INTRODUCCIÓN
El hiperadrenocorticismo (HAC) es una endocrinopatía frecuente en caninos, representando más del 30% de la casuística endocrina en el escenario clínico 1. Se estima que el 80-85% de los casos son causados por hipersecreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH) principalmente de origen hipofisiario, denominándose HAC pituitario-dependiente (HPD) o HAC dependiente de ACTH. Raramente puede surgir como síndrome paraneoplásico, secundario a tumores neuroendocrinos secretores de ACTH ectópica 2. El 15-20% restante corresponde principalmente a tumores adrenocorticales, o a causas menos frecuentes, como hiperplasia adrenocortical bilateral generada por expresión aberrante de receptores hormonales ectópicos o eutópicos hiperactivos 3.
Los signos clínicos clásicos del HAC incluyen distensión abdominal, alopecia bilateral, atrofia muscular y cutánea, hepatomegalia, hipertensión arterial, jadeo persistente, polifagia, polidipsia y poliuria. Las alteraciones hematológicas y bioquímicas séricas más relevantes incluyen leucograma de estrés y elevación de la actividad de enzimas hepatobiliares como la fosfatasa alcalina (FA) y la alanina aminotransferasa (ALT), además de la concentración de glucosa, colesterol y triglicéridos. El urianálisis puede evidenciar proteinuria y reducción en la gravedad especifica 4,5.
Estos hallazgos generalmente son asociados al hipercortisolismo, sin embargo, han sido reportados en pacientes con resultados negativos a las pruebas convencionales para diagnóstico de HAC, como la supresión con bajas dosis de dexametasona (LDDST), y la prueba de estimulación con ACTH (Est-ACTH). Éste síndrome es conocido como "HAC atípico" (AHAC) u "oculto", y ha sido ampliamente debatido en la literatura, sin esclarecerse su etiología por completo, ya que no hay suficiente evidencia cientifica que explique los mecanismos fisiopatológicos mediante los cuales se producen los signos clínicos 6.
De acuerdo con la declaración del consenso del ACVIM en 2012 para el diagnóstico de HAC, AHAC se define como "síndrome en el cual un perro aparentemente presenta HAC basándose en anamnesis, examen físico y hallazgos clínico-patológicos, pero la LDDST, relación cortisol: creatinina en orina (UCCR) y la Est-ACTH resultan dentro de valores de referencia" 3. En 2015, apenas 14 casos reportados reunían las características especificadas 4,5. El último fue publicado en 2017, en Alemania 7.
El objetivo de este estudio es reportar un caso de AHAC asociado con hipotiroidismo, desde la remisión de la paciente al Servicio de Endocrinología del Hospital de Clínicas Veterinarias de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul, hasta la resolución del caso, ilustrando la complejidad diagnóstica del síndrome.
EXAMEN DEL PACIENTE
Anamnesis. Fue admitida al Servicio de Endocrinología del Hospital de Clínicas Veterinarias de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul una canina hembra de 8 años, Bichon Frisé, estado reproductivo entera.
La propietaria reportó que hace algunos meses la paciente aumentó de peso y jadeaba constantemente, presentaba poliuria, polidipsia, polifagia y alopecia abdominal no pruriginosa. Adicionalmente en casa, permanecía postrada y muy somnolienta. Estaba siendo medicada con S-adenosil metionina (SAMe), un suplemento nutricional para pacientes hepáticos, y fenobarbital (2.5 mg/kg BID) por un diagnóstico previo de epilepsia primaria. De acuerdo a los propietarios, la paciente presentaba episodios convulsivos esporádicos. La elevación en la actividad de las enzimas hepáticas no había respondido adecuadamente al tratamiento con SAMe. Una severa hipercolesterolemia (700 mg/ dL), moderada hipertrigliceridemia (240 mg/dL), leve anemia no regenerativa, y trombocitosis (600 x106/m3) fueron encontradas en exámenes de rutina previos. En un test de LDDST realizado anteriormente se obtuvo cortisol basal sérico de 0.26 ug/dL (valor de referencia: 0.5 - 6 ug/dL) y de 0.07 ug/dL, 8 horas post dexametasona (valor de referencia: <1.4 ug/dL), sugiriendo un resultado negativo para HAC debido a la efectiva inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.
Hallazgos clínicos. Constante jadeo, abdomen distendido de difícil palpación, hipotricosis troncal, piel abdominal alopécica e hiperpigmentada y comedones (Figuras 1, 2). Condición corporal (CC) 4/5, circunferencia abdominal: 61 cm. No hubo otros hallazgos relevantes al examen clínico.
Pruebas diagnósticas utilizadas. Muestras basales de sangre fueron colectadas de la vena yugular de la paciente, en tubo con EDTA para realización de cuadro hemático (CH) y en tubo de vidrio sin aditivos para evaluar T4 libre por diálisis de equilibrio (fT4ed), cTSH y analitos bioquímicos séricos (urea, creatinina, ALT, FA, colesterol total y triglicéridos). Se realizó Est-ACTH, administrando cosyntropin (5 ug/kg IV) y una hora después fue colectada una muestra de sangre en tubo de vidrio sin aditivos para medición de cortisol, aldosterona, estrógenos totales, progesterona, androstenediona y 17 hidroxiprogesterona (17-OHP). Los resultados de los analitos se muestran en la tabla 1. Para las hormonas ováricas, fueron considerados valores de referencia para hembras enteras.
El CH arrojó resultados normales, exceptuando el recuento eritrocitario, que fue de 4.17x106/mm3 (valor de referencia, 5.5-8.5x106/mm3). Inicialmente, la disminución de fT4ed fue considerada secundaria al tratamiento crónico con fenobarbital. Ecográficamente se observó hepatomegalia, parénquima hepático hiperecoico y vesícula biliar con sedimento en moderada cantidad. Las glándulas adrenales presentaban ecogenicidad y dimensiones adecuadas, midiendo la izquierda 1.61 x 0.54 cm y 1.66 x 0.44 cm la derecha. No se observaron alteraciones en los ovarios, a pesar de que fue reportado un discreto aumento de tamano de los cuernos uterinos (0.72 cm).
Tratamiento y evolución. La paciente fue esterilizada como tratamiento al hiperestrogenismo diagnosticado. Sin embargo, se realizó Est-ACTH cuatro meses después de la cirugía, evaluando cortisol, estrógenos y progesterona post estimulación, debido a la persistencia de signos clínicos, especialmente dermatológicos, y de las alteraciones bioquímicas. Se observó elevación en la progesterona (15.80 ng/mL; valor de referencia hembra esterilizada, <1.3 ng/mL), mientras que el cortisol continuó dentro de valores normales (132.2 ng/mL) y los estrógenos disminuyeron a 0.13 ng/mL (valor de referencia hembra esterilizada, <0.5 ng/mL). Se instauró tratamiento con trilostano (0.7 mg/kg BID) asociado con ursodiol (8 mg/kg PO BID). Un mes después de iniciar el tratamiento, hubo reducción en la concentración del cortisol y la progesterona post Est-ACTH (71.3 ng/mL y 2.14 ng/mL respectivamente). Clínicamente disminuyeron la poliuria, polidipsia y el jadeo. A pesar de preservar la distensión, hubo moderada disminución de la circunferencia abdominal (55 cm). La piel abdominal aún se encontraba pigmentada, pero sin comedones, y con algunas áreas de crecimiento piloso. Cabe mencionar que pese a presentar numerosas características tegumentarias asociadas a HAC, la paciente no presentó atrofia dérmica evidente.
Cuatro meses después de iniciar el tratamiento con trilostano, la alopecia y distensión abdominal disminuyeron significativamente (Figura 1). Se ajustó la dosis de trilostano (0.9 mg/kg PO BID) dados los resultados de exámenes paraclínicos y la concentración de cortisol post ACTH, superior al valor deseado para un paciente en tratamiento (20-60 ng/mL). Dos semanas después de este ajuste, se evaluó la función tiroidea. La concentración de fT4ed se encontraba aún reducida (0.30 ng/dl), mientras que la TSH se encontraba dentro de valores de referencia. Fue instaurada levotiroxina sódica (12 μg/kg PO SID) para normalizar la baja concentración de ft4ed obtenida en los exámenes previos. Un ano después de iniciar el tratamiento con trilostano y tiroxina, la paciente estaba clínicamente estable, presentando consumo normal de agua y alimento, con resolución de la alopecia abdominal, y leve distensión abdominal (circunferencia abdominal: 43 cm) posibilitando la palpación (Figura 2). Se realizaron CH, exámenes bioquímicos séricos, Est-ACTH, perfil esteroideo y fT4ed basal, todos dentro de valores de referencia, a excepción de la actividad de FA (248 UI), probablemente inducida por el fenobarbital. Los propietarios no reportaron recurrencia de las crisis epilépticas en la paciente, que continuó siendo tratada con fenobarbital, ursodiol, trilostano en dosis reajustadas de acuerdo a necesidad, y levotiroxina. La paciente falleció con 13 años de edad por endocardiosis y complicaciones por falla cardiaca congestiva, no asociadas al control de las enfermedades endocrinas.
DISCUSIÓN
De acuerdo a lo establecido por Behrend et al 3, la paciente presentó 7/9 de los signos clínicos más frecuentes asociados a HAC, 4/7 de los signos menos frecuentes y varias alteraciones bioquímicas características de la enfermedad. El test LDDST realizado previamente descartaba HAC y antes del tratamiento con trilostano, las concentraciones de cortisol post Est-ACTH estaban dentro de valores de referencia. Esto, sumado a la elevación persistente de la progesterona después de la esterilización, y la adecuada respuesta al tratamiento con trilostano, permitieron establecer el diagnóstico de AHAC en la paciente.
Usualmente es posible diagnosticar el HAC mediante la LDDST, que ofrece una sensibilidad de alrededor de 85% y especificidad del 80%, en contraste con la sensibilidad del 80% y especificidad del 64 al 86% de la Est-ACTH 4. El riesgo de falsos positivos es mayor en pacientes geriátricos, quienes pueden presentar signos clínicos compatibles con HAC causados por otra enfermedad. Recientemente fue propuesta una LDDST extendida para el diagnóstico de AHAC, realizando la última medición de cortisol 12 horas post administración de dexametasona (0.01 mg/kg IV), sin embargo, no hubo diferencia estadisticamente significativa entre la concentración de cortisol de los pacientes sanos y pacientes con sospecha de AHAC 6,8. El síndrome de AHAC es, potencialmente, resultado de valores de referencia desactualizados de LDDST y Est-ACTH 4. Sin embargo, aún si en este caso fueran utilizados intervalos de referencia más estrictos para las pruebas de LDDST y Est-ACTH, hubo supresión del cortisol en la LDDST y no hubo una respuesta exacerbada de cortisol (valor cercano al límite de referencia superior) en la Est-ACTH. Además, pacientes tratados con fenobarbital pueden ser falsos positivos en la prueba de LDDST debido a su efecto inductor de enzimas metabólicas hepáticas 4, por lo que estos resultados deben interpretarse con precaución, realizando una adecuada correlación con el cuadro clínico.
Actualmente, la única prueba que permite diagnosticar el AHAC es la Est-ACTH y posterior medición de hormonas esteroides y precursores de cortisol. Sin embargo, la concentración de precursores de cortisol como 17-OHP, 21 desoxicortisol y 11 desoxicortisol puede ser altamente variable, llegando a generar superposiciones entre los valores de los pacientes con HAC, otras enfermedades, e incluso sanos 9.
Recientemente, la 17-OHP ha sido propuesta como el precursor de elección en perfiles de hormonas esteroides, para el diagnóstico de AHAC y para monitoreo del tratamiento 10. No obstante, en el caso, la 17-OHP post Est-ACTH se encontró dentro de los valores de referencia, lo cual justifica por qué fue descartada esta recomendación. Pacientes con neoplasias no adrenales también pueden mostrar concentraciones elevadas de 17-OHP, por lo que el papel de los precursores de cortisol en la fisiopatologia de la enfermedad es un tema controversial que aún no se ha esclarecido 9,11.
La paciente presentó altas concentraciones séricas de progesterona, incluso después de ser esterilizada. En caninos y felinos, el hiperprogesteronismo per se puede producir signos clínicos similares a los vistos en HAC y, en mujeres, se ha comprobado que altos niveles de progesterona pueden desplazar el cortisol de la globulina ligadora de corticosteroide (CBG), incrementando la concentración de la fracción libre, que ejerce la actividad biológica 12. En el estudio de Monroe et al 13, en pacientes con HAC de origen adrenal, hipofisiario, y con otras enfermedades no adrenales, la medición de progesterona y 17-OHP alcanzó sensibilidad de 88% y 91% respectivamente. Sin embargo, dada la baja especificidad de estas dos hormonas (55 y 59%) no es recomendado utilizarlas como pruebas rutinarias para diagnóstico de HAC, salvo aquellos casos en que las pruebas convencionales arrojen resultados negativos y haya evidencia que sugiera fuertemente HAC 4.
Uno de los hallazgos paraclínicos más persistente en la paciente fue la disminución del recuento eritrocitario. En una baja proporción de perros con HAC se identificaron anticuerpos antifosfolipídicos de membrana eritrocitaria 14, siendo un hallazgo poco común. El hipotiroidismo concomitante en la paciente, sumado al proceso de enfermedad crónica, podría explicar la anemia que resolvió tras el tratamiento con levotiroxina.
Se ha descrito ampliamente la acción inhibitoria de los glucocorticoides endógenos en el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides de humanos, roedores y caninos, demostrando que el tratamiento del HAC puede resolver el problema. Sin embargo, no se ha descrito el efecto de la elevación de otros esteroides corticoadrenales en la función tiroidea de pacientes con AHAC. En este caso, la disminución de T4 libre fue atribuida inicialmente al fenobarbital, el cual incrementa su metabolización hepática. El fenobarbital también podría haber contribuido a la elevación de la FA, alteración bioquímica característica del HAC que la paciente presentó hasta los últimos exámenes realizados. Se considera que el hipotiroidismo secundario al hipercortisolismo es consecuencia de la supresión pituitaria de TSH ejercida por los glucocorticoides 5, sin embargo, es interesante que en el presente caso no se detectó supresión de TSH. Adicionalmente, cTSH entre valores de referencia no descarta hipotiroidismo primario. Por tanto, la persistente disminución de la concentración de fT4ed incluso después del tratamiento adecuado con trilostano, y la excelente respuesta clínica al tratamiento con levotiroxina, fueron consideradas evidencia de hipotiroidismo primario asociado en esta paciente.
La adecuada respuesta al tratamiento con trilostano fue fundamental para confirmar el diagnóstico de AHAC. Dado que no hubo estructuras compatibles con tumores adrenales en la ecografía, se sugirió iniciar el tratamiento con trilostano y no con mitotano, para evitar los efectos secundarios de este medicamento. La paciente recibió dosis bajas de trilostano, administradas con un intervalo de 12 horas de acuerdo al protocolo propuesto por Feldman 15, logrando una absoluta resolución de los signos clínicos, sin presentar efectos secundarios tras varios anos de administración. El tratamiento con trilostano a dosis bajas, dos veces al día, ha demostrado ser efectivo en pacientes con HAC de origen hipofisario y adrenal. El trilostano disminuye la síntesis de 17-OHP, sin embargo, no es un parámetro recomendado para monitorear la eficacia del tratamiento, considerando que algunos pacientes pueden presentar incremento de esta hormona 10. Aún después de la medicación y adecuado manejo del HAC, algunos pacientes pueden presentar alteración en la pigmentación del pelaje, como se observa en la figura 2. Histológicamente, hay un aumento en la proliferación de melanocitos en el estrato córneo, epidermis y dermis, sin embargo, el mecanismo fisiopatológico de este fenómeno no ha sido esclarecido 5.
El perfil de esteroides adrenales es una herramienta útil para el diagnóstico de pacientes con AHAC, sin embargo, no reemplaza las pruebas estándar (LDDST y Est-ACTH) y sólo debe ser empleada cuando las pruebas convencionales sean negativas en pacientes con histórico y signos clínicos compatibles con HAC. El tratamiento con trilostano a dosis bajas demostró una excelente eficacia en el control del AHAC presentado por la paciente, permitiendo incentivar su uso en pacientes con HAC de cualquier origen al disminuir el riesgo de efectos adversos asociados al tratamiento, siempre y cuando los propietarios sigan los horarios de administración establecidos.