compromiso sistémico o extraarticular, presencia de comorbilidades, enfermedad de difícil manejo, polimedicación, inmunosupresión marcada, compromiso funcional (HAQ elevado), recursos económicos escasos, bajo nivel educativo).
Recomendaciones generales en el contexto de la pandemia COVID-19
En la actualidad, no hay evidencia científica de que en pacientes con enfermedades reumáticas, o en aque llos que reciben medicamentos inmunomoduladores, se obtenga un beneficio al suspender las terapias inmunosupresoras (fármacos modificadores de la enfer medad [DMARD por sus siglas en inglés], sintéticos convencionales, biológicos y pequenas moléculas), con intención profiláctica contra el COVID-19, ni que su uso los proteja de este. La recomendación actual es dar conti nuidad a su terapia, sin cambios, a menos que el paciente presente síntomas de COVID-19 u otra infección. En tal caso, se recomienda consultar en urgencias de su entidad administradora de planes de beneficios (EAPB) y definir el riesgo1,21-23.
En pacientes que soliciten posponer o suspender la terapia inmunosupresora convencional o biológica, se recomienda discutir con ellos el riesgo-beneficio de esta conducta22.
En pacientes negativos para COVID-19 se recomienda continuar con el tratamiento de corticoesteroides sin cambios1.
Se recomienda que el reumatólogo indague sobre las comorbilidades del paciente con mayor riesgo de desa rrollar complicaciones en caso de infección por COVID-19 (diabetes, enfermedad cardiovascular [hipertensión, ACV], VIH, cáncer, uso de corticoides o inmunosupresores, enfermedad pulmonar obstructiva [EPOC] malnutrición [obesidad y desnutrición], fumadores) y si en los últimos tres días este presentó o presenta síntomas del COVID-19 (fiebre cuantificada por encima de 38 ° C, tos, dificultad para respirar, anosmia y ageusia).
En pacientes con artropatía activa o con objetivo tera péutico no logrado, con síntomas respiratorios o cuadro sugestivo de COVID-19, que requieran inicio de terapia biológica o pequena molécula, se recomienda descartar la infección activa con prueba rápida (si el tiempo de evo lución de síntomas es mayor o igual 11 días) o RT-PCR (si el tiempo de evolución de síntomas es inferior a 11 días, o a los siete días el paciente asintomático con contacto no protegido) (24. En caso de nexo epidemiológico se reco mienda mantener en observación y aislamiento preven tivo por 14 días desde el momento del contacto y, si pre sentan síntomas, hacer el estudio de caso. Si se descarta la infección activa se recomienda el inicio del tratamiento, preferiblemente con fármacos de vida media corta, dado que si llega a presentar infección ello permitirá una rápida depuración sérica del fármaco inmunosupresor.
En pacientes con artropatía activa o con objetivo tera péutico no logrado, sin síntomas respiratorios o nexo epidemiológico con COVID-19, que requieran inicio de terapia biológica o pequena molécula, no es necesaria la realización de pruebas diagnósticas para COVID-19 y se puede dar inicio inmediato al tratamiento, preferi blemente con fármacos de vida media corta, dado que si llega a presentar infección ello permitirá una rápida depuración sérica del fármaco inmunosupresor.
Dado que la COVID-19 es altamente transmisible, es importante minimizar la exposición al virus de los pacientes con enfermedades reumáticas con tratamien tos biológicos o inmunosupresores, es recomendable que estos pacientes sean evaluados, si es posible, mediante consulta no presencial (telefónica, teleasistencia, video-llamada, entre otros). Se recomienda que las aplicaciones de medicamentos se lleven a cabo a domicilio o por autoaplicación para el caso de tratamiento subcutáneo e intravenoso, a menos que la infusión sea de primera vez o contemple algún riesgo que requiera monitorización o valoración médica previa3,21,22,25.
Los pacientes reumatológicos, con independencia del tipo de tratamiento que reciban, biológicos o inmunosupresores, deben adoptar las medidas generales recomendadas por las autoridades sanitarias locales y nacionales sobre aislamiento social, uso de tapabocas, cuarentena, lavado de manos, evitar tocarse boca, nariz y ojos, cubrirse boca y nariz con el codo flexionado o con un panuelo desechable (que se tire y no se guarde en el bolsillo, con lavado de manos inmediato) al toser o estornudar, y en caso de sufrir una infección respiratoria, evitar el contacto cercano con otras personas3,21,22,26,27.
Si el paciente reumatológico convive con una persona que haya estado expuesta o presente síntomas del COVID-19, y que podría estar infectada, se recomienda evitar el contacto con esta dentro de la vivienda, tomando todas las medidas de aislamiento (mantener dos metros de distancia), higiene, desinfección de superficies y aseo necesarias3.
En el caso de que se observe en consulta que un paciente es sintomático respiratorio o con riesgo para COVID-19, exigirle uso de tapabocas y remitir inmediatamente a centro de referencia de su EAPB para revaloración, estudio y confirmación de caso3.
Se recomienda continuar el manejo antihipertensivo sin cambios en pacientes que lo requieren, puesto que no hay evidencia contundente de que el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAS) o antagonis tas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) se aso cien con mayor riesgo de gravedad o peor pronóstico hos pitalario en pacientes con o sin COVID-19. Estas hipótesis surgen de la observación en modelos in vitro y en estudios en animales, pues al igual que el coronavirus causante del síndrome respiratorio agudo grave (SARS), el COVID-19 se une a la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA-2) para infectar a las células, y esta parece estar sobreexpresada en sujetos tratados con IECAS o con ARA-II28-31.
Se recomienda promover la administración de las vacu nas contra influenza y neumococo, de acuerdo con las recomendaciones vigentes. Fuerte a favor3.
Se recomienda para la población adulta promover la admi nistración de las vacunas por grupo de riesgo, de acuerdo con las recomendaciones vigentes. Fuerte a favor3.
No se emite recomendación a favor o en contra del uso de tocilizumab3.
Se recomienda postergar por 14 días la aplicación de la siguiente dosis de medicación en pacientes que reciben terapia biológica y se encuentran asintomáticos, pero que hayan tenido contacto estrecho con un paciente con infección demostrada con COVID-193.
En pacientes con enfermedad estable, con uso de fár macos biológicos intravenosos, es posible plantear el cambio de la forma de aplicación a subcutánea (tocilizumab, abatacept, belimumab, valorar infliximab a otro anti-TNF), o si el paciente ha logrado el objetivo terapéutico por más de seis meses, es posible plan tear reducción de dosis mediante alargamiento de tiempo de aplicación y así reducir la exposición al virus32.
Recomendaciones para pacientes reumatológicos con COVID-19
Los pacientes con artropatías autoinmunitarias que sean diagnosticados con COVID-19 pueden continuar el trata miento con hidroxicloroquina y sulfasalazina33.
Se recomienda optimizar las dosis de glucocorticoides lo más bajo posible, incluyendo los inhalados, por el riesgo de inmunosupresión sistémica o local, en pacientes con infección documentada de COVID-191,25,34.
No se recomienda el uso de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) ni antiinflamatorios selectivos a la ciclooxigenasa 2 (COX2) como ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, celecoxib, entre otros, como primera línea para el manejo de síntomas por COVID-19 dado que, de acuerdo con repor tes de comunidades científicas con respecto a los pacientes infectados por COVID-19 que los usaban, se observaron peores desenlaces en ellos. Por lo anterior, se recomienda el uso de acetaminofén en estos pacientes, dado que es más seguro. Esta recomendación no se basa en la eviden cia y ha sido discutida por otras agencias reguladoras y científicas22,35-37.
En el tratamiento de pacientes con COVID-19, confirmado, se recomienda el uso de cloroquina e hidroxicloroquina, según la severidad en pacientes que no tengan contra indicación para su uso, con precaución en aquellos con comorbilidades cardiovasculares, por riesgo de alarga miento del intervalo QT y arritmias fatales3,12,38.
Si un paciente tiene COVID-19 confirmada, debe suspen der temporalmente su tratamiento con DMARD biológico (evaluando riesgo-beneficio individualmente), y consultar con su reumatólogo33. En pacientes con buena evolución se recomienda dar reinicio de terapia biológica a las cuatro semanas y en pacientes con cuadros graves se debe diferir la aplicación hasta la resolución del cuadro y asegurar que no hay riesgo de recaída ni sobreinfecciones3.
Se recomienda evaluar permanentemente las reaccio nes adversas de los medicamentos y las interacciones medicamentosas en los pacientes que requieran terapias adicionales a su terapia base debido a infección por COVID-19.
Se recomienda no hacer ajustes a los esquemas de tra tamiento antirretroviral a los pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y COVID-19. Fuerte a favor3.
En pacientes con artropatía activa o con objetivo terapéu tico no logrado, con infección por COVID-19 resuelta, que requieren inicio de terapia biológica o pequena molécula, se recomienda inicio de uno de estos fármacos, con independencia de la vida media del medicamento, a criterio del especialista.
Recomendaciones en caso de desabastecimiento de antimaláricos por el manejo de la infección severa por COVID-19
En el caso de que se demuestre, con evidencia científica, que los antimaláricos son eficaces y seguros en el manejo profi láctico o terapéutico del COVID-19, y estos sean incluidos en las guías de manejo de esta enfermedad, ocasionando con ello su desabastecimiento, en extrema urgencia, según la opinión de expertos se recomienda:
En todos los casos, consultar al reumatólogo habitual, para hacer los ajustes de forma individualizada y recibir toda la información pertinente.
Se deben priorizar los pacientes con enfermedades auto-inmunitarias sistémicas (lupus eritematoso sistémico, vasculitis sistémicas, miopatías inflamatorias) y aquellos con tratamiento con antimalárico, o en riesgo de afectación sistémica, u otros factores de mal pronóstico. En este grupo de pacientes no se recomienda la suspensión de fármacos antimaláricos dado que aumenta el riesgo de presentar un brote de su afección con riesgo vital.
Para los pacientes con artritis reumatoide es posible sus pender los antimaláricos y ajustar su terapia con otros DMARD, tanto sintéticos convencionales como biológicos, e incluso glucocorticoides en caso de brote. La potencia de los antimaláricos en esta enfermedad es baja y suelen usarse como coadyuvantes al tratamiento.
En pacientes con artropatías y enfermedades autoinmunitarias sistémicas que han logrado sus metas terapéuticas por un tiempo prolongado y tienen buen pronóstico gene ral, puede ser posible reducir la dosis o suspender con observación estrecha, con excepción de los pacientes con lupus eritematoso sistémico.
Recomendación en caso de desabastecimiento de tocilizumab, adalimumab y pequeñas moléculas por el manejo de la infección severa por COVID-19
De acuerdo con la evidencia, los siguientes medicamen tos podrían desabastecerse por su potencial uso para el tratamiento del COVID-19. En caso de que esto ocurra la recomendación es que el reumatólogo tratante busque alter nativas terapéuticas y, si se requiere, llevar a junta de reumatología.
Según la evidencia científica, el tocilizumab podría estar asociado con mejores resultados clínicos en la neumonía por COVID-19, como disminución de la inflamación sistémica, mejora de la tasa de supervivencia, hemodinámica y de la dificultad respiratoria. Las guías chinas, italianas y espanolas lo han incluido en sus recomendaciones para el tratamiento del COVID-191,17,19.
Se ha sugerido una opción potencial en el tratamiento del COVID-19 con adalimumab y ya hay un registro de ensayo clínico aleatorizado1,19,39.
Reportes científicos informan que el baricitinib puede ser un tratamiento potencial para la enfermedad respiratoria aguda por COVID-19. Se cree que las dosis terapéuticas de este medicamento son suficientes para inhibir el adaptador asociado a la proteína cinasa 1 (AAK1) y, por lo tanto, puede tener utilidad en estos pacientes; sin embargo, se requieren más estudios para confirmar este hallazgo. En la actualidad no ha sido incluido en ninguna guía clínica de manejo para pacientes con COVID-191,18,19.
Conclusiones
Colombia es un país en vía de desarrollo, con un sistema de salud con recursos económicos limitados, por lo cual requiere establecer planes de contingencia ante una emergencia como la actual pandemia. La finalidad de esta revisión fue identificar las recomendaciones generales para el manejo ambulatorio en pacientes con enfermedades reumatológicas en el con texto de la pandemia por COVID-19, así como sus posibles implicaciones en el desabastecimiento de fármacos de uso habitual en su tratamiento, teniendo en cuenta que estos pacientes tienen mayor complejidad por el riesgo de peo res desenlaces con infecciones1,3,4. Entre los medicamentos actualmente propuestos para el tratamiento de la COVID-19 se encuentran la cloroquina y la hidroxicloroquina, el tocilizumab, el adalimumab y el baricitinib, los cuales se utilizan hoy en día en pacientes reumatológicos1,9,10. Sin embargo, la evidencia actual no es concluyente sobre su papel en la profilaxis o en el tratamiento de las manifestaciones mode radas a severas de la enfermedad por COVID-19. No obstante, el tocilizumab podría tener impacto en las manifestaciones severas de la COVID-19, por su inhibición de interleucinas, cuando hay un cuadro compatible con tormenta de citocinas.
A pesar de la evidencia identificada, se requiere revisión y actualización constante de esta para ajustar a las necesi dades de la pandemia y del sistema de salud nacional. La emergencia mundial por COVID-19 supone un gran esfuerzo en la búsqueda de respuestas para el manejo de los pacientes con condiciones crónicas de alto impacto. En el marco de la pandemia, la evidencia científica está en constante cambio, lo que obliga a una actualización de protocolos de manejo que se soporte en evidencia cada vez más sólida y concluyente.
