Introducción

La resistencia bacteriana es un problema mundial que inició naturalmente con el uso de los antibióticos. El aumento de cepas resistentes ocurre en todo el mundo con cifras alarmantes. En Perú hay estudios descriptivos como el realizado en el Hospital Cayetano Heredia en el 2017, el cual identificó una prevalencia de resistencia bacteriana por E. coli a beta-lactamasas de 28.6%. Hace 10 años la prevalencia en la comunidad era menor a 5% ¹.

Los estudios del impacto de la aparición de resistencia bacteriana en el paciente, el proveedor de salud, y la carga económica son heterogéneos. Una revisión sistemática encontró que los excesos en costos podrían ser tan altos como $21,832 dólares por paciente a más de $3 trillones de dólares en pérdida del Producto Bruto Interno en el mundo ².

La infección del tracto urinario (ITU) se define como el aislamiento de un agente patógeno en la orina o la presencia en el examen de orina de leucocituria, presencia de nitritos y/o bacteriuria, junto con la presencia de síntomas urinarios (disuria, nicturia, polaquiuria, orinas turbias) ³. Las ITU se pueden clasificar en: infecciones bajas o cistitis, que usualmente son leves, y las infecciones altas que conllevan mayor severidad e indicación de hospitalización (pielonefritis) ³. Las infecciones urinarias severas representan el 13% de las atenciones en países como Estados Unidos. La ITU severa es la segunda causa de infección más frecuente en los humanos, luego de las infecciones del tracto respiratorio ⁴.

La escherichia coli es el microorganismo más frecuentemente hallado en las ITUs, siendo responsable de 80-90% de las infecciones comunitarias, y 30-50% de las infecciones nosocomiales. Además, se conoce que 25% de las mujeres con ITU tendrán otro episodio en los siguientes seis meses ⁵.

Las bacterias productoras de betalactamasas BLEE (β-lactamasas de espectro extendido) tienen resistencia a antibióticos derivados de la penicilina y cefalosporinas que poseen en su estructura anillos beta-lactámicos. Las betalactamasas son codificadas por familias de genes denominadas TEM y SHV, y recientemente se han descubierto otras como CTM-X de la cual se conocen hasta 95 variantes. Las betalactamasas se han encontrado en cepas de E. coli, Klebsiella spp. y Enterobacter spp, aunque también en microorganismos no fermentadores como Pseudomonas aeruginosa⁶

El presente estudio tiene el objetivo de determinar los factores de riesgo para resistencia bacteriana en pacientes hospitalizados por infección urinaria debido a E. coli BLEE, considerando que es un problema cada vez más prevalente y es necesario determinar las diferencias y factores de riesgo encontrados en la literatura para luego plantear medidas de intervención.

Material y métodos

Estudio observational, analítico, tipo casos y controles. Se revisaron historias clínicas de pacientes adultos hospitalizados con diagnóstico de egreso (epicrisis) con infección urinaria (CIE-10: N39.0) por E. Coli BLEE, mayores de 18 años, que se hospitalizaron en el servicio de medicina en dos clínicas privadas en la ciudad de Lima (Clínica Ricardo Palma y Clínica Good Hope) durante 2018-2019.

La hipótesis de estudio fue la siguiente: en pacientes hospitalizados ¿El uso previo de antibióticos, la ITU previa, las comorbilidades, la hospitalización previa, edad y sexo son factores de riesgo para ITU por E. coli BLEE? ¿Existen diferencias con lo reportado en la literatura? Siendo la hipótesis nula que no existe asociación.

Se definieron los casos de las historias clínicas de pacientes hospitalizados en el servicio de medicina que tenían diagnóstico de infección urinaria por E. coli BLEE confirmado por urocultivo tomado al ingreso, y como controles a los pacientes hospitalizados en el servicio de medicina por cualquier causa. Son controles porque comparten las mismas características en edad, sexo y la condición de haber sido hospitalizados en el servicio de medicina.

Se identificó el caso al momento de ingresar el paciente al servicio de medicina que presentaba un diagnóstico de pielonefritis más un urocultivo positivo a E. coli productora de BLEE, documentado en la historia clínica y al menos uno o más de los siguientes signos o síntomas: disuria, urgencia miccional, aumento de la frecuencia miccional, dolor pélvico, dolor en flanco, tenesmo vesical o fiebre o escalofríos. Un cultivo de orina se consideró positivo cuando el recuento bacteriano era mayor de 10⁵ unidades formadoras de colonia (UFC)/mL de una muestra de orina. Las pruebas de susceptibilidad e identificación de organismos BLEE fueron realizadas por personal del laboratorio gracias a que cuentan con el sistema automatizado VYTEC II, el cual arroja un reporte con presencia de genes de resistencia productoras de betalactamasas. Ninguno de los pacientes usaba catéter urinario al ingreso.

Una vez identificado el caso se realizó el emparejamiento 1:1 con un paciente hospitalizado en el servicio de medicina con las mismas características demográficas (edad y sexo).

Se incluyeron a pacientes que tengan los datos requeridos en la historia clínica. Se excluyeron pacientes con gestación activa ni portadores de sonda foley permanente.

Se categorizó la edad en mayores y menores de 60 años. Se definió el uso previo de cualquier antibiótico desde 24 horas hasta seis meses antes de la hospitalización. Se tomó en cuenta la hospitalización pasada hasta un año antes del episodio actual. Se consideró ITU recurrente cuando un paciente tuvo al menos otra infección urinaria durante los últimos seis meses. Para comorbilidades se consideró la presencia o no de alguna de las siguientes patologías: infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad vascular periférica, enfermedad cerebrovascular, demencia, enfermedad pulmonar crónica, patología del tejido conectivo, patología hepática ligera o moderada, diabetes, hemiplejía, enfermedad renal crónica (moderada o grave), neoplasias, leucemias, linfomas malignos, metástasis sólida o infección por HIV.

Análisis de datos

El análisis estadístico se realizó mediante el programa Stata 11.0, para establecer asociación mediante el estadístico chi² con un valor clínicamente significativo (p<0.05), magnitud de la asociación mediante el cálculo de odds ratio e intervalos de confianza del 95%. Los factores asociados con un valor de p<0.05 en el modelo bivariado fueron incluidos en el análisis multivariado de acuerdo con las condiciones del modelo de regresión logística.

El tamaño de la muestra (n=30) se calculó con base en la literatura para un valor aproximado del OR: 8.7 (15) siendo la frecuencia de exposición en los casos (P1): 54% y en los controles (P2) 18%. Aplicando el programa Epi Info 3.5.3, se requiere una muestra de 28 casos y 28 controles para obtener un OR 8.7, con un nivel de confianza de 95%, y un poder de 80%.

Consideraciones éticas

El estudio fue inicialmente aprobado por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Cayetano Heredia, y por los Comités de Investigación de ambas clínicas. Se revisaron historias clínicas de casos incidentes de pacientes que se hospitalizaron en el servicio de medicina con el diagnóstico de infección urinaria complicada (pielonefritis) por E. Coli BLEE, de la misma manera, se reclutaron los controles en aquellos pacientes hospitalizados en el servicio de medicina.

Se utilizó un formato para recolectar los datos de la historia clínica (Anexo 1) para los cuales se creó un código para ocultar la identidad del paciente y se ubicó además en otra planilla con los números de historia clínica al cual solo tuvo acceso el investigador. De esta manera se aseguró la confidencialidad de los datos.

Resultados

La edad promedio de los casos fue 72.4±16.9, y de los controles 76.16±19.2. En el grupo de casos los mayores de 60 años fueron 73.3%, mientras que en el de controles 83.3%, en el grupo de casos los hombres fueron 36.7% y en el grupo controles 43.3%. No hubo diferencia estadísticamente significativa ni en edad ni en sexo. Dentro del grupo de casos los antibióticos previos más usados fueron cefalosporinas de segunda y cuarta generación, quinolonas y nitrofurantoína.

Para el análisis bivariado se incluyeron las variables: edad, sexo, uso de antibióticos previos, antecedente de infección urinaria y comorbilidades, esta última variable se categorizó en dos categorías: ninguna o 1 o más comorbilidades (Tabla 1).

Utilizando el modelo de regresión logística con las variables significativas (uso de antibióticos previos, infección urinaria previa, hospitalización reciente) se obtuvo que solo el uso de antibióticos fue estadísticamente significativo (Tabla 2).

Discusión

El estudio resalta la importancia de identificar el uso de antibióticos previos como un factor de riesgo de resistencia bacteriana considerando que fue el único factor que aumenta la probabilidad de tener ITU por E. coli BLEE con diferencia estadísticamente significativa y una magnitud importante en el análisis multivariado.

La población estudiada son adultos mayores, siendo la proporción global mayores de 60 años en 73.3% en los casos y 83.3% en los controles, y sin diferencia en cuanto al sexo, por cuanto los hallazgos deben interpretarse en ese contexto, a medida que la edad aumenta según la literatura, la prevalencia de ITU se equipara entre hombres y mujeres. El aumento de la expectativa de vida y el riesgo de hospitalizarse por infecciones es mayor en personas adultas mayores lo cual explica estas proporciones.

Acerca de la prevalencia de resistencia antibiótica en infecciones urinarias por E. coli, un estudio prospectivo multicéntrico en Estados Unidos para evaluar la ocurrencia de infecciones urinarias por E. coli encontró que 3.9% de las muestras aisladas fueron E. coli BLEE, de éstas 55% fueron adquiridas en la comunidad ⁷. Otros estudios similares en España, realizados por un grupo de investigación que se dedica a evaluar sensibilidad de patógenos urinarios ambulatorios, encontró en el 2006 una prevalencia de 5.2% de E. coli productora de BLEE, que en el 2012 se elevó a 8.8% ^8,9. En Perú, un estudio en pacientes ambulatorios determinó que en 325 aislamientos de E. coli, el 16.3% fueron confirmados como productores de BLEE ^10,11. Estos números reflejan la alarmante tendencia creciente a la creciente resistencia antibiótica de la E.coli en todo el mundo.

En lo concerniente a los factores de riesgo para adquisición de E. coli BLEE, los estudios coinciden en algunos muy importantes como el antecedente de hospitalización, uso de antibióticos previos especialmente betalactámicos y quino-lonas, y colonización gastrointestinal por cepas portadoras de BLEE. ^12,13. En otros estudios también se describen otros factores como presencia de diabetes mellitus, ITU recurrente, edad mayor de 60 años, y sexo masculino ¹⁴.

Otras enfermedades además de las mencionadas arriba como insuficiencia cardiaca, malignidad, enfermedad hepática, e inmunosupresión también elevan el riesgo de contraer una infección urinaria por organismos resistentes entre 2.6 a seis veces ¹⁵. El uso previo de antibióticos (quinolonas), uso de catéter urinario, ITU previas, y hospitalización reciente son factores asociados de magnitud significativa. (OR: 8.7, 6, 3 y 2 respectivamente) ^16,17.

En un estudio realizado en España y publicado en 2006, con 19 casos de registros de pacientes con infección por E. coli BLEE en la comunidad (de edad promedio de 61 años) se encontró en el análisis multivariado que la exposición a cefalosporinas de segunda generación fue el único factor significativamente asociado a la aparición de resistencia (OR: 21.42; CI 95%: 5.38-85.22; P < 0.05) ¹⁸.

Un estudio de casos y controles realizado en Pensilvania, en 33 casos identificados con infección por E. coli BLEE o K. pneumoniae BLEE, con una edad similar a la de este estudio, se encontró que el único factor en el análisis multivariado fue la duración de la terapia antibiótica (OR por cada día de terapia antibiótica: 1.10; 95% CI: 1.03-1.18; p<0.006). En este estudio se concluye que la carga antibiótica es el único factor asociado a resistencia bacteriana ¹⁹.

En ambos estudios tanto la presencia del uso previo de antibióticos como la duración del tratamiento incrementan el riesgo de resistencia bacteriana.

Un estudio en el 2013, también encontró otros factores de riesgo como viajes recientes a Asia o África (OR: 21, 95% CI: 4.5-97), el uso previo de quinolonas (OR:16, 95% CI: 3.2-80) y diabetes mellitus (OR:3.2, 95% CI:1.0-11). Los viajes suelen favorecer el intercambio genético entre bacterias, especialmente por el turismo en países en desarrollo ²⁰.

Otro estudio en Nueva Zelandia, en 2015, con 76 casos mayores de 65 años, encontró que los principales factores de riesgo asociados a E. coli BLEE fueron: personas que residan en una casa de reposo y la prescripción de antibióticos en un hospital (OR: 5.6; 95% CI: 2.5-12.9). Cuando se calcula el OR para el uso de cualquier antibiótico previo, el resultado es también significativo (OR: 20.96, 95% CI:8.94-43.59) ²¹.

En Japón, un estudio retrospectivo de casos y controles publicado en 2016, en el cual 53% eran mayores de 65 años en los casos, encontró en el modelo final que los factores de riesgo independientes para ITU por E. coli BLEE fueron el sexo masculino, (OR:0.39, 95% CI:0.24-0.65), cirugía mayor los 60 días previos (OR: 2.89, 95% CI:1.54-5.30), uso previo de tetraciclinas (OR: 2.89, 95% CI:12.58-57.28), cefalosporinas de segunda generación (OR:3.04, 95% CI:1.48-6-07) y cefalosporinas de cuarta generación, (OR: 50, 96% CI:27.51-94.18) ²².

La importancia de nuevas cepas emergentes incluso E. coli BLEE MDR y del rol del uso previo de antibióticos como factor de riesgo también fue demostrado en estudios recientes en Corea 2017, donde se encontró que el uso previo de quinolonas (OR: 15.53; 95% CI: 2.86- 84.27) y las infecciones nosocomiales (OR: 5.98; 95% CI: 2.26-15.86) son factores de riesgo principales de resistencia ²³.

Los estudios de factores de riesgo más importantes para infecciones urinarias producidas por E. coli BLEE se resumen en la Tabla 3.

Nuestros resultados son consistentes con los hallazgos de un estudio de casos y controles realizado en el Hospital Cayetano Heredia en el 2017, donde se encontró asociación significativa con el uso previo de antibióticos OR: 3.09, 95% CI 1.42-6.74. En este estudio retrospectivo se tomaron los casos de urocultivos ambulatorios con infección urinaria de la comunidad por E. coli BLEE, y los controles de aquellos con urocultivos con gérmenes no BLEE. ²⁴. También son consistentes con otros estudios realizados en el mismo hospital ^25,26.

En resumen, la mayoría de los estudios de factores de riesgo concluyen en el mismo sentido de nuestro estudio, que el uso previo de antibióticos es un factor de riesgo crítico en la aparición de resistencia bacteriana en infecciones urinarias. Nuestro estudio tiene además una fortaleza por cuanto los casos fueron de pacientes hospitalizados incidentes, es decir, con infección clínicamente relevante en cuanto a severidad y mayores costos asociados.

La selección de los controles es un limitante del estudio porque no todos los pacientes tuvieron infección urinaria por E. coli no BLEE, sino también pacientes hospitalizados con otros diagnósticos médicos con características similares en cuanto a edad, sexo y estar hospitalizado, la mayoría con infección urinaria no BLEE pero no necesariamente todos. En estudios futuros puede mejorar el diseño usando controles con infección urinaria como condición.

Conclusiones

El factor más importante asociado a infecciones urinarias por E. coli BLEE en pacientes hospitalizados predominantemente adultos mayores es el uso previo de cualquier antibiótico en los últimos seis meses.