Spanish (pdf)
Article in xml format
Article references
Automatic translation
Send this article by e-mail
Cited by SciELO 
Cited by Google 
Similars in
SciELO 
Similars in Google 
Permalink
INTRODUCCIÓN
La enfermedad por hígado graso asociada con la disfunción metabólica, recientemente conocida en inglés como metabolic associated fatty liver disease (MAFLD), es una entidad con prevalencia en aumento. A diferencia de otras causas de hepatopatía crónica, la MAFLD ha aumentado su frecuencia progresivamente a lo largo de los años (1). En la actualidad, la MAFLD se ha posicionado como la primera causa de afección hepática crónica en el mundo (2). Recientemente, su definición y criterios diagnósticos han sido revisados por expertos internacionales con miras a unificar su terminología, mejorar la práctica clínica, la realización de ensayos clínicos y avanzar en su investigación (3). Esta revisión busca documentar la epidemiología, patogénesis, el diagnóstico, tratamiento y actualizar los últimos conocimientos acerca de esta importante entidad.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó una revisión exhaustiva de la literatura en las bases de datos PubMed, Embase y Ovid. Se usaron los términos non-alcoholic fatty liver disease, liver biopsy, metabolic associated fatty liver disease, hepatic cirrosis. Se evaluaron títulos y resúmenes. Se seleccionaron los artículos que hacían referencia al estado del arte de la enfermedad del hígado graso publicados en inglés y español. Los escogidos fueron leídos en su totalidad antes de ser tomadas sus referencias. Además, se revisaron datos no publicados en ClinicalTrials.gov sobre los principales estudios de medicamentos en investigación.
Definición
Lo que tradicionalmente se conoce como enfermedad por hígado graso no alcohólica o, en inglés non alcoholic fatty liver disease (NAFLD), ahora se pretende designar como enfermedad del hígado graso asociada con la disfunción metabólica (MAFLD, sigla en inglés). Se define como aquellos cambios macro y microvesiculares grasos en el hígado que comprometen, al menos, el 5 % de los hepatocitos.
Actualmente, se procura atribuir esta entidad a la manifestación hepática de una afección sistémica, como lo es la disfunción metabólica (3). Esta nueva definición busca concientizar sobre esta enfermedad retirando el impacto negativo de la palabra “no” en su nombre, la cual trivializa su importancia. Además, se pretende replantear su diagnóstico al pasar de ser una entidad de descarte a tener criterios diagnósticos claros (3,4) (Figura 1).
Fuente: adaptado de Eslam et al. (3)
Figura 1 Criterios diagnósticos propuestos de la MAFLD. IMC: índice de masa corporal, HDL: lipoproteína de altadensidad, PCR: proteína C reactiva, HbA1c: hemoglobina glicosilada.
El espectro de la enfermedad abarca la presencia de esteatosis hepática únicamente, el desarrollo de la inflamación progresiva y, posteriormente, la fibrosis, que constituye esteatohepatitis y cirrosis, respectivamente (5,6). La principal diferencia entre las anteriores es su pronóstico. El curso de la esteatosis hepática es usualmente indolente, mientras que en el contexto de una inflamación es posible desarrollar fibrosis, cirrosis y descompensación hepática en al menos del 10 al 30 % de los pacientes; lo que también puede llevar a hepatocarcinoma (7). En la nueva definición propuesta, los términos dicotómicos de esteatohepatitis y no esteatohepatitis (o esteatosis hepática) se agrupan en el término MAFLD, donde no solo es determinante la presencia de la inflamación, sino también el grado de actividad (o de esteatohepatitis) y el estado de la fibrosis (Figura 2).
Fuente: creación propia
Figura 2 Terminología propuesta de la MAFLD. NAFLD: por sus siglas en inglés nonalcoholic fatty liver disease. NASH: por sus siglas en inglés nonalcoholic esteatohepatitis. MAFLD: por sus siglas en inglés como metabolic asociated fatty liver disease.
La cirrosis relacionada con la MAFLD incluye pacientes con enfermedad cirrótica sin cambios histológicos de esteatosis, pero que sí cumplen con los criterios de la MAFLD. En el nuevo consenso el término implica el cumplimiento de, al menos, uno de los siguientes requisitos:
Documentación de MAFLD en una biopsia previa
Documentación histórica de esteatosis hepática en una imagen previa
En caso de cumplir con los criterios de otra enfermedad hepática, se consideran dos agentes etiológicos concomitantes. Es por ello que la cirrosis criptogénica y la cirrosis asociada con la MAFLD podrían considerarse dos entidades con pronósticos y desenlaces distintos (3,8).
Epidemiología
La prevalencia global de la enfermedad por hígado graso es del 24 al 45 %, llegando al 56-76 % en pacientes diabéticos (9). Su frecuencia es mayor en hombres hispanos blancos y, menor en la raza negra (10). Llamativamente, en Sudamérica la prevalencia es alta al compararla con otros lugares del mundo, posiblemente por los diferentes hábitos alimentarios y de ejercicio (11).
La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muertes en personas con la MAFLD, hasta en el 30 % de los casos (12), y el hepatocarcinoma está en segundo lugar como responsable del 28 % de las mismas. Otras causas de mortalidad incluyen entidades relacionadas con la enfermedad hepática, representando del 2,8-19 % de los casos (13). La cirrosis por NASH (non alcoholic esteatohepatitis) es actualmente la segunda causa de indicación de trasplante hepático y se proyecta como la causa líder en el futuro (14).
Los principales factores de riesgo para el hígado graso son la obesidad, la resistencia a la insulina (diabetes mellitus tipo 2 (DM tipo 2) y el síndrome metabólico), los niveles elevados de triglicéridos y el aumento en la circunferencia abdominal. Asimismo, la aparición de la MAFLD tiene una relación directamente proporcional con la edad de los pacientes, posiblemente por la sarcopenia y el aumento de la grasa visceral asociada con al envejecimiento (7). Medicamentos como la amiodarona y los esteroides, así como algunas condiciones quirúrgicas como el baipás yeyuno-ileal pueden también causar esteatosis hepática (6,15).
Los factores genéticos más importantes están relacionados son las mutaciones y polimorfismos de los genes PNPLA3 y TM6SF2. Estos codifican proteínas involucradas en el metabolismo de triglicéridos y retinoides, así como en el trasporte de lípidos (16).
Adicionalmente, las mutaciones en el gen PNPLA3 se han visto asociadas con el desarrollo más temprano del hepatocarcinoma (17).
Fisiopatología
Un estilo de vida no saludable con un balance positivo de energía y una ingesta calórica aumentada, particularmente de glucosa, fructosa y grasas saturadas, aunadas a un comportamiento sedentario, aumentan la grasa total y visceral, la posibilidad de desarrollar DM tipo 2, disbiosis intestinal, resistencia a la insulina y aumento de la lipogénesis hepática de novo. La predisposición genética también interfiere en la patogenia (18).
En el contexto de la esteatosis hepática, los triglicéridos o los productos de su metabolismo son tóxicos para el hepatocito. Usualmente, el hepatocito debería iniciar un proceso de regeneración, sin embargo, cuando la ofensa se hace persistente y repetitiva, este se ve alterado. Con el tiempo se forma una cicatrización progresiva y se afecta la reparación tisular, perpetuándose el estímulo carcinogénico y aumentando el riesgo de hepatocarcinoma (16).
Historia natural
Al momento del diagnóstico puede ya existir fibrosis portal con septos, catalogándose como un estadio F2. Los estudios indican que la fibrosis avanza un estadio por década con variación interindividual. El riesgo anual de hepatocarcinoma es de 1-2 %, llegando incluso hasta el 9 % por año; también puede haber regresión a esteatosis de manera aislada o fibrosis progresiva que lleva a cirrosis (7,16). Se ha observado que entre el 0 y el 3 % de los casos de pacientes con NASH desarrollan hepatocarcinoma sin cirrosis, especialmente en el obeso. Esto puede deberse a la dificultad técnica del seguimiento ecográfico en ellos (16).
La MAFLD se asocia con un mayor riesgo de enfermedad renal crónica o aceleración de su progresión (19). Recientes metaanálisis indican que los pacientes con MAFLD presentan una mayor aterosclerosis subclínica con presencia de placas carotídeas, rigidez arterial, calcificación coronaria y disfunción endotelial con un OR 1,60, (IC 95 %, 1,45-1,78) (20). Además, los eventos cardiovasculares son significativamente mayores en estos pacientes: OR 2,58 (IC 95 %, 1,78 - 3,75) y, a medida que aumenta la fibrosis hepática, se aumenta la mortalidad de causa cardiovascular (21).
El paciente no obeso
El hecho de tener un peso normal no protege contra el desarrollo de la MAFLD. Estos pacientes tienen el mismo riesgo de progresión a inflamación, fibrosis y cirrosis que aquellos obesos o con sobrepeso. Entre el 6-20 % de los pacientes con MAFLD no son obsesos. En estos individuos se encuentran alteraciones metabólicas que son independientes del IMC, incluyendo una mayor inflamación sistémica y una alta resistencia a la insulina (11,22). También, se ha evidenciado que los pacientes con la MAFLD no obesos tienen una mayor necesidad de trasplante hepático por el riesgo de desarrollar una enfermedad hepática grave, comparado con los obesos (HR 2,69 (IC 95 % 1,56-2,74) (23).
Diagnóstico
Los pacientes con MAFLD generalmente son asintomáticos. Algunos pueden presentar síntomas inespecíficos como la fatiga, malestar general y sensación de incomodidad en el hipocondrio derecho. En el examen físico se puede documentar el aumento del IMC, usualmente, mayor a 25, hipertensión arterial, hepatomegalia, acantosis nigricans (especialmente en el adulto joven) y estigmas de enfermedad hepática avanzada como el prurito, ictericia y sarcopenia (7).
Los criterios diagnósticos ahora propuestos corresponden con la identificación imagenológica, bioquímica o histológica de esteatosis hepática asociada a uno de los otros factores descritos en la Figura 1 (3).
Estos pacientes pueden presentar transaminasas elevadas 2 a 5 veces el valor normal en el patrón hepatocelular o colestásico. La elevación predominante de la AST sobre ALT sugiere un compromiso fibrótico (24). La elevación de las transaminasas es fluctuante, por lo que se recomienda su medición seriada. La ferritina y los anticuerpos antinucleares pueden elevarse, sin embargo, en el contexto clínico apropiado su elevación obliga a evaluar otra etiología concomitante y su documentación sería un indicador del peor pronóstico (25).
Con la nueva propuesta se considera que la presencia de la MAFLD puede coexistir con otras etiologías de enfermedad hepática crónica (Tabla 1).
Tabla 1 Etiologías concomitantes con la MAFLD
| Enfermedad hepática grasa asociada a consumo de alcohol | Consumo de alcohol por guías AASLD: Hombres > 21 tragos estándar*/semana Mujeres > 14 tragos estándar*/semana En los últimos 2 años |
|---|---|
| Consumo de alcohol alterado por NIAAA: Hombres > 3 tragos/día o > 5 tragos/ 2 horas (consumo excesivo) Mujeres > 2 tragos/día o > 4 tragos/ 2 horas (consumo excesivo) | |
| Infecciones virales (VIH, Hepatitis C y Hepatitis B) | |
| Hepatitis autoinmune | |
| Lesión hepática inducida por drogas | |
| Otras: por ej., enfermedades hepáticas congénitas, enfermedad de Wilson, hemocromatosis |
MAFLD: por sus siglas en inglés como metabolic asociated fatty liver disease. AASLD: por sus siglas en inglés american association for the study of liver diseases. NIAAA: por sus siglas en inglés national institute on alcohol abuse and alcoholism. * trago estándar de alcohol: 14 g del alcohol puro (24). Fuente: creación propia
Herramientas diagnósticas
En el abordaje diagnóstico es fundamental establecer la presencia de esteatosis y, posteriormente, evaluar esteatohepatitis y el grado de fibrosis. Para documentar esteatosis la ecografía posee una sensibilidad del 85 % y especificidad del 94 % para la detección de más de un 12,5 % de esteatosis hepática. Esta sensibilidad puede verse disminuida en pacientes obesos. Otras ayudas diagnósticas incluyen la resonancia nuclear magnética (RNM), la tomografía no contrastada y la elastografía (12) (Tabla 2). Además, existen algunos biomarcadores útiles para diagnosticar esteatosis hepática como el Fatty liver index (FLI) que incluye IMC, circunferencia abdominal, triglicéridos y GGT (26).
Tabla 2 Métodos no invasivos para documentación de esteatosis hepática
| Método Diagnóstico | Rendimiento diagnóstico en % | Comentarios |
|---|---|---|
| Ecografía abdominal | Sensibilidad 85 % Especificidad 94 % | Detecta 12,5 % de esteatosis Sensibilidad disminuye en obesos |
| Tomografía computarizada no contrastada | Sensibilidad (82 %-97 %) Especificidad (72,7 %-88,5 %) | Detecta 5 % de esteatosis |
| Resonancia magnética | Sensibilidad 96 % Especificidad 100 % | Detecta 3 % de esteatosis Por dos métodos: CSI o MRS* |
| Elastografía por CAP | Sensibilidad 72 % Especificidad 86 % | Permite valoración simultánea de fibrosis |
CAP: por sus siglas en inglés controlled attenuation parameter, CSI: técnicas de cambio químico, MRS: espectroscopia. *Dato tomado de Graffigna et al (26) Fuente: adaptado de Stefan et al (12)
El grado de fibrosis se considera el principal determinante de mortalidad y, por ello, tiene implicaciones pronosticas (27). Histológicamente, estos grados se definen por el sistema NASH CRN (24):
F1: fibrosis en la zona 3 o perivenular, perisinusoidal o periportal
F2: fibrosis en zona 3 y periportal
F3: fibrosis en puente con nodularidad
F4: cirrosis
En el diagnóstico de fibrosis se han propuesto múltiples modalidades de biomarcadores e imágenes además de la biopsia hepática (Tabla 3). Estos usan dentro de sus variables la edad, el IMC, el recuento de plaquetas, transaminasas y la presencia de DM tipo 2. De ellos el NAFLD fibrosis score (NFS) y Fibrosis 4 index (FIB-4) tienen una sensibilidad y especificidad relativamente altas para el diagnóstico de grados F3 y F4 con un VPP del 80 % y VPN del 90 %. Estos dos últimos se desempeñaron mejor que otros índices como el BARD, APRI y razón AST/ALT en la precisión de la documentación de fibrosis mayor a F2.
Sin embargo, fueron menos precisos en diagnosticar grados más tempranos, comparados con los abordajes imagenológicos (28). Por su alto VPN pueden ser usados para excluir fibrosis significativa (29).
El fibroscan (o elastografía controlada por vibración), determina la velocidad de retorno de la onda que viene del hígado al transductor de manera pulsátil, con valores en kilopascales (kPa). Ha demostrado una adecuada exactitud diagnóstica en la determinación de fibrosis hepática mayor a F2, con una curva ROC de 0,88 usando un punto de corte de 11 kPa (30). Su uso es más limitado en el contexto de un IMC mayor a 40 kg/m2 (12). La elastografía por RNM se desempeña mejor que el fibroscan en algunos estudios (30). Otros tipos de elastografía incluyen la de tiempo real o de onda supersónica y la elastografía de impulso de fuerza de radiación acústica: ARFI. Recientemente, se llevó a cabo un estudio colombiano en población sana utilizando la elastografía en tiempo real y se encontraron valores de kilopascales promedio en 33 sujetos: 4,26 kPa, fueron compatibles con los datos internacionales y demostrando su utilidad en nuestro medio (31).
Tabla 3 Métodos de identificación de fibrosis hepática
| Puntajes o scores bioquímicos | Evaluación imagenológica | Métodos invasivos |
| NFS Edad, IMC, pruebas de Glc, AST/ALT, plaquetas y albumina | Fibroscan o Elastrografía transitoria | |
| FIB-4 Edad, AST, ALT y plaquetas | Elastografía por RMN | Biopsia hepática |
| Otros Fibrotest, BARD, APRI, AST/ALT, AST/plaquetas | Otros tipos de elastrografía: De onda supersónica* ARFI |
NFS: por sus siglas en inglés NAFLD fibrosis score, FIB-4: por sus siglas en inglés fibrosis 4 índex, IMC: índice de masa corporal, Glc: glicemia, AST: aspartato aminotransferasa, ALT: alanino aminotransferasa, ARFI: elastografía de impulso de fuerza de radiación acústica. * Dato tomado de (31). Fuente: adaptado de Stefan et al (12)
El estándar de oro para evaluar la presencia de esteatohepatitis y fibrosis sigue siendo la biopsia hepática, pero su uso se ve limitado por el riesgo de las complicaciones como el sangrado y neumotórax (0,5 % y 0,0078 %, respectivamente) (32,33). Además requiere de una cantidad de muestra suficiente de 2,5 cm con la presencia de, al menos, 11 triadas portales para considerarse adecuada y, aun con estas consideraciones, es posible que en 1/50.000 fragmentos analizados la muestra no sea representativa de la gravedad real de la enfermedad y la fibrosis (34).
Los consensos internacionales reservan la realización de la biopsia hepática a pacientes con síndrome metabólico y puntajes altos en las escalas de fibrosis mediante técnicas no invasivas y en aquellos pacientes en los que no se puede excluir con seguridad otras causas de la enfermedad hepática coexistente (24,35). Otras indicaciones relativas son la relación AST/ALT mayor a 1, la elevación persistente de transaminasas por más de 6 meses y aquellos factores asociados con un mayor riesgo de progresión de fibrosis, como la edad mayor a 60 años, DM tipo 2 y sobrepeso u obesidad (36,37).
En la biopsia hepática es posible documentar los cambios de esteatosis, la presencia de balonización del hepatocito, si hay necroinflamación e inflamación lobular y fibrosis. Existen puntajes que permiten evaluar el grado de actividad de la enfermedad como el NAS score (38,39). Sin embargo, este no incluye el grado de fibrosis, por lo que este ítem deberá ser reportado adjuntamente en el resultado (24).
Tratamiento
El tratamiento de la MAFLD está fundamentado en todas las medidas farmacológicas, no farmacológicas y quirúrgicas para lograr la reducción del peso, siendo esta la medida con mayor impacto en los cambios histológicos hepáticos (40).
Un estudio de cohortes realizado en pacientes con biopsia hepática con esteatohepatitis evaluó el impacto de una dieta hipograsa e hipocalórica junto con actividad física de 200 minutos semanales en un periodo de 52 semanas. Se evidenció que el 25 % de los pacientes presentó resolución de la esteatosis, 47 % mejoría en el NAS score y 19 % regresión de la fibrosis. Aquellos con una pérdida de peso ≥ 5 % tuvieron mayores tasas de resolución de la esteatohepatitis. Se concluyó que existe una asociación significativa entre la mejoría de los parámetros histológicos de esteatohepatitis y la pérdida de peso, especialmente, con pérdidas mayores al 10 % (41). Otros estudios han reforzado esta asociación y los consensos internacionales recomiendan la disminución, como mínimo, del 7 % del peso en los pacientes con la MAFLD (24,42) (Tabla 4).
Tabla 4 Porcentaje de reducción de peso asociado a mejoría en lahistología hepática
| % de reducción de peso | Mejoría en % de cambios histológicos |
|---|---|
| ≥ 3 % | 35-100 % de esteatosis |
| ≥ 5 % | 41-100 % de balonización/inflamación |
| ≥7 % | 64-90 % de resolución de esteatohepatitis |
| ≥ 10 % | 45 % de fibrosis |
Fuente: adaptado de Hannaj Jr et al. (40)
En cuanto a los fármacos, no existe un agente específico hasta el momento para la MALFD. Sin embargo, algunos medicamentos han mostrado cierta efectividad en reducir algunos cambios histológicos, principalmente, en esteatosis, balonización e inflamación lobular con un efecto menos contundente en la fibrosis. La pioglitazona demostró la reducción de dos puntos en el score de NAS al compararse con un placebo en pacientes con esteatohepatitis, prediabetes y DM tipo 2, 58 % vs. 17 % (P < 0,001), y un impacto en el score de fibrosis -0,5 (-0,9-0) (P 0,039) (43).
La liraglutida mejoró la histología hepática sin empeorar la fibrosis en los pacientes con esteatohepatitis y sobrepeso en el LEAN trial (18) y, la vitamina E, ha sido evaluada en múltiples estudios por su efecto antioxidante; en el PIVENS trial demostró impacto en el NAS score sin efecto en la fibrosis, con un NNT de 4,1 al evaluarse junto con la pioglitazona en pacientes con esteatohepatitis confirmada por biopsia sin DM tipo 2 (44).
Hay que tener en cuenta los importantes efectos adversos de estos fármacos en la falla cardíaca, además del aumento de peso con las tiazolidinedionas y el mayor riesgo de cáncer urológico, ACV hemorrágico y mortalidad por todas las causas con dosis mayores a 800 UI de la vitamina E(7). Otra dificultad con estos medicamentos es la necesidad de una biopsia hepática previa en los criterios de inclusión de los estudios realizados (24). Otros agentes como las estatinas, metformina y el ácido ursodesoxicólico no han demostrado un efecto claro en los cambios histológicos hepáticos (24).
La cirugía bariátrica influye a través de la pérdida de peso con un efecto sostenible en el tiempo (45). Además, algunos estudios retrospectivos y observacionales han demostrado efecto en la fibrosis (46). La recomendación principal es en el paciente con un IMC mayor a 35 Kg/m2 y sin evidencia de cirrosis descompensada (9).
Otros medicamentos en investigación buscan no solo mejorar las condiciones metabólicas basales, sino también actuar como hepatoprotectores influyendo sobre la inflamación y la fibrosis (47). Los dos más estudiados son el ácido obeticólico que actúa como agonista del receptor de farnesoid X (FXR) y el elafibranor que actúa como modulador del receptor PPAR involucrado en la betaoxidación de ácidos grasos hepáticos. Estos medicamentos se encuentran en estudios fase 3 con miras a ser publicados en el futuro (48,49). Por último, el cenicriviroc un anti CCR5 y CCR2 ha demostrado un efecto antifibrótico en modelos murinos, en ensayos fase 2 ha mostrado un impacto en la fibrosis (50) y, está pendiente la realización de los de fase 3 para confirmar este impacto (51).
Es importante resaltar el anejo de las comorbilidades asociadas como la DM tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares en estos pacientes (9). Adicionalmente, aquellos con MAFLD deben abstenerse del consumo de alcohol (24).
Seguimiento
Los pacientes se deben monitorizar cada 6 meses con enzimas hepáticas, ecografía abdominal cada 5 años y realización anual de puntajes de fibrosis. Además, aquellos con esteatohepatitis requieren elastografía cada 3 a 5 años para el seguimiento de la fibrosis, o más frecuentemente dependiendo del estado basal de la misma. Los individuos con cirrosis asociada a la MAFLD deben seguirse de la misma manera que los pacientes con cirrosis de otro origen (7,24).
CONCLUSIÓN
La enfermedad por hígado graso asociada con la disfunción metabólica ha ganado interés por su prevalencia en aumento y por asentarse como la primera causa de enfermedad hepática crónica en el mundo. Recientemente se han propuesto criterios diagnósticos que hacen énfasis en el compromiso metabólico como parte de su fisiopatología. La documentación del grado de fibrosis se ha identificado como el factor más relevante en el pronóstico. Las estrategias terapéuticas se fundamentan en la pérdida de peso por su impacto en los cambios histológicos hepáticos. Se encuentran en estudio nuevos medicamentos que buscan interferir en el proceso inflamatorio. Finalmente, es importante evaluar la coexistencia de otras causas de enfermedad hepática crónica y adicionar dentro de su manejo el adecuado control de las comorbilidades y el riesgo cardiovascular. Por ello se hace cada vez más necesario realizar un abordaje multidisciplinario e integral de estos pacientes.
