INTRODUCCIÓN
La fibrilación auricular (FA) es la arritmia cardiaca más frecuente y es un factor de riesgo para ataque cerebrovascular (ACV) 1. La incidencia de ACV en pacientes con FA es de 6,2 % anual en mujeres y 4,2% en hombres 2 y los factores de riesgo descritos para ACV en personas con FA son el ACV previo o isquemia cerebral transitoria (AIT), hipertensión arterial, diabetes, edad avanzada, falla cardiaca, sexo femenino, enfermedad vascular periférica y falla renal crónica 3. La terapia anticoagulante es recomendada para la prevención de ACV/tromboembolismo sistémico en FA. Se han descrito diferentes riesgos de la anticoagulación oral, como gastritis, que lleva a la interrupción del tratamiento hasta el sangrado intracraneal y es considerada el evento adverso de mayor impacto clínico después de la muerte por cualquier evento adverso 4.
La warfarina ha mostrado eficacia en la reducción el riesgo de ACV 5. Sin embargo, son conocidas las limitaciones de su uso como el estrecho rango terapéutico y la fluctuación del mismo, el riesgo de sangrado por sobreanti-coagulación, las interacciones con medicamentos, alimentos y la necesidad de monitoreo regular del INR. Los nuevos anticoagulantes orales (NACO) apixabán, dabigatrán, rivaroxabán y edoxabán, son una alternativa a la warfarina. Diferentes meta-análisis y subanálisis de los ensayos clínicos pivotales han sido publicados, pero no existe una síntesis de toda esta información publicada 6.
A partir de los estudios publicados se realizó un análisis cualitativo tratando de sintetizar toda la información disponible sobre los nuevos anticoagulantes orales frente warfarina en fibrilación auricular no valvular. Así mismo se describirán los resultados de la terapia anticoagulante en subgrupos de pacientes no analizados ni reportados en los ensayos clínicos pivótales en los cuales existan datos estadísticamente significativos.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó una búsqueda sistemática de los meta-análisis, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas, y subanálisis de ensayos clínicos, en los cuales se compararon los nuevos anticoagulantes con warfarina en FA no valvular publicados desde el año 2009 hasta octubre de 2016. La búsqueda se realizó en Medline, Cochrane, Embase, se realizó la búsqueda en octubre de 2016 utilizando los términos: "atrial fibrillation", "stroke", "warfarin", "apixabán", "rivaro-xabán", "dabigatrán" y "edoxabán", "sistematic review", "meta-analysis" "clinical study", "clinical trial", se utilizaron los operadores de sintaxis AND, OR y NOT. Se realizó una búsqueda manual en "bola de nieve" utilizando las referencias bibliográficas de los artículos identificados. Se excluyeron términos como: "ablation surgery", "atrial ablation" o "heparin". Para realizar la búsqueda de los subestudios de los ensayos clínicos pivótales se revisaron uno por uno todas las referencias para cada anticoagulante filtrado por (clinical study y clinical trial). Los criterios de inclusión fueron: meta-análisis, subaanálisis, inclusión de warfarina como comparador, terapia anticoagulante en fibrilación auricular. Criterios de exclusión: ablación sinusal, válvula mecánica, trombosis venosa profunda, otras trombosis.
Se realizó una exploración previa de las guías publicadas en anticoagulación oral con el fin de definir el contexto de decisión que para este caso fue definido como las variables a ser evaluadas, se utilizaron las guías americana y europea para el manejo de pacientes con fibrilación auricular, según la evaluación de las guías los autores escogieron incluir los criterios para beneficios y riesgos de la anticoagulación oral (reducción de la muerte, disminución de ACV, hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal, sangrado mayor y otros) 7,8.
Uno de los autores seleccionó los títulos y los resúmenes de los estudios identificados. Se excluyeron aquellos estudios que no se consideraron relevantes para esta revisión, finalmente se incluyeron los artículos después de leer los resúmenes, no se incluyeron los ensayos clínicos pivótales ya que los resultados fueron incluidos en todos los meta-análisis incluidos en la revisión. No se incluyeron aquellos subanálisis que no se consideraran pertinentes o que no reportaran alguna de las variables previamente definidas en la revisión. Se utilizó la metodología PRISMA en la cual se evaluaron: el título, resumen, objetivo; protocolo, búsqueda y evaluación de riesgo de sesgo. Se utilizó el software Review Manager versión 5.3.
RESULTADOS
La búsqueda de los meta-análisis identificó 254 estudios de los cuales 76 se escogieron para evaluación, la búsqueda de los subestudios identificó: 114 estudios para apixabán, 187 para dabigatrán, 231 para rivaroxabán y 56 para edoxabán. Se incluyeron 24 meta-análisis, 22 subaná-lisis de apixabán, 16 de dabigatrán, 5 de edoxabán y 19 de rivaroxabán (figura 1), en total se incluyeron 86 artículos entre meta-análisis y subestudios. Los artículos finalmente seleccionados fueron ingresados en una hoja de datos diseñada con el objetivo de sintetizar los resultados de los estudios, así como organizar la información recolectada. Tres de los autores revisaron cada uno de los artículos con el fin de identificar y llenar en la hoja de cálculo los datos considerados estadísticamente significativos (intervalos de confianza que no cruzaran 1, o p < 0,05).
Resultados de los meta-análisis
Se incluyeron 24 artículos que analizaron alguno de los nuevos anticoagulantes orales frente a warfarina para la prevención de ACV/embolismo sistémico en paciente con FA, no todos los estudios analizaron o incluyeron la totalidad de las variables definidas en esta revisión. La media del número de pacientes incluidos fue de 56,118 pacientes, 96 % de los meta-análisis analizó algún resultado para dabigatrán, 92 % rivaroxabán; 88 % apixabán y 46 % edoxabán (tabla 1). Se describieron los meta-análisis si reportaron los resultados por eficacia y riesgo: todos reportaron resultados de seguridad y el 71 % (17/25) reportaron de eficacia (algunos solo analizaron el riesgo de sangrado); los resultados fueron divididos para cada variable incluida: 77 % (13/18) de los meta-análisis reportó resultados en disminución del riesgo de ACV/embolismo sistémico, 65 % (10/17) disminución del riesgo de muerte, 71 % (15/21) para disminución de hemorragia intracraneal, para disminución de sangrado mayor 45 % (9/20), para hemorragia gastrointestinal 13 meta-análisis reportaron algún resultado para esta variable, de los cuales 7 reportaron aumento de riesgo con NACO (54 %) y uno comparó apixabán versus dabigatrán (Baker y Col) 9, donde hubo reducción de riesgo de sangrado GI RR: 0,58 (IC 95 % 0,41-0,82) con apixabán. Dos meta-análisis fueron realizados solo para comparar dabigatrán y warfarina (Romanelli y Col y Bloomy Col) (10, 11) y uno para rivaroxabán que fue el estudio de wasserlauf y Col 12, que reportó disminución en el riesgo de sangrado fatal con rivaroxabán RR: 0,48 (IC 95 % 0,31-0,74). El meta-análisis de Gomez y Col 13, reportó resultados estadísticamente significativos de disminución del riesgo de muerte, ACV/ embolismo sistémico, HIC y sangrado mayor con apixabán, dabigatrán y rivaroxabán en tiempo en rango terapéutico de warfarina (TRT) < 65 % de warfarina. Raccah y Col (14), reportaron disminución del sangrado mayor con todos los NACO en pacientes con función renal moderada (CrCl 50-80) RR: 0,84 (IC 95 % 0,78-0,91). Savarese y Col (15), reportaron aumento del riesgo de muerte y disminución de HIC en pacientes con falla cardiaca RR: 1,70 (IC 95 % 1,31-2,19 p<0,01) y RR: 0,74 (IC 95 % 0,63-0,88).
Resultados de los subanálisis
Un total de 60 subanálisis de los ensayos clínicos pivó-tales fueron incluidos, 21 para apixabán, 15 dabigatrán, 5 edoxabán y 19 rivaroxabán (figura 1). Debido a la gran cantidad de artículos incluidos, solo se reportaron aquellos con resultados estadísticamente significativos (tabla 2), de los 21 subanálisis incluidos para apixabán solo 3 reportaron datos estadísticamente significativos; Vinereanu y Col (16) reportaron disminución de muerte por cualquier causa y disminución de muerte cardiovascular HR: 0,63 (IC 95 % 0,55-0,73 P<0,0001) y HR: 0,62 (IC 95 % 0,51-0,75 P<0,0001) respectivamente; Lopes y Col 17 reportaron disminución del riesgo de sangrado intracraneal, sangrado mayor y cualquier sangrado en relación con el CHADS2 Y CHAD2DS2VASC; HR: 0,42 (IC 95 % 0,30-0,58 P<0,0001), HR: 0,69; (IC 95 % 0,60-0,80), HR: 0,71 (IC 95 % 0,68-0,75 P<0,0001) respectivamente; Hylek y Col 18 reportaron disminución del sangrado mayor seguido de muerte a los 30 días y de sangrado intracraneal HR: 0,50 (0,33-0,74; IC 95 %) P<0,001, 0,42 (0,30-0,58; IC 95 %) P<0,001.
Para dabigatrán 4 estudios mostraron alguna variable estadísticamente significativa; Brambatti y Col 19, reportaron disminución de riesgo de ACV/embolismo sistémico con dabigatrán 150 mg en pacientes diabéticos comparado con no diabéticos HR: 0,61 (IC 95 % 0,41-0,91); Hart y Col 20 reportaron disminución del riesgo de HIC con las dos dosis de dabigatrán D150 RR: 0,40 (IC95 % 0,27-0,59 P<0,001) y D110 RR: 0,30 (IC 95 % 0,19-0,45) P<0,001; Eikelboom y Col 21 además mostró reducción del riesgo de HIC RR: 0,30 (IC95 % 0,19-0,45 P<0,001), RR: 0,42 (IC 95 % 0,29-0,62 P<0,001) y aumento de riesgo de hemorragia gastrointestinal (HGI) con dabigatrán 150 RR: 1,49 (IC 95 % 1,21-1,84 P<0,001); Bytzer y Col 22 mostraron aumento de riesgo de eventos adversos gastrointestinales con dabigatrán 150 (enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia y síntomas GI) RR: 5,06 (IC 95 % 2,80-9-15 P<0,001), RR: 3,2 (IC95 % 2,08-5,00 P<0,001), RR: 2,34 (IC 95 % 1,90-2,88 P<0,001) respectivamente.
De los subanálisis incluidos para edoxabán solo 3 mostraron resultados estadísticamente significativos. El estudio de Ruff y Col 23, reportó disminución del riesgo de hemorragia intracraneal (HIC) HR: 0,11 (IC 95 % 0,040,28 p=0,011), sangrado mayor (altas dosis y bajas dosis) HR: 0,63 (IC 95 % 0,50-0,81 p=0,023), HR: 0,31 (IC 95 % 0,23-0,42 p= 0,002); Steffel y Col 24; reportaron disminución del riesgo de ACV en pacientes en tratamiento con amiodarona a bajas dosis de edoxabán frente aquellos que no HR: 0,60 (IC 95 % 0,36-0,99 p<0,01); O'Donoghue y Col 25 , reportaron disminución del riesgo de ACV en pacientes sin tratamiento previo asignados a altas dosis de edoxabán; pero, aumento en el riesgo de ACV de aquellos pacientes usuarios previos de warfarina con edoxabán a bajas dosis sin tratamiento previo HR: 0,71 (IC 95 % 0,56-0,90 p=0,028), HR: 1,31 (IC 95 % 1,08-1,6 p=0,019) respectivamente.
Para rivaroxabán 5 artículos mostraron resultados estadísticamente significativos: Jones y Col 26, reportaron aumento del riesgo de sangrado mayor y menor en pacientes con enfermedad arterial periférica tratados con rivaroxabán en comparación con warfarina HR: 1,40 (IC 95 % 1,06-1,86 P=0,037); Mahaffey y Col 27, reportaron aumento del riesgo de ACV/embolismo sistémico en aquellos pacientes asignados a rivaroxabán que al final del estudio pasaron a tratamiento con warfarina HR: 3,72 (IC 95 % 1,51-9,16 P=0,004), Sherwood y Col 28; reportaron aumento del sangrado GI con rivaroxabán HR: 1,66 (IC 95 % 1,34-2,05 P<0,0001) y además reportaron predictores de sangrado GI que son: anemia al inicio del estudio HR: 1,70 (IC 95 % 1,41-2,04 P<0,0001), sangrado GI previo HR: 2,11 (IC 95 % 1,62-2.76) y edad mayor (por cada 5 años mayor) HR: 1,11 (IC 95 % 1,06-1,17 P<0,0001); Hankey y Col 29) reportaron disminución del riesgo de HIC con rivaroxabán HR: 0,60 (IC 95 % 0,44-0,82 P=0,001); Goodman y Col 30 reportaron aumento de sangrado mayor HR: 1,17 (IC 95 % 1,12-1,23 P<0,0001), predictores de sangrado mayor los cuales fueron: historia de sangrado GI HR: 1,88 (IC 95 % 1,44-2,45 P<0,.0001), uso de aspirina 1,42 (IC 95 % 1,231,64 P<0,0001) y anemia 1,88 (IC 95 % 1,59-2,22 P<0,0001).
DISCUSIÓN
Los nuevos anticoagulantes orales en general reducen el riesgo de ACV/embolismo sistémico, riesgo de muerte, hemorragia intracraneal y sangrado mayor, pero aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal; estos resultados de los meta-análisis basados en los ensayos clínicos pivótales y cuando se evaluaban en conjunto. Existen particularidades para cada uno de los medicamentos incluidos como: disminución del riesgo de muerte ACV/embolismo sistémico, HIC y sangrado mayor con apixabán, dabigatrán y rivaro-xabán cuando el tiempo en rango terapéutico de warfarina era menor del 65 % del tiempo, así mismo reducción del riesgo de sangrado mayor en pacientes con función renal moderada, aumento del riesgo de muerte y disminución de HIC en pacientes con falla renal.
Los subanálisis reportaron disminución en ciertas variables para medicamentos en particular como: para apixabán disminución del riesgo de sangrado intracraneal y sangrado mayor en relación con el riesgo de ACV, disminución del riesgo de muerte a los 30 días y sangrado intracraneal; para dabigatrán disminución del riesgo de ACV/embolismo sistémico en pacientes diabéticos, disminución del riesgo de HIC con las dos dosis de dabigatrán, pero aumento de riesgo de HGI y síntomas gastrointestinales. Para edoxabán hubo disminución de riesgo de sangrado mayor, ACV/ embolismo sistémico en pacientes en tratamiento con amio-darona y aquellos nuevos usuarios de anticoagulación oral con edoxabán a altas dosis, pero hubo aumento del riesgo de ACV/embolismo sistémico en pacientes con uso previo de warfarina y asignados a edoxabán a bajas dosis. Para rivaroxabán hubo aumento del riesgo de sangrado mayor y menor en pacientes con enfermedad arterial periférica, aumento de riesgo de ACV/embolismo sistémico en pacientes quienes durante el estudio fueron asignados a rivaroxabán y que al final pasaron a warfarina, mostró aumento del riesgo de sangrado gastrointestinal y sangrado mayor con rivaroxabán.
Es importante tener en cuenta que todos los meta-análisis y subanálisis están basados en los ensayos clínicos pivó-tales, estos estudios fueron ensayos clínicos aleatorizados de no inferioridad, en los cuales se expone como hipótesis que los nuevos anticoagulantes orales son al menos tan eficaces como el tratamiento estándar con warfarina, esta aseveración a priori es importante para la fijación del delta que en ningún caso tuvo como objetivo encontrar diferencias clínicamente significativas frente al status quo. A pesar de estas consideraciones los nuevos anticoagulantes orales son reconocidos en las diferentes guías de manejo de FA, con algunas consideraciones sobre el sangrado gastrointestinal.
Existe tendencia al aumento del sangrado gastrointestinal en los pacientes incluidos en los ensayos clínicos para dabigatrán y rivaroxabán en fibrilación auricular, tendencia que no se evidencia en los ensayos clínicos para estos dos medicamentos en la prevención de trombosis venosa profunda, la posible explicación a esta diferencia es debida a la edad de los pacientes incluidos en RE-LY y ROCKET-AF 71 y 73 años respectivamente, frente a la edad promedio de los pacientes en los ensayos clínicos para embolismo venoso y pulmonar que fue de 60 años; al parecer por disminución del aclaramiento renal debido a la edad que afecta más a dabigatrán y rivaroxabán que a warfarina 31. Dos subanálisis analizaron los factores de riesgo asociados al sangrado mayor en pacientes en tratamiento con rivaroxabán (Sherwood MW y col 28, Goodman SG y col 30) los autores reportaron: anemia al inicio del estudio, sangrado gastrointestinal previo, la edad y el uso de aspirina; como factores predictores que hay que considerarlos al momento de iniciar tratamiento con cualquier anticoagulante oral.
Consideraciones como la anterior, el amplio conocimiento del farmacocinética y farmacodinamia de warfarina, así como el conocido y fácil uso de antídoto en caso de sangrado por sobre-anticoagulación y consideraciones económicas que van desde análisis de impacto presupuestario hasta estudios costo-efectividad de los nuevos anticoagulantes orales comparados con warfarina, hacen que aun siga siendo considerada de primera línea en la mayoría de las guías de manejo de FA. 32,33. Existe necesidad de ensayos clínicos pragmáticos y grandes estudios retrospectivos usando información de grandes bases de datos (Big-Data) que soporten aún más el uso de los nuevos anticoagulantes orales en condiciones de práctica diaria como poblaciones en edades extremas, uso fuera de indicación aprobada y posiblemente nuevos hallazgos relacionados con la seguridad que solo son descritos en condiciones de uso fuera de los ensayos clínicos.
La valoración riesgo-beneficio y la decisión en anticoagulación debe ser individualizada y compartida entre el médico y el paciente, teniendo en cuenta los diferentes factores de riesgo, antecedentes patológicos, la tolerabi-lidad, tiempo de rango terapéutico del INR, potenciales interacciones farmacológicas y antecedentes de toma de anticoagulantes orales. En los pacientes que tienen tratamiento con warfarina, y que están estables, su condición se controla fácilmente y están satisfechos con este manejo, no es necesario cambiar a un nuevo anticoagulante oral, sin embargo, es importante tener informado al paciente de las diferentes opciones con las que cuenta. Recalcamos la importancia en la práctica clínica diaria de la realización de un simple balance entre los riesgos y beneficios de cualquier intervención para elegir el tratamiento que mejor se adecua a cada paciente en particular.
CONCLUSIÓN
Los nuevos anticoagulantes orales son más efectivos y con mejor perfil de seguridad comparado con warfarina, con particularidades para cada uno en los subanálisis, que en su mayoría no alcanzaron significancia estadística en los subgrupos de pacientes estudiados. Comparaciones directas, en las condiciones de prescripción en práctica clínica son necesarias para decidir cuál de los nuevos anticoagulantes muestra un mejor perfil riesgo-beneficio.