Antecedentes

La enfermedad arterial periférica (EAP) afecta cerca de 12 millones de personas en Estados Unidos ¹. Los factores de riesgo más importantes para desarrollar la enfermedad son la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y el tabaquismo ^2-4. La clínica de la EAP varía desde la ausencia de síntomas hasta la claudicación clásica ^5-7. El diagnóstico se puede realizar mediante múltiples métodos; el más costo-efectivo es el índice tobillo-brazo (ITB) ^8,9. La EAP es causada principalmente por aterosclerosis, cuya patogénesis es mediada por múltiples moléculas y vías de señalización ^10-12. La hiperglucemia provoca una sobreproducción de radicales libres, especies reactivas de oxígeno (ROS) y formación de productos finales de glicación avanzada que causan daño del endotelio ^13-15. Además las ROS interactúan con lípidos de membranas celulares llevando a la peroxidación lipídica e incrementando la formación del 8-isoprostano-f2α (8-iso-PGF2α). Las concentraciones elevadas de colesterol LDL (c-LDL) favorecen el desarrollo de la placa aterosclerótica mediante la oxidación de las LDL (LDLox) que participan en procesos que involucran la producción de ROS y la expresión de genes proinflamatorios ¹⁶. Se ha buscado medir el estrés oxidativo mediante biomarcadores; el 8-isoprostano-f2α presenta la ventaja de ser cuantificable en orina casual ¹⁷.

Justificación

Los pacientes con DM2 tienen dos a tres veces más riesgo de padecer EAP ² y ésta puede llevar a complicaciones severas como úlceras por presión y amputación ¹⁸, por esto es importante su diagnóstico temprano. No existe en Colombia, en nuestro conocimiento, un estudio sobre la prevalencia de EAP en población diabética y/o dislipidémica. Múltiples estudios han asociado la DM2 y la dislipidemia con el incremento del estrés oxidativo ¹⁹ y la EAP ^20,21. Para medir el estrés oxidativo se han utilizado varios biomarcadores, uno de ellos, el 8-iso-PGF2α ¹⁷ cuantificable en orina. Resulta de gran interés establecer en los pacientes de un programa para la prevención de las complicaciones de la diabetes mellitus y de la dislipidemia que ofrece la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia (equipo interdisciplinario conformado por médico, nutricionista y fisioterapeuta), la prevalencia de EAP y su relación con el control metabólico, índice de masa corporal (IMC) y estrés oxidativo determinado mediante la medición urinaria del 8-iso-PGF2α. Se busca, además, identificar posibles factores de riesgo y antecedentes asociados con la presencia de EAP. La comprensión de estas relaciones podría permitir avanzar en la prevención y tratamiento de las complicaciones de los pacientes diabéticos y/o con dislipidemia.

Material y Métodos

Previa firma de consentimiento informado, se determinó: índice de masa corporal (IMC Kg/m²), circunferencia de cintura (cm) y presión arterial (mmHg). Se empleó balanza OMRON®, tallímetro Health o Meter®, fonendoscopio 3M Littman®, tensiómetro Welchallyn® y doppler Huntleigh®. Se procedió a aplicar el instrumento diseñado para detectar factores de riesgo de EAP que incluía: antecedentes patológicos y familiares, hábitos (consumo de alcohol, cigarrillo y actividad física), síntomas relacionados con EAP (dolor en miembros inferiores al caminar, estar de pie o sentado, dolor o ausencia de éste al detener la caminata); síntomas atípicos (dolor en muslo o glúteo, disfunción eréctil, parestesias en extremidades), examen físico (identificación de úlceras, valoración neurológica mediante diapasón, monofilamento y martillo de reflejos) y registro de la medida del ITB, para la cual se tomó presión arterial sistólica con doppler y tensiómetro en arteria braquial y arterias pedia y tibial posterior ²². Se analizaron hemoglobina glicada (HbA1c), glucemia basal, triglicéridos, colesterol total, colesterol de alta densidad (c-HDL), colesterol de baja densidad (calculado según fórmula de Friedewald), creatinina y albuminuria, parámetros que son evaluados en cada consulta de seguimiento y son realizados por el laboratorio de la Unidad de Servicios de Salud de la Universidad Nacional de Colombia (Unisalud). Antes de la determinación del ITB, se recolectó la orina que se separó en 2 alícuotas que fueron almacenadas a -80°C hasta su análisis para la posterior determinación de creatinuria por método colorimétrico y niveles de 8-iso-PGF2α por ELISA según las indicaciones de los fabricantes (Cell Biolabs).

Tipo de estudio. El diseño del estudio es de tipo transversal, no probabilístico, de conveniencia; hace uso de herramientas descriptivas para explorar el comportamiento del fenómeno, como la correlación de variables, a diversos dominios demográficos y temáticos.

Tamaño de la muestra. La muestra estudiada comprendió 146 pacientes con DM2 y/o prediabetes y/o dislipidemias pertenecientes a la Unidad de Servicios de Salud de la Universidad Nacional de Colombia (Unisalud), que participan en un programa para la prevención de las complicaciones de la Diabetes Mellitus y de las Dislipidemias que ofrece la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia. Los pacientes asisten periódicamente (cada tres meses) a control médico en la Facultad de Medicina.

Criterios de inclusión. Ser usuario de Unisalud, mayor de 18 años, hombres y mujeres con DM2 y/o prediabetes diagnosticadas según los criterios de la American Diabetes Association (ADA), y/o dislipidemia según los criterios de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE).

Criterios de exclusión. Enfermedad autoinmune activa, neoplasia activa, desórdenes psiquiátricos en tratamiento con medicación, embarazo.

Análisis estadístico. Los datos y los resultados de concentración del biomarcador (8-iso-PGF2αc/creatinuria) se analizaron mediante el paquete estadístico R. La comparación y el estudio de los diferentes factores de riesgo se analizó mediante ANOVA/Kruskal-Wallis. Se generaron las Curvas ROC para analizar el poder discriminante del biomarcador. Para el análisis conjunto de los diferentes resultados de los laboratorios y los factores de riesgo se llevaron a cabo regresiones logísticas multivariantes. Cuando las diferencias entre variables cumplieron el criterio de confianza del 95% (p < 0,05), fueron consideradas estadísticamente significativas.

Consideraciones éticas. El presente proyecto cumplió los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos establecidos por la Asociación Médica Mundial en su declaración de Helsinki. Así mismo, fue evaluado y aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.

Resultados. Las características generales de los 146 sujetos se observan en la Tabla 1.

Tabla 1 Características generales de la población estudiada. 

Tras el análisis de ITB, se encontraron 10 sujetos con ITB menor a 0.9. Estos pacientes presentaban DM2; por lo tanto, la prevalencia de EAP en los sujetos con DM2 era de 8.7%. El 33% de los 115 sujetos con DM2 presentaba mal control metabólico con una HbA1c ≥ 7%; respecto al c-LDL, 46% de los sujetos diabéticos se encontraba en buen control de la dislipidemia. De los sujetos con enfermedad coronaria, 21% tenía mal control metabólico (HbA1c ≥ 7%) y 17% presentaba c-LDL en metas (< 70 mg/dL). De los 146 sujetos, 47% presentó sobrepeso y 21% obesidad. Los 10 pacientes con EAP, tres mujeres y siete hombres, con edades entre 69 y 85 años, presentaron DM2 y dislipidemia. Uno de los 10 sujetos fumaba, tres presentaban claudicación intermitente, y en tres de ellos se evidenció mal control metabólico. Nueve de los sujetos con EAP tuvieron un IMC ≥25 kg/m². Se encontraron como factores de riesgo para EAP ser fumador, relación OR 1.51 (IC 0.18, 13); dislipidemia, OR 1.62 (IC 0.2, 13.42), mal control metabólico, OR 1.04 (IC 0.26, 4.22); se halló que tener un IMC ≥ 25 kg/m² aumenta en cuatro veces el riesgo de EAP. Por último, se encontró como factor protector para EAP, el realizar ejercicio físico con una relación OR 0.41 (IC 0.1, 1.73).

Se realizó la medición del 8-iso-PGF2α en los 10 pacientes con EAP según ITB<0.9 y en 30 pacientes seleccionados de la muestra inicial quienes se clasificaron en cuatro grupos de acuerdo con control metabólico, edad y antecedente de enfermedad coronaria ^23,29. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 Resultados relación F2 -ISoPs/Creatinina (pg/mg) por grupos. 

En ninguno de los sujetos se evidenció una relación 8-iso-PGF2α /creatinina anormal, es decir, mayor a 0.86 pg/mg. Al comparar los diferentes grupos no se encontró una diferencia estadísticamente significativa (P=0.759).

Se realizó la comparación del grupo 4 (sujetos con buen control metabólico, sin enfermedad coronaria y sin EAP) contra los otros grupos sin encontrar diferencias significativas (Tabla 3).

Tabla 3 Significancia estadística de la comparación entre grupos de la relación F2 -ISoPs/creatinina (pg/mg). 

Discusión

La prevalencia de enfermedad arterial periférica hallada es menor a la descrita en la población norteamericana, australiana, belga, costarricense y mexicana ^1,25-28 no hay datos de prevalencia en Colombia, sin embargo el presente puede considerarse un estudio piloto ²⁹. Los pacientes del estudio asisten a control médico periódico, lo que facilita la identificación de limitantes que dificultan la adherencia al manejo y el control metabólico; por tanto, la prevalencia de EAP podría ser menor a la de otros grupos sin seguimiento regular. El 67% de los pacientes diabéticos del estudio se encontraba en metas de HbA1c. Lo anterior está de acuerdo con el estudio UKPDS ³⁰ en el que un buen control glucémico está asociado con disminución del riesgo de complicaciones macrovasculares; de igual manera una revisión sistemática y metaanálisis de la Universidad de Berna encontró que un mejor control glucémico en pacientes con DM1 y DM2 se asocia con una disminución de la incidencia de eventos macrovasculares especialmente EAP y accidentes cerebrovasculares ³¹. El consumo de cigarrillo estuvo presente en los pacientes con EAP, no se indagó por la intensidad ni duración del consumo pero se ha encontrado que la prevalencia e incidencia de EAP es mayor en pacientes con alto consumo de tabaco y tiempo prolongado de exposición ^32-35. La mayoría de los pacientes con EAP tenían un IMC ≥ 25. En un estudio con población china, se observó que el incremento del IMC se relacionó en forma directa con la presencia de EAP ³⁵. Los pacientes con obesidad evidencian niveles elevados de triglicéridos y de ácidos grasos libres circulantes, lo que se ha asociado con aumento de la producción de radicales libres ³⁷. En un grupo de pacientes diabéticos obesos de Irán, se evidenció aumento de la concentración plasmática del 8-iso-PGF2α medido por ELISA ³⁸. Todos los pacientes con EAP de este estudio presentaron DM2 y dislipidemia. La DM2 y las dislipidemias incrementan el estrés oxidativo y aumentan el riesgo de EAP ^11,12,39. Se midió el 8-iso-PGF2α, el más abundante de su clase y considerado buen marcador biológico del estrés oxidativo, además con la ventaja de ser cuantificable en una muestra de orina. No se encontró aumento del 8-iso-PGF2α en los pacientes con EAP y no se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas con los otros grupos. Varios factores podrían explicar este resultado: se empleó ELISA para su cuantificación mientras que otros estudios han utilizado la cromatografía líquida o de gases acoplada a espectrometría de masas ^40,41, además las concentraciones urinarias pueden ser diferentes a las plasmáticas, ya que en orina sólo se miden las formas libres ⁴².

Conclusiones

Se encontró una baja prevalencia de EAP en los pacientes con DM2 del programa para la prevención de las complicaciones de la diabetes mellitus tipo 2 y de las dislipidemias que ofrece la Facultad de Medicina de una universidad colombiana. Esta baja prevalencia podría deberse al control periódico de los pacientes. El seguimiento regular por un grupo interdisciplinario conformado por médico, nutricionista y fisioterapeuta parece tener un efecto favorable sobre los factores de riesgo modificables. No se evidenció aumento de los niveles urinarios de un marcador de estrés oxidativo, el 8-isoprostano-f2c medido por ELISA en los pacientes con EAP. Se recomienda ampliar el estudio con otros marcadores de estrés oxidativo y el uso de técnicas como la cromatografía líquida o de gases acoplada a espectrometría de masas.