A pesar de que la terapia de la distonía es sintomática, el uso de la toxina botulínica cambió radicalmente el tratamiento de las distonías, convirtiéndose en primera línea para las formas focales. Existen 7 serotipos diferentes (A, B, C, D, E, F, G) de toxina botulínica que actúan sobre la unión neuromuscular, al bloquear la secreción de acetilcolina mediante su anclaje a proteínas relacionadas con el transporte y la liberación de las vesículas de la terminal presináptica. La diferencia entre cada serotipo recae en las diferentes proteínas a las que se une. Sólo los tipos A y B se encuentran disponibles para su uso en la práctica clínica 1.
MECANISMO DE ACCIÓN
Dependiendo del tejido en el que actúe, la toxina botulínica puede bloquear la transmisión neuromuscular colinérgica, así como la inervación autonómica parasimpática de las glándulas sudoríparas, lacrimales, salivares y el músculo liso.
Alcanza su máximo efecto hacia las dos semanas siguientes de su aplicación, manteniéndose durante varias semanas, hasta que gradualmente empieza a declinar después de 2,5 meses aproximadamente, este valor puede cambiar dependiendo de la dosis utilizada, el tipo de distonía y el lugar de aplicación. La acción transitoria de la toxina botulínica se debe a la formación de nuevos botones sinápticos y a la posterior regeneración de las sinapsis originales 2.
FORMAS DE PRESENTACIÓN
Existen 4 preparados comerciales de toxina botulínica para uso clínico aprobados por la FDA, las tipo A que son onabotulinumtoxinA (BOTOX®), abobotulinumtoxinA (DYSPORT®), e incobotulinumtoxinA (XEOMIN®); y el tipo B que corresponde a rimabotulinumtoxinB (NEURO-BLOC®/MYOBLOC®). En general, las tipos A tienen un perfil de seguridad muy similar, mostrando un porcentaje de efectos adversos sin diferencias significativas. La tipo B en cambio tiene un grado de antigenicidad más alta y un perfil mayor de síntomas colinérgicos sistémicos como sequedad de boca, ojos y mucosa nasal 3,4. En la tabla 1 se muestran los diferentes preparados de toxina botulínica disponibles, incluyendo la potencia y equivalencia entre dosis.
PROPIEDADES ANTIGÉNICAS
Debido a que usualmente el tratamiento con toxina botulínica es crónico, con el tiempo pueden producirse anticuerpos que en algunos casos disminuyen su efectividad llevando a falla terapéutica. Se han identificado factores de riesgo como una dosis acumulada alta e intervalos de aplicación muy cortos, razón por la que se recomienda aplicar la mínima dosis efectiva posible en intervalos mayores a 12 semanas. Se ha descrito la presencia de anticuerpos en el 0-3 % de pacientes tratados con BOTOX® y DYSPORT®.
El MYOBLOC®/NEUROBLOC® por requerir de dosis mayores ha mostrado mayor efecto antigénico, además de la presencia de complejos proteicos en estas toxinas (10-44 %) 5.
La incobotulinumtoxin A (XEOMIN®) tiene menos proteínas con propiedades inmunogénicas por lo que al parecer hay menor riesgo de falla terapéutica inducida por anticuerpos. Estudios recientes con XEOMIN® en blefaroespasmo y distonía cervical 6,7 han demostrado que los intervalos de aplicación menores a 12 semanas (mínimo 6 semanas) no mostraron diferencias significativas en efectos adversos o falla a la terapia, comparado con las aplicaciones de más de 12 semanas, sugiriendo que este tipo de toxina permitiría intervalos más cortos con dosis menores adaptadas a los requerimientos terapéuticos del paciente, incluso un estudio reciente evidencia que dosis más altas de 800 unidades también son seguras en pacientes con espasticidad 8.
INDICACIONES EN DISTONÍA
En 1989 la FDA (Food and Drug Administration) aprobó la toxina botulínica tipo A (onabotulinumtoxin A-BOTOX®) como agente terapéutico en pacientes con blefarospasmo y otras distonías faciales incluido el espasmo hemifacial. Posteriormente, tanto la onabotulinumtoxin A (BOTOX®), como la abobotulinumtoxin A (DYSPORT®) y la incobotulinumtoxin A (XEOMIN®) se han aprobado para otros múltiples usos, incluyendo: blefaroespasmo, distonía cervical, migraña, temblores, alteraciones de la vejiga y uso estético. Los estudios de la toxina botulínica tipo B rimabotulinumtoxin B (MYOBLOC®) soportan su uso para distonía cervical 3,9.En 2013 se publicó una revisión y evaluación basada en la evidencia de los diferentes tipos de toxina botulínica y su eficacia en los trastornos del movimiento, actualizada en 2016. En ellas, los autores clasificaron el grado de recomendación en nivel A (efectivo, requiere al menos dos estudios clase I), nivel B (probablemente efectivo, requiere al menos un estudio clase I o al menos dos clase II), nivel C (posiblemente efectivo, requiere al menos un estudio clase II o dos clase III), nivel U (no hay estudios controlados o la evidencia es conflictiva). La única entidad en la cual todos los tipos de toxinas tienen recomendación nivel A es para la distonía cervical, para el resto las más recomendadas son la onabotulinumtoxinA (BOTOX®) y la abobotulinumtoxin A (DYSPORT®), sin embargo esto se debe a que hay pocos estudios para el resto de los preparados comerciales 3,10. Los resultados de esta revisión se encuentran esquematizados en la tabla 2.
En 2013 se publicó una revisión y evaluación basada en la evidencia de los diferentes tipos de toxina botulínica y su eficacia en los trastornos del movimiento, actualizada en 2016. En ellas, los autores clasificaron el grado de recomendación en nivel A (efectivo, requiere al menos dos estudios clase I), nivel B (probablemente efectivo, requiere al menos un estudio clase I o al menos dos clase II), nivel C (posiblemente efectivo, requiere al menos un estudio clase II o dos clase III), nivel U (no hay estudios controlados o la evidencia es conflictiva). La única entidad en la cual todos los tipos de toxinas tienen recomendación nivel A es para la distonía cervical, para el resto las más recomendadas son la onabotulinumtoxinA (BOTOX®) y la abobotulinumtoxinA (DYSPORT®), sin embargo esto se debe a que hay pocos estudios para el resto de los preparados comerciales 3,10. Los resultados de esta revisión se encuentran esquematizados en la tabla 2.
Blefaroespasmo: para el tratamiento del blefaroespasmo se ha reportado un beneficio global de alrededor del 90 % en estudios retrospectivos con toxina botulínica tipo A 3,11. En ensayos aleatorizados se ha demostrado que la mejoría es significativa tanto en la disminución de la frecuencia e intensidad de los espasmos como en la funcionalidad 12,13. Las complicaciones que más se reportan son ptosis palpebral, xeroftalmia y diplopía, usualmente son transitorias, duran algunos días y disminuyen de frecuencia con la experiencia de aplicaciones repetitivas. Un estudio retrospectivo de 288 pacientes utilizó los tres tipos de toxina botulínica tipo A para el manejo del blefaroespasmo (BOTOX®; DYSPORT®; XEOMIN®) 14 y no demostró diferencias significativas en parámetros como eficacia global, inicio y duración del efecto, ni complicaciones asociadas entre los tres preparados comerciales, lo que sugiere que sean iguales de seguras y eficaces.
Aunque hay varias técnicas, generalmente se inyectan 4 ó 5 puntos en cada orbicular oculi: dos puntos en el párpado superior (lateral y medial), un punto en el párpado inferior (lateral) y dos puntos en la región orbitaria, tal como se muestra en la figura 1. Debe evitarse la región media del párpado superior por el riesgo de ptosis. La aplicación pretarsal ha demostrado disminuir aún más dicho riesgo, y se recomienda más en pacientes que además cursan con apraxia ocular, sin embargo es más dolorosa cuando se compara con la inyección preseptal. En caso de estar involucrados otros músculos como corrugador y procerus también pueden inyectarse. El frontalis es un músculo accesorio de la apertura palpebral por lo que no se le debe aplicar toxina botulínica. Puede iniciarse con una dosis de 5 unidades en cada punto, pero esta varía dependiendo del paciente y de la respuesta. observada 2.
Distonía oromandibular: para la distonía de cierre mandibular generalmente se infiltran maseteros y temporales, en ocasiones también se inyectan los pterigoideos mediales aunque su localización es más profunda y se requiere de guía electromiográfica. La dosis de inicio recomendada para el masetero es de 50 unidades de BOTOX® o 100 unidades de DYSPORT® y para el temporal es de 50 unidades de BOTOX® o 100 unidades de Dysport, con posterior ajuste según la respuesta terapéutica 2. En la distonía de apertura mandibular pueden inyectarse los pterigoideos laterales, y los músculos suprahioideos, sin embargo debe realizarse con guía electromiográfica y la respuesta no es tan buena como en la distonía de cierre 4.
Distonía cervical: es el tipo de distonía focal que cuenta con más estudios aleatorizados, doble-ciego 15-18, que soportan el uso de toxina botulínica A y B no sólo como tratamiento de las posturas y movimientos anormales sino también para manejo del dolor. La clave del éxito de esta terapia está en la identificación correcta de los músculos comprometidos dependiendo si se trata de torticolis, laterocolis, retrocolis o anterocolis; en algunos pacientes suele observarse una combinación de éstas. En la torticolis los músculos que generalmente se activan son el esplenio y trapecio ipsilaterales y el esternocleidomastoideo (ECM) contralateral. El elevador de la escápula ipsilateral también es un rotador de la cabeza pero no siempre se inyecta. Cuando predomina la laterocolis están más activos de forma ipsilateral el ECM, escalenos, elevador de la escápula, esplenio y trapecio. La retrocolis compromete de forma bilateral los esplenios, y trapecios. En la tabla 3 están las dosis recomendadas para cada uno de estos músculos teniendo en cuenta que en cada nueva aplicación todos los pacientes deben reevaluarse ajustando la dosis y las áreas inyectadas dependiendo de la respuesta previa. En algunos casos se requiere de guía electromiográfica para una mejor identificación de la músculos más activos 19.
Distonía laríngea: la aplicación de toxina botulínica en las cuerdas vocales es el tratamiento de elección para este tipo de distonía principalmente si es aductora 20. Se puede administrar de forma percutánea bajo guía electromiográfica llegando hasta los músculos tiroaritenoideos o por visión directa de las cuerdas vocales mediante laringoscopia. Cuando se comparan las dos técnicas ambas alcanzan un grado de éxito en más del 90 % sin diferencias significativas en efectos adversos 21
La principales complicaciones son: hipofonía, estrangulamiento de la voz y menos frecuente disfagia.
Puede inyectarse en una sola cuerda o de forma bilateral sin evidencia sólida que demuestre que una sea mejor que otra. La dosis recomendada de inicio es de 5-15 U si es unilateral y de 0.5-3 U si es bilateral 20.
Espasmo hemifacial: una revisión de Cochrane 22 concluye que la toxina botulínica es efectiva y segura para el tratamiento del espasmo hemifacial, basados principalmente en un estudio aleatorizado, doble-ciego de 11 pacientes 23 y en los resultados de múltiples estudios abiertos que demuestran una mejoría de entre el 76-100 %. Posteriormente no se han efectuado nuevos ensayos clínicos controlados ya que no hay duda de que hasta el momento es la terapia de elección para este trastorno y la evidencia en estudios de seguimiento a largo plazo sigue demostrando una respuesta estable a pesar de la necesidad de aplicaciones repetitivas 24.
Los músculos que se podrían inyectar en la hemicara comprometida incluyen orbicularis oculli (4 o más puntos de un lado con distribución similar al blefaroespasmo), frontalis, corrugador, risorio, elevador del ala nasal, bucinador y depresor del ángulo de la boca. No todos requieren de aplicación de toxina, por lo que siempre es importante evaluar cuales son los más activos. Se debe evitar el orbicularis oris por el riesgo de producir caída del labio. Las dosis totales a utilizar que han sido reportadas van de 10-34 unidades para Botox/Xeomin, 56-160 unidades para Dysport y entre 1.250 y 9.000 unidades para Neurobloc 3. Los efectos adversos más frecuentes son ptosis, parálisis facial y diplopía.
Distonía de la mano: La toxina botulínica es efectiva en el manejo de distonías focales de la mano como el espasmo del escribiente, considerándose por el momento un nivel B de recomendación 10 basado en un estudio clase I aleatorizado doble-ciego comparado con placebo 25 que reportó mejoría en el 70 % de los casos y diferencias significativas en escalas de dolor y severidad; no obstante, no hubo diferencias en los puntajes de evaluación funcional probablemente porque el efecto adverso más frecuente es la debilidad de la musculatura de la mano que en general es leve y la mayoría de veces transitoria. Aun así después de un año de tratamiento, el 51 % de los pacientes tratados decidieron continuar con la terapia. En este tipo de distonía focal, a menudo es necesario utilizar medicamentos coadyuvantes como los anticolinérgicos con la desventaja de los efectos a nivel sistémico que limitan su uso.
El tratamiento con toxina botulínica en este tipo de distonías es complejo y debe individualizarse considerando la complejidad de la mano y el alto grado de variabilidad entre los pacientes. Adicionalmente se recomienda que sea realizado bajo guía electromiográfica.
Para finalizar, es importante tener en cuenta algunos conceptos básicos en el tratamiento de pacientes con toxina botulínica 26.
- "Beneficio sostenido": mejoría = o > 50 % con respecto a la medición basal.
- "No respondedores primarios" respuesta menor al 25 % en 2 o más ciclos del tratamiento, hasta 3 sesiones con incremento de la dosis. Siguiendo las guías se reduce al 2 % los no-respondedores a 2 años.
- "No respondedores secundarios": beneficio sostenido en al menos 2 sesiones que posteriormente no mejora tras 2 o máximo 3 sesiones con incremento de la dosis. La mayoría de los casos son por formación de anticuerpos neutralizantes. Las formulaciones de baja antigenicidad son de utilidad en estos casos.