Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad degenerativa, caracterizada por múltiples déficits cognitivos y deterioro de la capacidad intelectual global, interfiriendo con el funcionamiento ocupacional y social del individuo ¹. Se distinguen tres etapas en la evolución de la enfermedad; sin embargo, en principio se reconocieron dos modalidades de EA: una senil y otra presenil, dependiendo de si los síntomas inician antes o después de los 65 años ². Antes de los 65 años de edad, un 10% de los pacientes presenta la forma familiar o de inicio precoz, que se ha asociado con patrón de herencia autosómico dominante y mutaciones en diversos genes. Después de los 65 años de edad, la demencia tipo Alzheimer (DTA) se presenta de forma esporádica o tardía, influenciada por factores de susceptibilidad que interactúan con factores medioambientales ¹.

La EA es un problema de salud pública mundial, debido a que se estima que más de 50 millones de personas viven con demencia ³. En Colombia la demencia tiene una prevalencia de 1.8-3.4% en mayores de 65-75 años respectivamente ⁴. Se evaluaron 2018 pacientes en una clínica en Bogotá, de los cuales 49.56% se diagnosticaron por consenso como EA ⁴. Se requieren estrategias y mayor número de estudios nacionales, primordialmente en la región Caribe enfocados en obtener un mayor conocimiento sobre los factores de riesgo, que permitan lograr un abordaje terapéutico adecuado y temprano para mejorar la calidad de vida del paciente ^5-7. El objetivo de esta investigación es caracterizar variables sociodemográficas, antropométricas, de laboratorio, genéticas y antecedentes en pacientes con DTA con diagnósticode novoy según edad de aparición en el Hospital Universitario C.A.R.I. sede salud mental en un periodo de dos años.

Material y métodos

Se realizó un estudio descriptivo transversal con un muestreo no aleatorio por conveniencia de tipo secuencial de los pacientes diagnosticados con DTAde novoen el Hospital Universitario C.A.R.I. sede salud mental de Barranquilla, Colombia entre 2014-2016. El Comité de Ética de la Universidad del Norte dio el aval para la ejecución de la investigación.

Inicialmente, se diagnosticó EA probable según la sintomatología y clínica del paciente, bajo los criterios delNational Institute on Aging, Alzheimer's Association⁸ y CIE-10 ⁹. Entre 10 y 15 días después de la consulta inicial, se realizó el diagnóstico posible de EA según criterios deAlzheimer's Association⁸, con base en la valoración neuropsicológica, resultados de imagenología y paraclínicos. No se realizó diagnóstico de EA seguro, debido a que en el transcurso del estudio no se realizaron biopsiaspostmortem.Se clasificó a los pacientes menores de 65 años como DTA precoz y a los mayores de 65 años como DTA tardío ¹⁰. Los criterios de inclusión del estudio fueron: edad mayor a 45 años, tener diagnósticode novode DTA por evaluación neuropsicológica y criterios diagnósticos delNational Institute on Aging, Alzheimer's Associationy CIE-10, ser paciente de consulta externa de Neurología del Hospital Universitario C.A.R.I sede salud mental, vivir en el departamento del Atlántico desde el nacimiento, firmar consentimiento informado y tener acompañante mayor de edad. Se excluyeron pacientes con anomalías estructurales cerebrales u otras entidades causantes de los síntomas del paciente, como demencias mixtas, vasculares, frontotemporales, tumores, deficiencia de vitamina B12, entre otros.

Las variables incluidas fueron características sociodemográficas (edad, sexo, estado civil), medidas antropométricas (I.M.C), medidas de laboratorio (glicemia en ayunas, colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos), medidas genéticas(APOE),y antecedentes personales, familiares, patológicos y tóxicos (antecedente de tabaquismo, hipertensión arterial, diabetes mellitus, hiperlipidemia, familiar con demencia y familiar con Alzheimer) en pacientes con diagnóstico de DTAde novo.La información de antecedentes se obtuvo por medio de datos suministrados por autorreporte en un cuestionario estructurado, las medidas de laboratorio, por medio de resultados obtenidos en la entidad promotora de salud según la afiliación de cada paciente, y la genotipificación del genAPOE,a través del análisis de la muestra de sangre extraída por los investigadores. Para obtener el índice de masa corporal (IMC) se implementó una pesa y tallímetro calibrados. Los puntos de corte de para colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos fueron categorizados según la guíaAdult Treatment Panel 111¹¹. La categoría intermedia de colesterol HDL corresponde a niveles entre 41 mg/dL hasta 59 mg/dL. Los puntos de corte para glicemia en ayunas fueron categorizados según la guíaStandards of Medical Care in Diabetes¹².

Resultados

La población correspondió a 39 pacientes. El 82.05% de los pacientes tenían una forma de presentación de DTA tardía, mientras que 17.95% correspondían a presentación precoz. El promedio de edad de presentación para el grupo de DTA precoz fue de 60.85 + 3.48 años (mediana 62, RIC 57-64). En el grupo tardío fue de 78.87 ± 5.39 años (mediana de 78, RIC 76-83). El sexo femenino se evidenció en 57.1471.90% de la población con DTA precoz y tardía, respectivamente. Un 71.44% con DTA precoz eran casados, mientras que 53.12% con DTA tardía eran viudos. Un 57.14% con DTA precoz tenían sobrepeso, mientras que 40.63% con DTA tardío tenía sobrepeso (Tabla 1).

Tabla 1 Caracterización de variables sociodemográficas y antropométricas en pacientes con diagnóstico de novo de DTA según edad de aparición en el Hospital Universitario C.A.R.I. sede salud mental en un periodo de dos años. 

Se observó alteración de glucosa e hiperglicemia en 9.376.25% de los pacientes con aparición tardía. En cuanto al perfil lipídico 42.86% con aparición temprana y 25% con presentación tardía presentaron un nivel límite alto de colesterol total, mientras que sólo 18.75% con DTA tardía tenían niveles altos. En referencia al colesterol HDL, el 42.86% del grupo precoz tenía nivel intermedio y 28.57% nivel bajo. El 62.5% del grupo tardío presentó niveles intermedios y 12.5% niveles bajos de colesterol HDL. Sólo 14.29% de DTA precoz obtuvo niveles óptimos de LDL, similar al grupo tardío con 18.75%. Dentro de los triglicéridos 14.29% de DTA precoz fueron categorizados tanto límite alto de la normalidad como elevado, mientras que para los individuos con aparición tardía, el 15.63% fueron límite alto de la normalidad y 9.37% elevado (Tabla 2).

Tabla 2 Caracterización de variables de laboratorio en pacientes con diagnóstico de novo de DTA según edad de aparición en el Hospital Universitario C.A.R.I. sede salud mental en un periodo de dos años. 

Para el polimorfismo del genAPOE,un 79.49% de la población general con DTA fueron heterocigotos para el alelo 84, de los cuales 64.10% presentaron ε3/ε4 y 15.39% presentaron ε2/ε4. El 12.82% de la población con DTA fueron homocigotos para el alelo ε3 y 2.56% fueron homocigotos para el alelo ε2. El 5.13% eran ε2/ε3. No se encontraron homocigotos para el alelo ε4. El 71.44% de los pacientes con DTA precoz presentaron heterocigosidad alélica paraAPOEε4, siendo 57.16% de ε3/ε4 y 14.28% de ε2/ε4. El 81.24% con DTA tardía presentaron al menos un aleloAPOEε4, siendo 65.62% para ε3/ε4 y 15.62% para ε2/ε4. Se presentó homocigosidad alélica paraAPOEε3 en un 14.28% de los precoces, mientras que para el grupo tardío se observó 12.5% con ε3/ε3 y 3.13% con homocigosidad alélica paraAPOEε2 (Tabla 3).

Tabla 3 Caracterización de variables genéticas en pacientes con diagnóstico de novo de DTA según edad de aparición en el Hospital Universitario C.A.R.I. sede salud mental en un periodo de dos años. 

El antecedente de tabaquismo se evidenció en 57.14% del grupo precoz y en 59.37% del tardío. Tanto el 75% con DTA precoz (ex)tabaquistas, como el 73.68% de los tardíos (ex)tabaquistas habían fumado por más de cinco años. De la población con DTA precoz, 42.85% eran hipertensos y 28.57% tenían hiperlipidemia. De los individuos con DTA tardía, 46.87% eran hipertensos, 12.5% eran diabéticos y 25% tenía hiperlipidemia. El 71.43% con DTA precoz presentaron antecedente familiar de demencia, observándose el 100% del antecedente en familiares de primer grado de consanguinidad. Del 59.37% del grupo tardío con antecedente familiar de demencia, el 94.74% fue de segundo grado de consanguinidad. Igualmente 57.14% del grupo precoz, presentó familiares con EA, siendo estos de primer grado de consanguinidad. De 43.75% del grupo tardío con antecedente familiar de EA, 92.86% eran de segundo grado de consanguinidad (Tabla 4).

Tabla 4 Caracterización de variables de antecedentes personales, tóxicos y familiares en pacientes con diagnóstico de novo de DTA según edad de aparición en el Hospital Universitario C.A.R.I. sede salud mental en un periodo de dos años. 

Discusión

La EA es una patología neurodegenerativa progresiva primaria e irreversible del sistema nervioso central, siendo la principal causa de demencia ¹⁴. La edad es el factor de riesgo más importante para EA, específicamente por encima de los 65 años de edad, por lo que a mayor edad existirá una mayor prevalencia e incidencia de la enfermedad ^1,15. En Colombia, la prevalencia de la demencia varía según estudios, puntos de corte para la edad y territorio con cifras entre 1.3 y 39.4% ^16-20. Las regiones suroccidental y oriental de Colombia tienen la mayor prevalencia de demencia en los individuos de 50 y 70 años ^4,16.

Dentro de las dos formas de aparición de DTA, se encuentran los casos de aparición precoz y tardía. La forma familiar o precoz se manifiesta antes de los 65 años de edad, presenta una progresión rápida, tiene un patrón de herencia autosómico dominante y está relacionado con mutaciones en el gen de laproteína precursora amiloide, Presenilina 1 o Presenilina 2.La forma esporádica o tardía se manifiesta con edad de inicio mayor a los 65 años, es influenciada por interacción entre factores de susceptibilidad y medioambientales y es de aparición gradual, con progresión lenta y predominio de deterioro de la memoria sobre discapacidad intelectual ^1,2,9,21. En nuestra investigación se observó que la población con DTA de inicio tardío era mayor que la población precoz, similar a lo reportado en la literatura ²¹.

En los resultados arrojados por el presente estudio, se evidenció que el sexo femenino fue más frecuente en la población general y según edad de aparición, similar a lo reportado en la literatura, puesto que las mujeres por encima de 55 años tienen doble riesgo de padecer demencia por mayor expectativa de vida e incidencia de demencia a edades más avanzadas ^6,22. Las diferencias de género pueden deberse a diferencias biológicas, de supervivencia o diferencias en el comportamiento y exposición de los individuos ²³, ocurriendo el mayor efecto en portadores deAPOEε4 ^24,25.

En nuestra investigación, en el grupo de DTA precoz, la mayoría de los pacientes contaban con compañía habitual en su hogar, mientras que los pacientes con DTA tardío eran viudos más frecuentemente, que hace pensar que el ámbito social puede jugar un rol en el diagnóstico temprano y abordaje a tiempo de la enfermedad. Los individuos con mayor número de relaciones sociales tienen menor incidencia de demencia y una detección temprana de sintomatología, debido a que un familiar puede notar cambios en la función cognitiva, comportamiento y funcionamiento del individuo ²⁶. En pacientes con DTA precoz y casados, la presencia de un compañero lleva a un diagnóstico en fases iniciales y tempranas de la enfermedad ²⁷.

En el presente estudio, se evidenció que el sobrepeso fue más frecuente en la población con DTA precoz que tardío. El sobrepeso se ha asociado con disminución de la edad de aparición de EA ²⁸. La adiposidad produce deterioro cognitivo y degradación neuronal, primordialmente en personas con gran nivel de inflamación ²⁹. Así mismo la obesidad afecta funciones cognitivas y motoras ^30,31, debido a la alteración del metabolismo de la insulina, cuyos receptores se expresan densamente en la región temporal, frontal e hipocampo, que se encargan de la formación de memoria ^32,33. Los niveles de glicemia en el presente estudio se encontraron dentro del rango de normalidad para la totalidad del grupo precoz y la mayoría del grupo tardío, a pesar de que la hiperglicemia produce inflamación tisular y aumento del estrés oxidativo y productos glicosilados ³⁴ en pacientes con EA comparados con individuos sanos ³².

Dentro de las medidas de laboratorio, la presencia del nivel de colesterol LDL por fuera del rango óptimo y del colesterol HDL fuera del rango alto, fue frecuente tanto en grupo precoz como tardío. Se ha reportado la asociación entre DTA precoz y niveles elevados de colesterol LDL, incluso independiente deAPOE³⁵. Niveles altos de HDL se asocian con menor riesgo de demencia y tanto EA probable y EA posible ³⁶, dado que su efecto protector se basa en la reducción de neuroinflamación y protección en contra del déficit de memoria ³⁷. En el presente estudio, los niveles de triglicéridos se encontraron más frecuentemente en el rango de normalidad para ambos grupos de DTA, a pesar de que niveles séricos de triglicéridos se han encontrado elevados en pacientes con EA, sugiriendo un factor de riesgo potencial para alteración cognitiva ³⁸. El gen de la apolipoproteína E (APOE), es el único gen que confiere susceptibilidad al individuo para las formas, tanto esporádicas como familiares de DTA ^2,21. El genAPOE,localizado en el brazo largo del cromosoma 19 (19q13.2) presenta tres alelos (ε2, ε3, y ε4), que se transmiten de forma codominante y codifican para tres isoformas de proteínas (E2, E3 y E4), que modifican la estructura proteica y la afinidad al receptor, afectando el catabolismo lipídico ^39,40. Se diferencian por cambio de nucleótido C/T en el exón 4 en las posiciones 112 y 158 de la secuencia aminoacídica (cambio de arginina o cisteína) y resultan en seis genotipos posibles: εε2/ε2, ε3/ε3, ε2/ε3, ε3/ε4, ε2/ε4 y ε4/ε4 ⁴¹.

El genotipo más frecuentemente reportado en la población general de Barranquilla, Medellín, Quindío, Bogotá y Valle del Cauca (Colombia) es el ε3/ε3, seguido por ε3/ε4, ε2/ε3 y ε2/ε4 generalmente ⁴². La presencia de los genotipos ε4/ε4 y ε2/ε2 en la población general varía según la ciudad colombiana ⁴². En el presente estudio, tanto en la población con DTA como en los grupos precoz y tardío, ser heterocigoto para el alelo ε4 fue el hallazgo más frecuente. En la población con DTA, el genotipo más frecuente fue ε3/ε4, seguido por ε2/ε4, ε3/ε3, ε2/ε3 y finalmente ε2/ε2. En el grupo con DTA precoz el genotipo más frecuente fue ε3/ε4, seguido equitativamente por ε2/ε3, ε2/ε4 y ε3/ε3, mientras que en el grupo con DTA tardío el genotipo más frecuente fue ε3/ε4, seguido por ε2/ε4, ε3/ε3 y finalmente equitativo entre ε2/ε2 y ε2/ε3.

A pesar de que no se evidenciaron homocigotos para ε4 en ambos grupos, se observaron pacientes homocigotos para ε3, que se considera el alelo más común en la población general. El alelo ε4 se asocia a bajo rendimiento neurocognitivo, particularmente en memoria episódica y aumenta el riesgo de desarrollar DTA tardío ⁴³. El alelo ε4 se considera una variante de riesgo comparado con el alelo ε3 (neutral) y ε2 (protector), por lo que se considera queAPOEε4 es el mayor factor de riesgo genético para el desarrollo de EA ^44-46. Ser portador de un alelo ε4 incrementa el riesgo para EA de tres a diez veces ¹, disminuye la edad de aparición para el grupo de DTA tardío ⁴⁷ por una o dos décadas ⁴⁸ y puede influir en el incremento de niveles de colesterol total, LDL y triglicéridos ⁴⁹. Se evidenció en el estudio un caso homocigoto de ε2 en la población con DTA tardío, el genotipo más raro de la población general. Los portadores de ε2 tienen menor riesgo y un retraso en la edad de inicio de EA, comparado con homocigotos para ε3 y portadores de ε4 ⁴¹.

Dentro de los antecedentes personales de nuestro estudio, el hábito de tabaquismo específicamente por más de cinco años, fue observado por la mayoría de los pacientes tanto precoces como tardíos. El tabaquismo duplica el riesgo de desarrollar demencia y EA, debido a que acelera el deterioro de funciones cognitivas, induce cambios sinápticos y genera neurodegeneración en fases tempranas ⁵⁰. El tabaquismo se asocia a cortezas más delgadas en regiones que demuestran atrofia significativa en DTA precoz ⁵¹. En el estudio fue más frecuente no tener antecedente de hipertensión arterial para ambos grupos. La presión arterial elevada precede la EA por décadas, pero disminuye en los años anteriores al inicio de la demencia ⁵².

En el presente estudio, para ambos grupos fue más frecuente el antecedente familiar de demencia, siendo de primer grado de consanguinidad para el grupo precoz y de segundo grado para el grupo tardío. En el grupo precoz fue más frecuente el antecedente familiar de EA, siendo en su totalidad de primer grado de consanguinidad. La heredabilidad para la EA es elevada ⁵³, debido a que familiares de primer grado (padres e hijos) de un individuo con EA tienen un riesgo de 20% de desarrollar la enfermedad ⁵⁴. Se ha asociado mayor alteración de memoria y adelgazamiento cortical con historia familiar de primer grado de EA ⁵⁵. La historia familiar de demencia se asocia con disminución de materia gris en regiones afectadas típicamente por EA ⁵⁶. En el grupo tardío de nuestro estudio, el antecedente familiar de EA fue más frecuente con familiares de segundo grado de consanguinidad. Cuando varios individuos en una familia tienen EA, el riesgo se incrementa ⁵⁴.

Dentro de las limitaciones del estudio, existió sesgo de selección dado que fue un muestreo de conveniencia de tipo secuencial, debido a que los datos obtenidos son de un hospital departamental que limita la generalización de los resultados en la población de la región Caribe. Por el tamaño de muestra y la metodología descriptiva del estudio, no se confirman asociaciones entre los factores estudiados y el deterioro cognitivo, pero se caracteriza, aporta y compara el conocimiento con lo que otros estudios estadísticos han evidenciado. La escolaridad, tiempo de vigencia laboral y sedentarismo no fueron incluidas como variables en el estudio. Se generó variabilidad en cuanto a los laboratorios, debido a que fueron realizados según la afiliación del paciente a su entidad promotora de salud.

Conclusiones

Por medio del presente estudio, se lograron identificar y caracterizar factores de riesgo en pacientes con DTA en un hospital departamental en Barranquilla, Colombia. La edad es el principal factor asociado a la aparición de DTA, por lo cual fue más frecuente el hallazgo de DTA tardío que precoz en la población estudiada. El sexo femenino fue más frecuente en ambos grupos al igual que lo reportado. Las relaciones sociales juegan un rol importante en la identificación temprana de la sintomatología, según lo observado en la presente investigación. El sobrepeso fue más frecuente en la población con DTA precoz y se ha asociado con disminución de la edad de aparición de EA. Las alteraciones de los lípidos evidenciados en ambos grupos de nuestro estudio ya han sido reportados y asociados con riesgo de demencia y EA. Lo evidenciado por el estudio genético soporta la teoría de que tener al menos un alelo ε4 del genAPOEes un hallazgo frecuente en la DTA, mientras que el genotipo más frecuente de la población general es ser homocigoto para el alelo ε3. El tabaquismo, específicamente por más de cinco años, fue evidenciado en ambos grupos, el cual se ha reportado como riesgo para el desarrollo de demencia y EA. Finalmente, en el grupo precoz se observó más frecuentemente el antecedente familiar de demencia y Alzheimer en primer grado de consanguinidad, comparado con lo observado en el grupo tardío. Por lo anterior, el estudio del polimorfismo del genAPOEjunto con el conocimiento de variables demográficas, socioculturales, de laboratorio y antecedentes, son una herramienta útil para evaluar la presencia de características relacionadas con la DTA, según la edad de aparición. Se necesitan más estudios en el Caribe colombiano que evalúen la asociación entre los factores de riesgo y la DTA según la edad de aparición. Con el presente estudio se pueden hacer comparaciones con otras investigaciones que permitan a los profesionales de salud lograr un abordaje adecuado y temprano.