Introducción
La falla cardiaca es una enfermedad devastadora, que tiene gran repercusión en la calidad y expectativa de vida de quienes la padecen. Se estima una incidencia alrededor del 1 al 2% de la población, con diferencias claras de acuerdo con el grupo etario, de modo que afecta a más del 10% de las personas mayores de 80 años (1. Según estadísticas del Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia a través del Sistema Integral de Información de la Protección Social (SISPRO), en el 2016 se presentaron 26.921 casos de falla cardiaca, registrados con los siguientes códigos CIE-10: 20.215 como insuficiencia cardiaca congestiva (I500), 268 como insuficiencia ventricular izquierda (I501) y 6.438 como insuficiencia cardiaca no especificada (I509), además de 1.664 clasificados como cardiomegalia (I517) y se informó acerca de 295 hospitalizaciones por falla cardiaca durante ese mismo año. Con base en el censo poblacional del 2005 (42.888.592 habitantes) y la proyección a 2016 de 48.747.632 habitantes es posible estimar una tasa de prevalencia de falla cardiaca del 0,05% en Colombia; sin embargo, se debe tener en cuenta que el reporte no diferencia entre casos incidentes y prevalentes, así que esta cifra podría subestimar la prevalencia real de la enfermedad en el país (2.
Se han propuesto diversos criterios para el diagnóstico del síndrome de falla cardiaca. Hasta hace unos años se utilizaban principalmente criterios clínicos como los de Framingham, los de Boston, los de Gotenburgh y los de la Sociedad Europea de Cardiología (3-6. Todos ellos utilizan indicadores similares que incluyen datos de la historia clínica, el examen físico y la radiografía de tórax. En términos de validez de constructo, los criterios de Framingham y los de Boston, discriminan mejor, si bien estos últimos tienen mejor validez predictiva (7; sin embargo, los signos y síntomas y la historia clínica pueden tener poco valor diagnóstico, especialmente en etapas tempranas de la enfermedad (8. En la actualidad se aceptan como criterios para diagnosticar falla cardiaca los síntomas y signos de la enfermedad asociados a una fracción de expulsión del ventrículo izquierdo menor al 40%; para los casos con fracción de expulsión del ventrículo izquierdo mayor al 40% es necesario demostrar alteración cardiaca estructural o disfunción diastólica y niveles sanguíneos elevados de péptidos natriuréticos (9.
Debido a la gravedad de la enfermedad y los costos económicos que representa su atención para los sistemas de salud se han estudiado estrategias para el seguimiento estricto de individuos de alto riesgo (en la etapa A de la enfermedad), que pueden ser útiles para detectar de manera temprana la disfunción ventricular izquierda y prevenir o retrasar la aparición de los signos y síntomas de falla cardiaca (etapa B) (10. La detección temprana de la disfunción ventricular permite el inicio temprano de medicamentos que pueden detener la remodelación ventricular y han demostrado mejorar la calidad de vida y disminuir las hospitalizaciones y la mortalidad en pacientes con el síndrome clínico (10.
La disfunción ventricular asintomática parece ser frecuente en la población general (11 pero el diagnóstico no puede basarse solamente en la historia y el examen físico. La tamización en la práctica clínica general es posible, aunque no debe ser implementada hasta que se establezca un método óptimo y costo-efectivo. Se han utilizado herramientas como el electrocardiograma, la radiografía de tórax, la ecocardiografía y biomarcadores como los péptidos natriuréticos. La ecocardiografía permite establecer el diagnóstico, además de evaluar la estructura miocárdica y la integridad valvular y hemodinámica, por lo que es un examen versátil y de uso obligatorio en los pacientes sintomáticos (12; sin embargo, existen serias dificultades en el acceso a su realización, especialmente en el escenario de atención primaria (13, hecho que impide que sea una herramienta útil en la detección temprana de disfunción ventricular.
Recientemente, la medición de péptidos natriuréticos ha sido valorada en diversos estudios como posible método para el cribado de disfunción ventricular en la comunidad o en población de alto riesgo. Ante síntomas clínicos, tanto el péptido natriurético tipo B (BNP) como la fracción N-terminal (NT-proBNP), han sido ampliamente validados para descartar el diagnóstico de falla cardiaca debido a su alto valor predictivo negativo, lo que los hace muy útiles en la práctica clínica (14.
Debido a que son menos costosos y en algunos lugares están más disponibles que la ecocardiografía, los péptidos natriuréticos se han propuesto como un método de tamización para disfunción ventricular temprana; estos marcadores, además, se pueden medir de manera seriada para seguimiento individual. El BNP y el NT-proBNP se han evaluado en múltiples estudios y escenarios, y es importante establecer su valor en la detección temprana de disfunción ventricular en población con factores de riesgo.
Materiales y métodos
En la convocatoria 637-2012 del Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación (Colciencias) se desarrolló la Guía de Práctica Clínica para la prevención, diagnóstico, tratamiento y rehabilitación de la falla cardíaca en población mayor de 18 años clasificación B, C y D15 con la metodología Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE), en una de cuyas preguntas fue necesario realizar un metaanálisis de pruebas diagnósticas con el objetivo de comparar las características operativas del BNP y el NT-proBNP para detección de disfunción ventricular en población general con factores de riesgo (etapa A).
Objetivo
Evaluar la capacidad diagnóstica de disfunción ventricular izquierda de los péptidos natriuréticos en términos de sus características operativas en población de alto riesgo sin clínica manifiesta de falla cardiaca por medio de un metaanálisis de pruebas diagnósticas.
Pregunta PICO
La pregunta con la estrategia PICO (paciente, intervención, comparador y desenlace) establecida para la búsqueda sistemática fue la siguiente: ¿En pacientes mayores de 18 años con factores de riesgo para falla cardiaca, cuál es la capacidad diagnóstica del BNP y el NT-pro-BNP comparado con la ecocardiografía en términos de sensibilidad, especificidad, falsos positivos y negativos y LR+ y LR- para el diagnóstico temprano de la disfunción ventricular izquierda?
Criterios de elegibilidad
La selección de los estudios fue hecha por dos investigadores (JDB y EMO) y las discrepancias se resolvieron con el concurso de un tercero (JSS). Se incluyeron estudios que evaluaran las características operativas de las pruebas BNP o NT-ProBNP en población con factores de riesgo y que presentaran los valores o los datos suficientes para calcular los verdaderos positivos (VP), falsos positivos (FP), falsos negativos (FN) y verdaderos negativos (VN), necesarios para las estimaciones de los metaanálisis. No se hicieron limitaciones por diseño de los estudios (ensayo clínico, cohorte, corte transversal o casos y controles), estado de publicación (resumen o completo), ni por idioma, y la fecha de búsqueda fue hasta febrero de 2015. La calidad de la evidencia fue establecida con la metodología GRADE y se realizó el Quality Assessment of studies of Diagnostic Accuracy included in Sistematics reviews (QUADAS 2) como herramienta complementaria.
Estrategia de búsqueda
Se llevó a cabo una búsqueda sistemática en las bases de datos bibliográficas PUBMED, EMBASE, CENTRAL, DARE, Epistemonikos, SciELO, LILACS y OpenGray; además, se consultaron páginas web de registros de ensayos clínicos, como ClinicalTrials. La búsqueda manual incluyó páginas de congresos internacionales de cardiología, como el de la European Society of Cardiology, la American Heart Association y el American College of Cardiology, así como los estudios primarios incluidos en las guías de práctica clínica de esas sociedades y del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y en metaanálisis.
La búsqueda sistemática estuvo a cargo de una documentalista con entrenamiento en el centro Cochrane en España y la estrategia incluyó los siguientes términos:
• Pubmed: (((Heart failure/diagnosis [ MeSH]) AND (Natriuretic Peptide, Brain [ MeSH] OR ‘‘pro-brain natriuretic peptide (1-76)’’ [ nm] OR NT proBNP[ tiab] OR ‘‘brain natriuretic peptide’’ [ tiab] OR BNP [ tiab])) OR ((Heart failure/diagnosis [ MeSH]) AND systematic [ sb]
• Embase: ‘heart failure’ and (‘brain natriuretic peptide’) and ([ cochrane review]/lim or [ systematic review]/lim or [ controlled clinical trial]/lim or [ randomized controlled trial]/lim or [ meta analysis]/lim) and [ 2010-2015]/py and [ 2013-2015]/py
• Cochrane: [ Heart Failure] explode all trees AND [ Natriuretic Peptide, Brain] explode all trees)
Análisis estadístico
En este artículo los valores de BNP y NT-proBNP se informan mediante las unidades pg/ml, para lo que se hicieron las siguientes conversiones: para BNP 1pmol/l=3,46 pg/ml y para NT-proBNP 1pmol/l=8.457 pg/l (16. Con los datos extraídos de cada estudio se construyeron tablas 2x2 con los VP, FP, FN y VN para hacer los análisis de acuerdo con los puntos de corte definidos; en los casos en los que no se encontraron los datos explícitos se utilizó la calculadora del software RevMan versión 5.3. En caso de cuatro o más estudios se hicieron modelos bivariados con curvas ROC de resumen jerárquico (hierarchical summary receiver operating characteristic - HSROC) para estimar las sensibilidad y especificidad, agrupadas con los respectivos intervalos de confianza (IC) del 95% y las regiones de predicción alrededor de los puntos de agrupación (17-19. Las representaciones gráficas HSROC incluyen todos los estudios (círculos), un estimativo puntual de resumen (cuadrado), ya sea de sensibilidad o de especificidad, una región de confianza del 95% para ese estimado puntual (línea de puntos grande) y una región de predicción del 95%, que predice la sensibilidad o especificidad en un estudio futuro (línea de puntos pequeños). Para los metaanálisis con menos de cuatro estudios, la sensibilidad y especificidad agrupadas se estimaron de manera separada a través de regresión logística de efectos aleatorios.
Los likelihood ratio positivo (LR+) y LR negativo (LR-) se calcularon a partir de la sensibilidad y especificidad estimadas en los metaanálisis. Los datos fueron analizados con el comando metandi del software Stata 11 (StataCorp LP, College Station, TX, EE.UU.) y en los casos que no se pudo utilizar Stata, se usó el software MetaDiSc 1.4 (20.
Resultados
Se aplicó una estrategia de búsqueda en bases de datos, en las que se hallaron 36 referencias; también se hizo búsqueda libre y revisión manual de los estudios referenciados en las guías del American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) de 2013 (21 y de las guías de la European Society of Cardiology (ESC) de 2012 (22, en la que se encontraron 25 estudios adicionales; adicionalmente, en las referencias de los artículos de revisión se identificaron otros 23 estudios. Después de la revisión de títulos y resúmenes se identificaron 21 estudios primarios y 2 revisiones sistemáticas (23-25 que podrían responder la pregunta; 10 de los estudios primarios fueron hechos en individuos de población general por lo que no se tuvieron en cuenta.
En total se seleccionaron 12 publicaciones que evaluaron el rendimiento diagnóstico del BNP y el NT-proBNP en pacientes con factores de riesgo para disfunción ventricular. En 8 de estos 12 estudios se evaluó el BNP, en 3 el NT-proBNP y en 1, ambas pruebas (fig. 1).
Se encontraron 9 estudios (25-34 que evaluaron la capacidad del BNP para detectar disfunción ventricular en individuos con factores de riesgo. Tres de estos estudios (32-34 fueron hechos en población general, pero incluyeron grupos de alto riesgo y esos datos fueron incluidos en el metaanálisis. Se encontraron 4 estudios (32,35-37 acerca de la capacidad diagnóstica del NT-proBNP, 2 de los cuales (32,35 fueron hechos en población general pero abarcaron grupos de riesgo que fueron incluidos en este análisis. En uno de los estudios (37 se analizaron los datos para un punto de corte de NT-proBNP que varía según la edad y el sexo, por lo que no se incluyó en los metaanálisis.
Estudios de efectividad para BNP
En los 9 estudios primarios que evaluaron el BNP la definición de riesgo fue muy variable, mientras en algunos el único factor de riesgo fue la senectud en otros se ingresaron pacientes con antecedente de hipertensión arterial sistémica, diabetes y enfermedad coronaria. La prevalencia de disfunción ventricular definida como disfunción sistólica medida por ecocardiografía en todos los estudios, estuvo entre 2% (34) y 35% (29). En 7 de las 9 publicaciones se describieron los puntos de corte de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo que variaron entre menor a 32% (32 y menor a 55% (29; en 2 estudios (26,27 no se encontró una definición clara de disfunción ventricular (tabla 1).
Los puntos de corte del BNP fueron definidos por cada estudio mediante maximización de la sensibilidad y especificidad por curvas ROC o por puntos de corte preestablecidos; en la tabla 2 se presentan las características operativas para cada uno de los puntos de corte estudiados en los estudios incluidos. Se hicieron metaanálisis con todos los puntos de corte analizados en los estudios (una misma publicación puede investigar diferentes puntos de corte), con los puntos de corte más bajo en cada uno de los estudios y además se hicieron análisis para puntos de corte menores a 100 y 50 pg/ml; en la tabla 3 se presentan los estimados resumidos de esos metanálisis y en las figuras 2, 3 y 4 se muestras las curvas HSROC para los diferentes puntos de corte analizados.
Los puntos de corte oscilaron entre 8 pg/ml (32 y 169,5 pg/ml y los valores de sensibilidad entre 50% (21 y 96,8%; el LR- más bajo fue 0,08 (36. Cuando se analizaron todos los puntos de corte la sensibilidad agrupada fue 82,1% (IC 95%, 76,7-86,4%) y el LR- 0,26 (IC 95%, 0,21-0,32), y cuando solamente se analizaron puntos de corte inferiores a 50 pg/ml la sensibilidad agrupada fue 89,2% (IC 95%, 82,6-94%) y el LR- 0,23 (IC 95%, 0,14-0,40) (tabla 3).
Estudios de efectividad para NT-proBNP
En los 4 estudios que evaluaron el desempeño del NT-proBNP se definió como riesgo para disfunción ventricular la presencia de factores de riesgo cardiovascular, como hipertensión arterial sistémica, diabetes, enfermedad coronaria, angina y alcoholismo. La disfunción ventricular se midió a través de ecocardiografía y se definió como fracción de expulsión del ventrículo izquierdo menor al 40% en 3 estudios y fracción de expulsión del ventrículo izquierdo menor al 50% en el otro (36. Los puntos de corte del NT-proBNP fueron definidos por cada estudio e incluidos en los metaanálisis; para evaluar las características operativas de la prueba se utilizó el punto de corte más bajo. Los puntos de corte oscilaron entre 125 (Betti - 2009) y 902 pg/ml (Groenning - 2004). Un estudio (37 incluyó diferentes puntos de corte según edad y sexo y no pudo ser ingresado en los metaanálisis. Los valores de sensibilidad variaron entre 88,9% (IC 95%, 51,8-99,7%) y 100% (IC 95%, 69,2-100%) y los LR- entre 0,02 (IC 95%, 0,0-0,17) y 0,14 (IC 95%, 0,02-0,89) (tabla 4). La sensibilidad agrupada fue 97,2% (IC 95%, 90,2-99,7%) y el LR- 0,07 (IC 95%, 0,02-0,23).
Calidad de la evidencia
Los doce estudios incluidos en los metaanálisis fueron de tipo cohorte y el riesgo de sesgo se calificó como bajo. En conjunto, la evidencia se consideró consecuente pero indirecta debido a la falta de homogeneidad en la definición de “riesgo de disfunción ventricular” que llevó a poblaciones con características clínicas muy diferentes en los estudios incluidos en los metaanálisis (tabla 5). Además, la evidencia se calificó como imprecisa debido a la alta variabilidad entre las estimaciones en los diferentes estudios y porque no se encontraron indicios de sesgo de publicación. Es necesario aclarar que la falta de un punto de corte óptimo para el NT-proBNP dificultaría la interpretación de los resultados en la práctica clínica rutinaria (tabla 6).
Discusión
Los péptidos natriuréticos han surgido como marcadores de disfunción ventricular izquierda y se correlacionan con el aumento en el estrés de la pared y la severidad de la falla cardiaca (38,39, por lo que se han convertido en herramientas útiles para el diagnóstico, en poblaciones seleccionadas y en el contexto clínico adecuado. Adicionalmente, pueden ser utilizados como marcadores pronósticos (40 y para seguimiento y optimización de las dosis de medicamentos en pacientes con falla cardiaca (41. Sin embargo, su uso no ha estado exento de dificultades, si se tienen en cuenta los diferentes puntos de corte empleados, las variaciones en los niveles de acuerdo con otros factores o comorbilidades (42 y la existencia de una zona gris (43.
De otro lado, es importante la prevención del desarrollo de falla cardiaca en población de riesgo (etapa A) y más aun la detección temprana de disfunción ventricular izquierda (etapa B), puesto que el control de los factores de riesgo y algunas alternativas terapéuticas pueden modificar la evolución natural de la enfermedad. Este objetivo es difícil de alcanzar ya que ni los profesionales de la salud ni el público en general dimensionan la importancia de la estrategia; generalmente, los médicos de atención primaria consideran que es un diagnóstico difícil de establecer por el grupo etario y las comorbilidades de quienes lo padecen (44, que sólo puede detectarse después de hacer un ecocardiograma (45 y debe ser establecido por un cardiólogo (46. El reconocimiento de los síntomas por parte de la población en riesgo es bastante pobre, sólo el 3% pueden reconocer la falla cardiaca por sus síntomas y signos, aunque el 86% ha oído hablar de la enfermedad, el 31% identifica la angina de pecho y el 51% la enfermedad cerebrovascular/isquemia cerebral transitoria, según una encuesta llevada a cabo en nueve países europeos (47.
De acuerdo con las sugerencias de la metodología GRADE, las recomendaciones en salud que involucren pruebas diagnósticas idealmente deben estar avaladas por evidencia que evalúe directamente los efectos, tanto de su resultado como de las estrategias terapéuticas utilizadas en consonancia (48; sin embargo, es bastante infrecuente encontrar este tipo de evidencia en la literatura científica (49 y se debe recurrir a las características operativas de la prueba. En este estudio los análisis de sensibilidad y especificidad agrupadas demuestran que el BNP y el NT-proBNP son útiles para descartar (alta sensibilidad) disfunción ventricular en individuos con riesgo. El LR- menor fue para el NT-proBNP, de ahí que se pueda concluir que con la evidencia disponible esta prueba tenga mejor capacidad para descartar el diagnóstico; no obstante, la prueba es difícil de aplicar en la práctica clínica porque los puntos de corte incluidos en los metaanálisis son muy amplios. Aunque los estudios incluidos son de buena la calidad metodológica, las poblaciones analizadas y la propia definición de disfunción ventricular fue muy variable, hecho que genera no sólo heterogeneidad clínica, sino estadística.
El estudio STOP-HF (50 evaluó la utilidad del BNP como prueba de tamización para disfunción ventricular y falla cardíaca en individuos mayores de 40 años con al menos un factor de riesgo cardiovascular; fueron asignados a recibir el cuidado usual (n=697) o tamización anual con BNP (n=677). En el grupo de intervención los individuos con niveles de BNP>50 pg/ml fueron llevados a ecocardiografía y evaluación por especialistas en salud cardiovascular además del cuidado usual. Después de un seguimiento promedio de 4,2 años, la falla cardíaca (definida como síntomas de falla cardíaca que ameritaran ingreso por urgencias y fuera confirmado al egreso hospitalario) ocurrió en 14 (2,1%) individuos del grupo control y 7 (1%) del grupo de intervención, aunque la diferencia no fue significativa (OR 0,48 IC 95% 0,2-1,2); la disfunción ventricular izquierda (sistólica - fracción de expulsión menor a 50%- o diastólica) asintomática se presentó en 45 (6,6%) individuos del grupo control y 30 (4,3%) del grupo de la intervención (OR 0,57 IC 95% 0,37-0,88) y el desenlace compuesto: disfunción ventricular izquierda (sistólica o diastólica) o falla cardíaca, se presentó en 59 (8,7%) individuos del grupo control y 37 (5,3%) del grupo de intervención (OR 0,55 IC 95% 0,37-0,82).
Conclusión
El BNP y el NT-proBNP son pruebas útiles para descartar disfunción ventricular en individuos con riesgo de desarrollarla. Sin embargo, la falta de un punto de corte óptimo para ambas pruebas dificulta su empleo en la práctica clínica. El beneficio teórico de las pruebas sería la disminución de la necesidad de pruebas más costosas, como la ecocardiografía, pero la falta de definición clara del grupo de pacientes en riesgo dificulta el uso práctico de las mimas.