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Introducción
La ferropenia y la anemia son complicaciones frecuentes en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC), especialmente en aquellos que requieren de terapia de sustitución renal, siendo en este grupo una patología de causa multifactorial, con elementos etiopatogénicos como la deficiencia relativa de eritropoyetina (EPO), inhibición de la eritropoyesis inducida por la uremia, reducción en la sobrevida eritrocitaria, así como una alteración en la homeostasis del hierro1. Adicionalmente, la anemia ha sido asociada con un incremento en la mortalidad, así como una reducción en la calidad de vida de los pacientes con ERC2, sin embargo, el incremento excesivo de la hemoglobina (Hb) así como la sobrecarga de hierro durante el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), también han sido asociados con complicaciones debidas a la toxicidad del hierro3. Es por esto que el manejo de la anemia y ferropenia en la ERC han sido restringidos hasta establecer un valor de hemoglobina, cuyo exceso o deficiencia sean prevenidos4.
A pesar de que la saturación de transferrina y la determinación de ferritina son pruebas útiles para determinar un estado de ferropenia, hay centros en los que no tienen acceso frecuente a dichas pruebas. Por lo tanto, el objetivo de este estudio es describir las características de la ferropenia y anemia, y analizar parámetros del hemograma, solo o mediante índices establecidos para predecir el estado de ferropenia en pacientes con ERC atendidos en la unidad de hemodiálisis del Hospital de Especialidades de las Fuerzas Armadas N°1 (HE-1) y en la clínica de hemodiálisis CLINEF Norte, ambas instituciones localizadas en Quito, Ecuador.
Metodología
Este es un estudio de diseño descriptivo transversal realizado en la unidad de hemodiálisis del HE-1 y CLINEF Norte, Quito, Ecuador, durante los meses de diciembre 2018 y enero 2019, que incluyó mediante muestreo por conveniencia a 268 pacientes diagnosticados con enfermedad renal crónica, bajo terapia de sustitución renal como hemodiálisis. En este grupo de pacientes, de acuerdo al protocolo de evaluación rutinaria, se realizó el estudio de parámetros hematológicos, así como el estudio del metabolismo del hierro, ambos mediante analizadores automatizados.
El hemograma incluyó valores como hemoglobina corpuscular media (HCM), concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM), volumen corpuscular medio (VCM), ancho de distribución eritrocitaria (ADE), contaje de glóbulos rojos (RBC), hematocrito (HCTO), hemoglobina (HB). Los rangos de normalidad usados fueron VCM 80-100 fl, HCM 26-34 pg, y ADE hasta 14,5 %.
Los parámetros hematológicos se determinaron mediante un analizador automático Mindray BC-6800, el cual realiza un análisis 3D utilizando la información obtenida por la dispersión de luz láser, así como señales de fluorescencia, al paso de cada célula. Adicionalmente, utiliza un método colorimétrico para medir la hemoglobina.
Índices para valoración de ferropenia
Buscando una forma de predecir la anemia ferropénica, utilizamos índices comúnmente usados para diferenciar anemia ferropénica de talasemia como son; Mentzer (VCM/RBC), RDWI (ADE* VCM/RBC), y Srivastava (HCM/RBC)
Definición de anemia, hemoglobina objetivo, y ferropenia
La OMS define como anemia al valor de hemoglobina menor a 13 g/dl en hombres y menor a 12 g/ dl en mujeres5, Sin embargo se ha recomendado usar una rango de hemoglobina denominado "objetivo" entre 10 y 11,5 g/dl4. Adicionalmente, utilizamos como definitorios de ferropenia; ferritina <100 ng/ml o saturación de transferrina menor a 20 %4,6.
Análisis estadístico
Los datos fueron tabulados y analizados utilizando el software SPSS y Excel, ambos en sus últimas versiones para Windows 10. Clasificamos a todos los pacientes en dos grupos, pacientes con estado de ferropenia, y pacientes sin ferropenia. En estos grupos realizamos diferencia de medias entre todos los parámetros hematimétricos determinados, posteriormente utilizamos el análisis discriminante lineal para determinar las variables con mayor efecto para predecir ferropenia, así como para generar un nuevo modelo predictivo. Para establecer los puntos de corte en la valoración de los parámetros hematimétricos e índices, utilizamos los datos aportados por las curvas ROC (Receiver Operating Characteristic). Finalmente, se estudió cada parámetro como prueba diagnóstica mediante sensibilidad, especificidad, valores predictivos positivo y negativo, índice de exactitud, y OR diagnóstico (ORD).
Resultados
Entre los 268 pacientes incluidos, hubo un mayor número de hombres, 146 (54,48 %). De igual forma, al considerar el tiempo en que nuestros pacientes han permanecido en hemodiálisis encontramos que el 2,99 % han permanecido más de 10 años, 24,25 % entre 5 y 10 años, 21,64 % entre 3 y 5 años, 34,33 % entre 1 y 3 años y 16,79 % menos de un año.
Respecto a los grupos de edad, el 54,10 % de nuestros pacientes se encontraba entre 60 y 94 años, siendo el grupo de edad más afectado, en contraste, el grupo menos afectado (6,72 %) fue el de personas entre 21 y 30 años. La edad promedio fue 59,16 años, con edad máxima y mínima de 94 y 21 años.
De acuerdo al estado de ferropenia, 89 pacientes (33,21 %) fueron ferropénicos, mientras 179 (66,79 %) fueron no ferropénicos.
Anemia por definición de la OMS
Utilizando la definición de la OMS identificamos que 215 pacientes (80,22 %) presentaron anemia, de ellos, 3 personas presentaron microcitosis (VCM < 80fl), y 6 presentaron hipocromía (HCM < 26 pg). En cuanto al grado de anemia, 6 (2,24%) fueron catalogados como anemia severa (HB<8 g/dl), 78 (29,10%) como anemia moderada, y 131 tuvieron anemia leve.
Al dividir por grupos, encontramos 64 pacientes (71 ,91%) anémicos en el grupo de pacientes ferropénicos, y 151 (84,36%) pacientes anémicos en el grupo de no ferropénicos.
Hemoglobina objetivo
Según la definición de HB objetivo, 93 (34,70 %) de nuestros pacientes se encontraron dentro de esta categoría. Entre el grupo de los que no alcanzaron una HB objetivo, 49 superaron el valor de 13 g/dl; mientras 36 tuvieron HB menor a 10 g/dl. Sin embargo, debemos señalar que 187 pacientes (69,78%) tuvieron hemoglobina en un rango entre 10 y 13 g/dl.
Ferritina y saturación de transferrina
Un estado de ferropenia fue encontrado en 89 pacientes (33,21%). En contraste, 30 pacientes (11,19%) tuvieron ferritina mayor a 1000 ng/ml. Entre aquellos ferropénicos pudimos observar valores normales del hemograma en 91,01 %, 94,38%, y 42,67%, para HCM, VCM y HB, respectivamente. Encontramos que el 89,89 % de pacientes ferropénicos presentaban un índice de Srivastava menor a 8,9, de igual forma y el 89,89 % de este grupo presentó un índice de Mentzer menor a 28,24, ningún paciente tuvo valores indicativos de talasemia. El índice RDWI menor a 365 como indicativo de ferropenia fue encontrado en el 65,17 % de pacientes ferropénicos, siendo el menos frecuente entre los 3 tres índices usados.
Diferencia de medias
Al comparar el promedio de los valores obtenidos entre los dos grupos, encontramos diferencias estadísticamente significativas para todos los parámetros estudiados, excepto en los valores de HB. La tabla 1 resume estos hallazgos.
Tabla 1 Características generales de los pacientes incluidos.
Nota. ADE, ancho de distribución eritrocitaria; CHCM, concentración de hemoglobina corpuscular media; HCM, hemoglobina corpuscular media, VCM, volumen corpuscular medio; HCTO, hematocrito; RBC, número de eritrocitos; RDWI; Red cell distribution width index; HB, hemoglobina.
Modelos propuestos
Al realizar el análisis discriminante lineal, encontramos que las variables más influyentes para predecir ferropenia fueron HCM, VCM, y el índice de Srivastava, por lo que partiendo de estas generamos un primer modelo predictivo que consiste en la ecuación; 0.966*HCM + 0,824*VCM + 0,766* Srivastava (modelo 1). Adicionalmente, realizamos otro modelo incluyendo la determinación de hierro sérico, el cual viene dado por la ecuación; 0.784*HCM + 0,731*VCM + 0,669* Srivastava + 0,622*Hierro.
Curvas ROC
La obtención de los puntos de corte para estimar un estado de ferropenia a través de los parámetros incluidos, se realizó mediante curvas de ROC. La tabla 2 presenta el valor del área bajo la curva para cada parámetro.
Tabla 2 Promedios y diferencia de medias en los hallazgos del hemograma.
Nota: ADE, ancho de distribución eritrocitaria; CHCM, concentración de hemoglobina corpuscular media; HCM, hemoglobina corpuscular media, VCM, volumen corpuscular medio; HCTO, hematocrito; RBC, número de eritrocitos; RDWI; Red cell distribution width index; HB, hemoglobina.
Junto a esto, se estableció la sensibilidad y especificidad para cada parámetro, con los puntos de corte con mejor sensibilidad, frente a los puntos de corte convencionalmente usados. Estos resultados se presentan en la tabla 3.
Discusión
Los pacientes con ERC terminal con terapia de sustitución renal como hemodiálisis, tienen como una comorbilidad frecuente la anemia, siendo en esta población una patología cuya etiología puede ser multifactorial o multicarencial7. Entre estos factores podemos señalar la importancia de la deficiencia relativa de EPO y también la resistencia hacia AEE, lo que dificultaría el lograr superar la anemia bajo la definición convencional establecida por la OMS, con el riesgo de efectos adversos como son hipertensión mantenida, eventos cardiovasculares, o eventos trombóticos que incluso podrían afectar los accesos vasculares8,9. En nuestros hallazgos identificamos un alto porcentaje de pacientes anémicos de acuerdo a la definición de la OMS, pero en contraste tuvimos un alto porcentaje de pacientes que cumplían un valor aceptable de HB10, (10-13g/dl) de igual forma, y en relación a la consideración de anemia multifactorial en hemodiálisis, no hubo una diferencia significativa entre la hemoglobina de pacientes ferropénicos y no ferropénicos. Estos resultados son semejantes a los presentados en otros estudios con una prevalencia de anemia en hemodiálisis cercana al 80 %11. Adicionalmente, el estado de inflamación crónica en los pacientes con ERC y en HD, se ha asociado al incremento de la proteína de fase aguda hepcidina, la misma que ha sido descrita como una molécula limitante en la biodisponibilidad del hierro en la ERC, hecho que sumado a su excreción renal, dificultaría la suplementación con hierro en estos pacientes12. Ha sido reportado que los niveles de hepcidina son superiores en pacientes en hemodiálisis comparado con controles sanos (424±174,2 ng/mL vs. 72,4±12,3 ng/mL; p<0,01), además, fue encontrada una correlación negativa entre los niveles de hepcidina y el contaje de reticulocitos (r=-0,63, p=0,015)13. Los efectos de estos fenómenos fisiopatológicos podrían estar presentes en nuestra población, en quienes hemos podido evidenciar ferropenia a pesar de cumplir con protocolos de suplementación ferrosa.
A pesar de que características como la hipocromía y microcitosis, han sido descritas como características típicas de la ferropenia, un grupo reducido de nuestros pacientes ferropénicos presentó estas condiciones, lo que nos lleva a analizar esta condición clínica de una forma más compleja de lo clásicamente propuesto14,15. En este contexto es también importante citar otro factor en estos pacientes, y es el asociado con la deficiencia de vitamina B12, la que cursa fisiopatológicamente con macrocitosis y podría ocultar la microcitosis típica de la ferropenia, lo que podría explicar porque la mayoría de nuestros pacientes ferropénicos presentan parámetros hematimétricos en rangos normales16,17. Esta dificultad en la interpretación de las pruebas se evidenció en nuestros resultados al ver cómo en diferentes puntos de corte cambió el poder predictivo, especialmente considerando que la mayor parte de pacientes ferropénicos tenían anemia con valores normales en VCM y HCM, sin embargo, al estar cerca de los intervalos clásicamente usados, consideramos el ADE como un parámetro que siempre debe ser evaluado. En este contexto consideramos como herramientas menos complicadas en su interpretación el uso de índices para nuestra población como el índice de Srivastava, con un punto de corte menor a 8,9 como definitorio de ferropenia, como una herramienta diagnóstica útil, especialmente cuando no se dispone del valor de saturación de transferrina o ferritina, sin embargo, es importante tener presente que un valor menor a 3,8 sugiere un rasgo beta talasémico. Estos hallazgos son novedosos porque identificamos nuevas formas de usar herramientas diagnósticas, en este caso para definir la ferropenia.
Tabla 4 Valoración de los parámetros estudiados como pruebas diagnósticas de ferropenia.
Nota. s, sensibilidad; e, especificidad; vpp, valor predictivo positivo; vpn, valor predictivo negativo; ie, índice de exactitud; ORD, OR diagnóstico; ADE, ancho de distribución eritrocitaria; CHCM, concentración de hemoglobina corpuscular media; HCM, hemoglobina corpuscular media, VCM, volumen corpuscular medio; HCTO, hematocrito; RBC, número de eritrocitos; RDWI; Red cell distribution width index.
De igual manera, podríamos recomendar el uso de nuestros modelos propuestos, especialmente el modelo 2, cuando se dispone del valor de hierro sérico.
Conclusiones
Determinar la probabilidad de que un paciente es ferropénico, es importante en la práctica clínica porque nos permite iniciar un ensayo con hierro antes de realizar la determinación de saturación de transferrina y ferritina, lo que podría ser beneficioso para no retrasar la suplementación de hierro cuando sea necesaria.
La ferropenia y anemia ferropénica son condiciones frecuentes en los pacientes con ERC en HD, sin embargo su diferenciación con pacientes anémicos no ferropénicos puede ser difícil, especialmente porque varios parámetros hematimétricos pueden estar en rangos de normalidad, aun coexistiendo un estado de deficiencia de hierro. Por esto, recomendamos incluir el análisis de nuevos puntos de corte para VCM, HCM, ADE, así como el uso de índices, especialmente el de Srivastava. Adicionalmente, proponemos dos modelos de estudio de la ferropenia, el primero sin contar con hierro sérico definido por la ecuación 0,966*HCM + 0,824*VCM + 0,766* Srivastava, y el segundo incluyendo la determinación de hierro sérico, dado por la ecuación 0,784*HCM + 0,731*VCM + 0,669*Srivastava + 0,622*Hierro. Consideramos importante la necesidad de valorar nuevos índices, así como la correcta interpretación de los parámetros hematimétricos, ya que la ERC con necesidad de HD es una condición clínica con varias particularidades, siendo una de ellas la ferropenia, en la que el análisis de las pruebas diagnósticas de una manera tradicional posiblemente no se ajuste a la realidad de nuestros pacientes, por lo que es importante el estudio y validación de las herramientas diagnósticas que disponemos actualmente.
