INTRODUCCIÓN

La hiperprolactinemia se considera el trastorno endocrino más común del eje hipotálamo hipofisiario, caracterizado por el aumento del nivel sanguíneo de prolactina, lo que genera diversas alteraciones endocrinas secundarias al hipogonadismo, como trastornos del ciclo menstrual e infertilidad ^{1)(2) (3}. Su prevalencia en la población adulta normal es del 0,4 %, y en mujeres en edad reproductiva con amenorrea secundaria, del 10 % al 25 %. Además, este trastorno se encuentra en el 30 % de las mujeres en edad reproductiva que presentan trastornos de la fertilidad ². El cuadro clínico se caracteriza por amenorrea, oligomenorrea, infertilidad, galactorrea y trastornos de la libido. Adicionalmente, se ha asociado la elevación persistente del nivel de prolactina con el desarrollo de resistencia a la insulina, disminución de la densidad mineral ósea, aumento de la progresión de enfermedades autoinmunes y mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama ^{2) (3) (4) (5) (6) (7}.

La hiperprolactinemia tiene muchas causas, entre ellas las fisiológicas, ciertos fármacos, los trastornos del eje hipotálamohipofisiario y los adenomas hipofisiarios productores de prolactina ^{2) (3) (8) (9) (10}. Los prolactinomas constituyen del 25 % al 30 % de los tumores hipofisiarios funcionantes y son la causa más frecuente de hiperprolactinemia persistente ^{9) (11) (12) (13) (14}. Basados en su tamaño, se clasifican en microprolactinomas (menos de 10 mm) y macroprolactinomas (10 mm o más). Es controversial, en el enfoque diagnóstico, el grado de elevación de la prolactina sérica que indique la necesidad de hacer una resonancia magnética (RM) contrastada de la silla turca para documentar los adenomas. Algunos investigadores sugieren la evaluación con RM solo cuando el nivel de prolactina sérica sea mayor de 100 ng/mL ^{5) (8) (13}. Otros recomiendan el estudio imaginológico para todas las pacientes con nivel de prolactina persistentemente elevado, cuando no haya una causa identificable de hiperprolactinemia secundaria ^{5) (8}.

En nuestro medio son escasos los datos epidemiológicos sobre hiperprolactinemia; ello se debe a diversos factores como el hecho de no estar incluidos los estudios de fertilidad en los planes de salud y la escasa disponibilidad de métodos diagnósticos como la RM. Además, no se cuenta con datos sobre las características clínicas de las pacientes, la etiología documentada en los casos de hiperprolactinemia y la prevalencia de los prolactinomas. El propósito del estudio fue caracterizar a las pacientes que asisten al Instituto de Fertilidad Humana InSer, Pereira, con diagnóstico de hiperprolactinemia, y determinar la prevalencia de prolactinomas. Además, se evaluaron la asociación entre los niveles de prolactina y las manifestaciones clínicas de hiperprolactinemia, la presencia de prolactinomas y el tamaño de estos.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se obtuvo aprobación del Comité de Bioética de la Universidad de Caldas. Se hizo un estudio descriptivo y retrospectivo, en el que se incluyeron las pacientes con diagnóstico de hiperprolactinemia evaluadas en el Instituto de Fertilidad Humana InSer de Pereira entre enero del 2008 y julio del 2013. Los datos se obtuvieron de las historias clínicas. En este centro se atienden consultas sobre trastornos de la fertilidad y ginecológicos en general, por lo que se incluyeron en el estudio ambos tipos de pacientes.

Se incluyó a todas las pacientes entre 15 y 49 años de edad con diagnóstico de hiperprolactinemia, definida como un nivel de prolactina sérica de 25 ng/mL o más en un pool de tres muestras. Para obtener este último se insertó un catéter intravenoso y se tomaron las muestras con intervalos de 15 minutos, las cuales se homogenizaron para hacer la medición. Además, las pacientes tenían RM contrastada de la silla turca. Se excluyeron las pacientes con diagnóstico de hiperprolactinemia sin estudio por RM, los casos de hiperprolactinemia en la infancia, las mujeres mayores de 50 años y las que estaban en embarazo o lactancia. En todos los casos se recomendaron la abstinencia sexual, evitar la actividad física extenuante la noche anterior y la mañana en que se iba a hacer la prueba, dormir al menos 6 horas la noche anterior y presentarse en ayunas.

Todos los estudios del nivel de prolactina se hicieron en dos laboratorios de referencia utilizando la técnica de electroquimioluminiscencia. Se consideraron como normales los valores por debajo de 25 ng/mL; los estudios imaginológicos se efectuaron en el mismo centro de RM y los interpretó uno de los dos radiólogos asignados a la lectura de imágenes cerebrales.

Se aplicó a las historias clínicas un instrumento de recolección de datos y se registraron los siguientes: edad, manifestaciones clínicas, etiología de la hiperprolactinemia, nivel de prolactina sérica en el pool y hallazgos en la RM.

Los datos se analizaron así: tablas de frecuencias absolutas y relativas para las variables cualitativas; medidas estadísticas de tendencia central para las variables numéricas, y análisis de correlación de las variables por medio de las pruebas de Chi cuadrado de Pearson y de Spearman. Se consideraron significativos los valores p menores de 0,5. El análisis estadístico se llevó a cabo por medio del software SPSS licenciado a la Universidad de Caldas.

RESULTADOS

Se estudiaron 45 pacientes que cumplían con los criterios de inclusión. La edad promedio fue de 32,6 años (DE ± 5,4 años; rango 19 a 45 años). En cuanto a las manifestaciones clínicas, se hallaron, con mayor frecuencia, las siguientes: infertilidad (55,6 %), galactorrea (42,2 %), oligomenorrea (35,6 %) y otros trastornos del ciclo menstrual como sangrado uterino anormal (26,7 %). Hubo además 5 casos que se manifestaron por cefalea y solo uno de alteraciones visuales (Tabla 1).

Tabla 1 Manifestaciones clínicas de 45 pacientes con hiperprolactinemia* 

*Algunas pacientes tenían más de una manifestación

El valor promedio de prolactina en el pool sérico fue de 74,05 ng/mL (DE ± 13,33 ng/mL). En 26 de las 45 pacientes (57,8 %) se halló prolactinoma en la RM. En 12 (26,6 %) se diagnosticó hiperprolactinemia idiopática debido a la normalidad de los hallazgos imaginológicos y la ausencia de otras causas probables. En 9 pacientes (20 %) se documentó hipotiroidismo, pero solo en 4 de ellas esta fue la única causa identificada, pues en las otras 5 se encontró, además del hipotiroidismo, un prolactinoma. En 6 pacientes (13,3 %) se diagnosticó síndrome de ovario poliquístico, pero solo en 2 de ellas este se asoció a la hiperprolactinemia, pues en las otras 4, dicho síndrome era concomitante con un prolactinoma. Una paciente tenía alteraciones hipotalámicas y un aracnoidocele en los estudios de imágenes. En 4 pacientes (8,9 %) se documentó el uso de medicamentos antidepresivos que podrían estar relacionados con el desarrollo de hiperprolactinemia, pero 3 de ellas tenían además un prolactinoma y en una se diagnosticó hipotiroidismo de forma concomitante (Tabla 2).

Tabla 2 Etiología de la hiperprolactinemia en 45 pacientes* 

*Algunas pacientes tuvieron más de un diagnóstico

De las 26 pacientes con prolactinomas diagnosticados por RM contrastada de la silla turca, 23 tenían microprolactinomas y 3, macroprolactinomas. Los hallazgos de la RM clasificados de acuerdo con los valores séricos de prolactina se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3 Hallazgos de la RM de acuerdo con los valores de prolactina* 

*Una paciente tenía aracnoidocele

El valor promedio de la prolactina sérica fue de 74,05 ng/mL (DE ± 13,33 ng/mL). En las 3 pacientes con macroprolactinomas dicho valor fue mayor de 100 ng/mL. Además, 3 pacientes con microprolactinomas, de 6 mm, 4 mm y 2 mm, también excedieron dicho nivel, a saber: 599,7 ng/mL, 130,4 ng/mL y 133,7 ng/mL, respectivamente. El tamaño promedio de los prolactinomas fue de 5,1 mm (DE ± 3,2 mm), el mínimo fue de 1,5 mm y el mayor, de 15,0 mm. La relación entre el nivel sérico de prolactina y el tamaño del prolactinoma se presenta en la Figura 1.

Figura 1 Correlación entre el nivel sanguíneo de prolactina y el tamaño del prolactinoma 

En el grupo de pacientes con prolactinoma, se evaluaron los datos de acuerdo con el rango de edad, y se encontró que 34,6 % de las pacientes tenían entre 30-34 años, y había 23,1 % en cada uno de estos grupos etarios: 25-29 y 35-39 años (Tabla 4).

Las manifestaciones clínicas más frecuentes de las pacientes con prolactinoma fueron: infertilidad (53,8 %), galactorrea (50 %), oligomenorrea (34,6 %) y otros trastornos del ciclo menstrual (19,2 %).

Tabla 4 Distribución de 26 pacientes con prolactinoma de acuerdo con la edad 

Se aplicó el test de Spearman para evaluar la relación entre el nivel sanguíneo de prolactina y la presencia de prolactinoma; el coeficiente r fue de -0,053, lo que muestra una relación negativa entre las variables, pero el valor de p no fue significativo (0,671). Se aplicó el test de Chi cuadrado de Pearson para determinar si había asociación entre las manifestaciones clínicas y la presencia de prolactinoma, pero no hubo hallazgos significativos (p > 0,05 para todos los síntomas) (Tabla 5).

Tabla 5 Asociación entre las manifestaciones clínicas y la presenciade prolactinoma en pacientes con hiperprolactinemia 

Además, se hizo un análisis para determinar la asociación entre el nivel de prolactina y el tamaño del prolactinoma. Para ello, se procedió a la estandarización de los datos por presentarse en dos escalas de medición distintas y se obtuvieron los puntajes Z de ambas variables. El test de Spearman mostró que se relacionan de manera positiva (r = 0,311), es decir, que a mayor tamaño del prolactinoma corresponde un nivel más alto de prolactina sérica. Sin embargo, el valor de p fue de 0,130, o sea, que no hubo una relación significativa.

DISCUSIÓN

Las principales manifestaciones clínicas de las pacientes con hiperprolactinemia fueron las siguientes: infertilidad, galactorrea, oligomenorrea y sangrado uterino anormal. La infrecuencia de otros síntomas como cefalea y trastornos visuales puede estar relacionada con la baja prevalencia de macroprolactinomas, a los cuales se asocian dichos síntomas. Además, la frecuencia de amenorrea (9 %) fue relativamente baja al compararla con los datos de la literatura, como los de Zargar y colaboradores ¹⁵:

amenorrea en 30 % y el complejo amenorrea-galactorrea en 75 %. El porcentaje de infertilidad hallado en este estudio (55,6 %) es similar al 48 % informado por Bayrak y colaboradores ¹⁶, en cuyo estudio la infertilidad fue el síntoma más común; sin embargo, debe tenerse en cuenta que la alta prevalencia de infertilidad también se puede atribuir a que nuestro estudio se llevó a cabo en un centro donde se trata a este tipo de pacientes, aunque entre las seleccionadas también existían otros motivos de consulta.

En cuanto a las causas de hiperprolactinemia, se logró documentar la presencia de prolactinoma en 26 de las 45 pacientes (57,8 %) de acuerdo con los hallazgos en la RM. Este dato es similar al de Vilar y colaboradores ¹⁷ que fue del 56 %, mientras que en el de Bayrak y colaboradores ¹⁶ se hallaron adenomas en el 74 %. La frecuencia de otras enfermedades como hipotiroidismo y síndrome de ovario poliquístico fue del 17,8 % y el 13,3 %, respectivamente, similar a la informada en la literatura ^{5) (16) (18) (19}. Sin embargo, en la mayor parte de los casos las pacientes con dichos diagnósticos presentaban de forma concomitante prolactinoma. No obstante, hacer los estudios necesarios para descartar estas enfermedades es parte del enfoque diagnóstico de estas pacientes. A diferencia de lo reportado en la literatura, en nuestras pacientes fue infrecuente el consumo de medicamentos relacionados con elevación del nivel de prolactina; los más frecuentes fueron los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores de la recaptación de serotonina. Otros autores han hallado que los fármacos son la causa más común de hiperprolactinemia no tumoral ^{5) (8) (20}. Sin embargo, la mayoría de las pacientes en quienes se documentó el uso de estos medicamentos presentaron de forma concomitante prolactinoma. La hiperprolactinemia idiopática, diagnosticada por los hallazgos imaginológicos normales y la ausencia de otra causa que la explique, se presentó en 12 de las 45 pacientes (26,6 %), frecuencia similar al 26 % hallado por Bayrak y colaboradores ¹⁶, pero muy diferente de la informada por Souter y colaboradores ²¹, quienes estudiaron 88 pacientes y hallaron hiperprolactinemia idiopática en 60,9 % y prolactinomas solo en 19,5 %.

En las 26 pacientes en quienes se demostraron prolactinomas, el nivel promedio de prolactina fue de 74,05 ng/mL (DE +/- 13,33), lo cual evidencia que la mayor parte de los adenomas hipofisiarios se presentan con elevaciones ligeras de los niveles sanguíneos de prolactina. Estos resultados son similares a los de Bayrak y colaboradores ¹⁶: 52 % de los microadenomas se presentaban con valores por debajo de 100 ng/mL; también en el estudio de Souter y colaboradores ⁽²¹ la mayoría de los adenomas cursaban con ligeras elevaciones de la prolactina.

El tamaño promedio de los prolactinomas fue de 5,1 mm (DE ± 3,2 mm). Se hallaron 3 casos de macroprolactinomas y 2 de microadenomas con niveles de prolactina mayores de 100 ng/mL, lo que está de acuerdo con lo reportado en la literatura, según la cual, es más probable hallar un prolactinoma cuando el valor de prolactina supera los 100 ng/mL.

No se halló correlación entre las manifestaciones clínicas y la presencia de prolactinoma, o sea, que ningún síntoma se relacionó con una mayor probabilidad de presentar este adenoma. Tampoco se halló asociación entre el nivel sérico de prolactina y la presencia de prolactinoma. Se halló que el nivel de prolactina y el tamaño del prolactinoma se correlacionan de forma positiva, es decir, que cuanto mayor sea el tamaño del adenoma mayor será el nivel de prolactina. Sin embargo, los datos no fueron estadísticamente significativos, lo que puede estar asociado a la presencia de otras variables, o explicarse por el tamaño reducido de la población estudiada. No obstante, el análisis reveló dicha tendencia, que se correlaciona con los datos obtenidos por Bayrak y colaboradores ¹⁶⁾ y con las actuales guías de manejo ⁵, en las que se muestra una clara correlación significativa entre estas variables.

Nuestros resultados pueden ser importantes para evaluar las características clínicas de la hiperprolactinemia y conocer la prevalencia de los adenomas hipofisiarios productores de prolactina y su comportamiento paraclínico e imaginológico. Continúa la controversia acerca del grado de elevación de la prolactina sérica necesario para indicar la RM ^{5) (16) (18) (21) (22) (23}. Los datos obtenidos en este estudio pueden sugerir la necesidad de cambiar el enfoque diagnóstico y probablemente el punto de corte en el nivel de prolactina sérica para recurrir a estudios de imágenes. El entendimiento de la hiperprolactinemia como una enfermedad metabólica que disminuye la densidad mineral ósea, altera el metabolismo de los carbohidratos, aumenta el riesgo de cáncer de mama, produce hiperandrogenismo y afecta de forma persistente la fertilidad ^{1) (4) (5) (12} obliga a que el diagnóstico sea oportuno y el tratamiento, adecuado. La hiperprolactinemia persistente luego de suspender los agonistas dopaminérgicos para tratamiento de la hiperprolactinemia idiopática podría ser solo el reflejo de tratamientos muy cortos de prolactinomas no sospechados, y por ende no diagnosticados, en los que solo se piensa al encontrar nuevas elevaciones de la prolactina, que obligan a solicitar estudios de imágenes para evidenciar la lesión; todo ello se traduce en retrasos en el diagnóstico y el tratamiento.

El estudio tuvo dos limitaciones importantes: la primera fue el tamaño reducido de la población, lo que puede interferir en el análisis de las asociaciones y en la posibilidad de generar datos con mayor validez estadística. La segunda fue haberlo efectuado en un centro de fertilidad, lo que podría haber sesgado algunos de los resultados como la alta prevalencia de infertilidad, aunque la institución atienda también pacientes por otros motivos. No obstante, estos hallazgos pueden ser el punto de partida de nuevas investigaciones de tipo prospectivo que puedan dar resultados con mayor peso y capacidad para resolver la controversia presente.

CONCLUSIÓN

Una de las principales causas de hiperprolactinemia son los prolactinomas que se pueden encontrar incluso en pacientes con elevaciones ligeras de la prolactina sérica. Se recomienda hacer nuevas investigaciones para definir si se debe recurrir a la RM contrastada de la silla turca en todos los casos de hiperprolactinemia independientemente del nivel sérico de prolactina.