LEMESHKO, Viktor V.. Possible new mitochondrial mechanism of vitamin C anticancer activity. []. , 46, 178, pp.36-49.   06--2023. ISSN 0370-3908.  https://doi.org/10.18257/raccefyn.1575.

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The main feature of fast-growing malignant tumors is the Warburg-type metabolism, which is directly related to an extremely high quantity of hexokinase (HK) bound to the voltage-dependent anion channels (VDACs) in the mitochondrial outer membrane. Previously, we explained the Warburg type metabolism as a result of the electrical suppression of mitochondria due to the closure of free VDACs that are not bound to HK. Here, we propose a possible new mechanism of high-dose vitamin C (ascorbate) anticancer activity estimated with a simplified computational model. According to the proposed hypothesis and the model, ascorbate oxidation in mitochondria leads to the generation of the negative outer membrane potential (OMP) of opposite sign to the positive OMP generated by the VDAC-HK complexes in cancer cells. The model demonstrates that negative OMP generated by any mechanism, even of relatively low magnitudes, leads to the reopening of the electrically closed VDACs, thus reprogramming cell energy metabolism. According to the hypothesis, redox mediators, which increase the rate of ascorbate oxidation in mitochondria, should synergistically increase anticancer effects of high-dose ascorbate in accordance with experimental data recorded in the literature. The model shows that even small changes in the VDAC-voltage sensitivity and/or quantity of the VDAC-HK complexes, known to be caused by various physiological factors, might strongly influence the proposed mitochondrial mechanism of ascorbate anticancer activity.

La característica principal de los tumores malignos de crecimiento rápido es el metabolismo de tipo Warburg, directamente relacionado con una cantidad extremadamente alta de hexoquinasa (HQ) unida a los canales aniónicos dependientes de voltaje (VDAC) en la membrana mitocondrial externa. En un estudio anterior se explicó el metabolismo de tipo Warburg como resultado de la supresión eléctrica de las mitocondrias debido al cierre de los VDAC libres, no unidos a HQ. En este se propone un posible nuevo mecanismo de la actividad anticancerígena de altas dosis de vitamina C (ascorbato) estimado mediante un modelo computacional simplificado. Según la hipótesis propuesta y el modelo, la oxidación de ascorbato en las mitocondrias conduce a la generación del potencial negativo de la membrana externa (PME), de signo opuesto al PME positivo generado por los complejos VDAC-HQ en las células cancerosas. El modelo demuestra que el PME negativo, incluso de magnitudes relativamente bajas, generado mediante cualquier mecanismo, lleva a la reapertura de los VDAC cerrados eléctricamente, reprogramando así el metabolismo energético celular. Según la hipótesis, los mediadores redox, que aumentan la tasa de oxidación de ascorbato en las mitocondrias, deberían aumentar sinérgicamente los efectos anticancerígenos de las dosis altas de ascorbato en concordancia con los datos experimentales reportados en la literatura. El modelo muestra que, incluso pequeños cambios en la sensibilidad al voltaje de los VDAC y/o de la cantidad de los complejos VDAC-HQ, causados por diversos factores fisiológicos como se sabe, podrían influir fuertemente en el mecanismo mitocondrial propuesto de la actividad anticancerígena del ascorbato.

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