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Introducción
Las infecciones causadas por parásitos intestinales tienen alta prevalencia en el mundo y afectan en especial a poblaciones que viven en condiciones de pobreza 1. Estas tienen efecto sobre casi la cuarta parte de la población mundial 2, con un gran predominio en países en desarrollo, donde la presencia de tuberculosis también es alta.
La tuberculosis es un problema global de salud pública. Una tercera parte de la población mundial está infectada, aunque solo del 5% al 10% de esta desarrolla la enfermedad. 3-7. El 95% de la población infectada vive en países en vías de desarrollo 8, estimándose cerca de 10.4 millones de casos nuevos y 1.4 millones de muertes causadas por esta enfermedad durante el 2015 9.
Los principales patógenos a nivel mundial -entre ellos, la Mycobacterium tuberculosis, el virus de inmunodeficiencia humana, las especies de Plasmodium y la infestación por helmintos- se superponen geográficamente, de modo que puede ocurrir interacción entre dichos patógenos 11-16. En este contexto, algunos estudios descriptivos y de casos y controles realizados en áreas coendémicas para parasitismo intestinal y tuberculosis 1,17-20 han reportado una prevalencia de tuberculosis más alta en pacientes con helmintiasis intestinal que en aquellos sin la enfermedad parasitaria. Por esto, se propuso que la respuesta inmune frente a los parásitos intestinales favorece la enfermedad por M. tuberculosis, aunque la relación de causalidad no se ha podido determinar. El objetivo del presente artículo es realizar una revisión no sistemática de la literatura respecto a la relación entre el parasitismo intestinal por helmintos y la infección por M. tuberculosis.
Materiales y métodos
Se realizó una búsqueda estructurada de la literatura publicada en las siguientes bases de datos: ProQuest, EBSCO, ScienceDirect, Pubmed, LILACS, Embase, Trip Database, SciELO y Cochrane Library, con los términos: [Tuberculosis] AND [Intestinal diseases, parasitic] AND [Helminths]; [Tuberculosis] AND [Intestinal diseases, parasitic]; [Tuberculosis] AND [Helminths] en inglés y con sus equivalentes en español. Se incluyeron estudios de cohorte llevados a cabo en humanos y estudios de casos y controles en humanos o en modelos experimentales animales (murinos). La calidad de los estudios incluidos fue evaluada de manera simultánea e independiente por dos coautores en busca de sesgos que pudieran tener una influencia importante sobre los resultados y conclusiones de cada diseño particular. Conceptos dispares sobre la inclusión de los estudios fueron resueltos por un tercer coautor.
Resultados
Se encontraron 164 artículos mediante búsqueda estructurada. Se descartaron 118 que no cumplieron los criterios de selección y se incluyeron 1 revisión sistemática, 2 estudios de cohorte y 44 estudios de casos y controles en la presente revisión.
Mecanismos inmunológicos involucrados en la coinfección por M. tuberculosis y parásitos intestinales
Principalmente, la defensa inmune frente a M. tuberculosis ocurre mediante respuesta TH1 y está controlada por la expresión de interleuquina (IL) 1, IL-12 e interferon gamma (INF-γ) 10,21-23. Además, esta comprende las células presentadoras de antígeno, los macrófagos alveolares, las células asesinas naturales (NK, por su sigla en inglés), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), partícipes en la formación de granulomas 10 y, en menor medida, la respuesta TH17 en la que intervienen la IL-17A y la IL-23 24.
La infestación por helmintos induce una potente respuesta TH2 25 que abarca la acción inmunomoduladora de las IL-4, IL-5 e IL-13 e inmunoglobulinas E y G1 5,10,26,27 y también estimula las células T reguladoras productoras de IL-10 y factor de crecimiento transformador beta (TGF-β), capaces de disminuir la respuesta TH1 26,28-30. Los helmintos son complejos organismos eucariotas, caracterizados por su capacidad para producir infecciones de larga data, por lo que el condicionamiento de la respuesta TH2 ocurre de forma crónica 31.
Las respuestas TH1 y TH2 presentan regulación antagónica cruzada 32,33, ya que el INF-γ cohíbe la respuesta TH2 y la IL-4 es capaz de hacerlo con la respuesta TH1 4,10,21,32-34. En gran parte, la inhibición de la inmunidad pulmonar innata sucede a través de la participación de la IL-4 y su receptor 35. La infestación parasitaria desencadena el aumento de IL-4 con capacidad de afectar la respuesta de los linfocitos T de memoria contra algunos antígenos específicos de M. tuberculosis36, si bien el mecanismo no es del todo claro. Otros hallazgos 13,37 sugieren que la expresión y función de receptores Toll-Like 2 y 9 y las respuestas TH1 y TH17 son significativamente menores en personas infectadas por M. tuberculosis con helmintiasis concomitante que en aquellas sin coinfección helmíntica paralela.
En adición, se ha descrito el rol de la IL-10, ya que esta exhibe una actividad inmunomoduladora clave en muchos tipos de enfermedades infecciosas 38,39. En la infección por M. tuberculosis, la IL-10 promovería una reducción de la inmunidad con reactivación de la infección pulmonar al regular la baja de la producción del INF-γ 38,40-44.
Existe evidencia teórica acumulada de que la helmintiasis intestinal predispone al desarrollo de tuberculosis activa. La vacuna con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG) ha sido inefectiva en la prevención de la tuberculosis pulmonar en adulto en lugares donde la helmintiasis es frecuente (18). Asimismo, los monocitos macrófagos de niños infectados con Onchocerca volvulus tienen una proliferación disminuida, después de la estimulación con derivado proteico purificado (PPD, por su sigla en inglés) 45,46 y la respuesta inmune dependiente de monocitos e INF-γ mejora tras el tratamiento antiparasitario 34,47. Cabe notar que la infección concomitante con helmintos en pacientes con tuberculosis tiene un efecto negativo sobre la población de linfocitos T involucrados en la respuesta TH1, lo cual se ha asociado, en especial, con niveles bajos de INF-γ 45,48.
Relación entre parasitismo intestinal y enfermedad tuberculosa
La relación entre parasitismo intestinal y tuberculosis no ha logrado esclarecerse y aún es controversial 1,48-50. Un estudio observacional realizado en modelos animales murinos 34 encontró que la infestación con filarias no empeora el curso de la enfermedad tuberculosa. Otra investigación análoga 51 determinó que la infestación por Toxocara spp. en modelos roedores no modifica la respuesta inmune contra M. tuberculosis.
Un estudio de casos y controles 52, el único reportado sobre la relación entre la infestación por protozoos intestinales y M. tuberculosis en niños, sugirió que la infección por Blastocystis hominis representa un factor protector para el desarrollo de tuberculosis activa (RR: 0.30, IC95%: 0.14-0.64, p=0.002). El mismo estudio reveló hallazgos similares para el caso de Giardia lamblia, pero el análisis estadístico mostró que una inferencia no significativa estadísticamente 52.
Un estudio de cohorte realizado en Uganda en pacientes VIH positivos por Brown et al.17 no halló diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de tuberculosis pulmonar activa entre las cohortes expuesta y no expuesta a nematodos intestinales: 132 por 1 000 personas/año versus 109 por 1 000 personas/año (RR: 1.18, IC95%: 0.66-2.10, p=0.59). Los resultados no fueron estadísticamente significativos y no se consideró el alto riesgo de sesgo, debido al efecto de la inmunosupresión por VIH sobre los resultados obtenidos.
Otro estudio de cohorte llevado a cabo en India por Chatterjee et al.18 dentro de un área coendémica para helmintiasis intestinal y tuberculosis, que incluyó alrededor de 5 096 pacientes entre 6 y 65 años, observados durante 7.5 años, concluyó que los efectos inmunomoduladores de la helmintiasis intestinal, anquilostomiasis y filariasis no incrementaron significativamente la incidencia de tuberculosis pulmonar activa en comparación con la cohorte no expuesta, cuando las cohortes se siguen de manera prospectiva (RR: 1.24, IC95%: 0.48-3.18, p=0.66). El análisis de los resultados no es estadísticamente significativo y tampoco es claro el control del sesgo mediado por variables de confusión durante el desarrollo del estudio -como la probabilidad de infestación por helmintos de los individuos del grupo no expuesto, la posible coinfección con otro tipo de helmintos en los individuos del grupo expuesto o la coinfección por el virus del VIH en cualquiera de los dos grupos-. Por eso, deben asumirse con cautela las conclusiones de dicho estudio.
Discusión
La relación entre la helmintiasis intestinal y tuberculosis no ha podido determinarse. La respuesta inmune de tipo TH1 frente a M. tuberculosis y la respuesta TH2 contra los helmintos intestinales son mutuamente excluyentes. Se reconoce el efecto negativo de la infestación parasitaria sobre la respuesta inmune a M. tuberculosis, el cual parece estar mediado por la IL-10, IL-4, el receptor de la IL-4 y el TGF-β, con la consecuente reducción de los niveles circulantes de INF-γ, si bien los mecanismos fisiopatológicos no son del todo claros.
Los modelos investigativos que sugieren que el parasitismo intestinal promueve la progresión desde la infección hacia la enfermedad tuberculosa corresponden, en especial, a estudios analíticos de casos y controles que se han interesado por esclarecer los mecanismos a través de los cuales el parasitismo intestinal se predispondría al desarrollo de la enfermedad. Por su parte, los estudios de cohorte contradicen la asociación causal, pero no han logrado controlar el papel de variables de confusión como los problemas de saneamiento básico, la coinfección por VIH, la desnutrición y otras comorbilidades sobre los resultados obtenidos. De este modo, no existe evidencia fiable para afirmar o refutar la asociación causal entre el parasitismo intestinal y el desarrollo de la enfermedad tuberculosa.
Los estudios de casos y controles determinan si una exposición constituye un factor de riesgo para el desarrollo de una enfermedad, mientras que los estudios de cohorte permiten realizar asociaciones de causalidad entre la exposición y la enfermedad que desencadena. La relación de riesgo del parasitismo intestinal con el desarrollo de la enfermedad tuberculosa podría existir sin la necesidad de una asociación de causalidad en dicho sentido. Por lo tanto, las conclusiones derivadas de ambos tipos de estudio no son mutuamente excluyentes.
Aunque no hubo resultados estadísticamente significativos, los estudios de casos y controles llevados a cabo sugieren que el parasitismo intestinal podría predisponer a la enfermedad tuberculosa, mientras que los de cohorte tienden a desvirtuar una posible asociación causal, pero sin resultados fiables.
Conclusión
Las investigaciones realizadas hasta el momento sugieren que la helmintiasis intestinal podría modificar la respuesta inmune contra M. tuberculosis sin que esto constituya necesariamente un factor de riesgo o asociación para el desarrollo de la enfermedad tuberculosa. En cualquier nivel que se considere, la evidencia disponible es insuficiente para concluir que el parasitismo intestinal predispone al desarrollo de la enfermedad tuberculosa, dado que los estudios realizados hasta ahora no han encontrado resultados estadísticamente significativos.
