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La malaria es una enfermedad que afecta principalmente a las comunidades que habitan en regiones tropicales en donde constituye un importante problema de salud pública; las poblaciones afectadas tienen, en general, un acceso limitado a la atención en salud y a los recursos diagnósticos.
En 2015 se informó una incidencia de 214 millones de casos clínicos y 438.000 muertes, la mayoría en el África subsahariana (1). La malaria afecta de manera importante a los niños, grupo que representó el 16 % del total de casos en 2015 (2) y se consideró la causa de 7 % de las muertes en menores de 5 años en el 2014 (3). Aunque en América Latina el riesgo de adquirir la enfermedad es bajo (4), Colombia representa un caso particular, ya que el 85 % de su área rural presenta condiciones climáticas y geográficas aptas para la transmisión de la enfermedad (5), donde los principales agentes etiológicos causantes de infección única son Plasmodium vivax (46,6 %) y P.falciparum (51,8 %) (6).
Las complicaciones clínicas en la malaria varían en función del grupo etario, siendo más comunes alteraciones como la hipoglucemia, las convulsiones, la anemia grave y la acidosis en niños, mientras que el edema pulmonar y el daño renal son más comunes en pacientes adultos (4,7,8). Según la guía de tratamiento de la malaria del 2015 de la Organización Mundial de la Salud, la parasitemia causada por Plasmodium spp que se acompaña de alteraciones clínicas o de laboratorio inexplicables por otras causas, constituye un cuadro de malaria complicada. Entre estas alteraciones se incluyen el coma o más de dos convulsiones en 24 horas, el síndrome de dificultad respiratoria aguda, el edema pulmonar, la hipotensión grave (presión arterial sistólica <70 mm Hg en adultos o <50 mm Hg en niños), la lesión renal aguda (creatinina sérica >3 mg/dl o nitrógeno ureico en sangre -BUN>60 mg%), la ictericia sumada a las lesiones de órgano, la hipoglucemia (glucemia <40 mg%), la anemia grave (hemoglobina <5 g/dl), la hiperlactatemia y la acidosis metabólica (9).
Aunque P. falciparum se ha considerado el principal causante de malaria grave, P. vivax también ha demostrado la capacidad de producir complicaciones clínicas (10), y cada vez son más frecuentes los reportes en este sentido provenientes de regiones de baja endemia donde este parásito circula, como en el caso de Colombia (1). Ello hace necesario reconocer tempranamente las manifestaciones de deterioro clínico o los signos de peligro de desarrollar la enfermedad en su forma complicada (11), independientemente de la especie de plasmodio presente.
El análisis de la orina (tambien llamado uroanálisis, examén parcial de orina o examén citoquímico de orina) permite evidenciar signos de daño poco explorados en los pacientes con malaria. Este examen, que tiene un bajo costo y puede realizarse en la consulta ambulatoria o en el paciente hospitalizado, brinda valiosa información sobre su estado clínico.
El objetivo de esta revisión fue describir hallazgos comprobados mediante el análisis de orina en pacientes con malaria y su correlación con las lesiones de órganos, así como analizar su utilidad en el diagnóstico de complicaciones en la malaria.
Materiales y métodos
Se realizó una revisión narrativa mediante la búsqueda bibliográfica en la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos de América, “Pubmed”, sin restricción de fechas de publicación o idioma, entre enero y marzo de 2016. La búsqueda se hizo en tres categorías: 1) estudios sobre el uso del análisis de orina en pacientes con malaria usando la combinación de términos Mesh “urinalysis and (Plasmodium or malaria or paludism)”; 2) estudios sobre orina oscura por tratarse del signo más informado en pacientes con malaria en el análisis de orina, con la combinación de términos Mesh “dark urine and (Plasmodium or malaria or paludism)”; 3) estudios sobre malaria complicada que hubieran estudiado alteraciones en la orina usando la combinación de términos Mesh “complicated malaria and (clinical or renal or hepatic or anemia)”.
Criterios de inclusión
Se analizaron todos los artículos de estudios de casos y controles, cohortes y estudios transversales encontrados en las categorías 1 y 2; en la 3 se seleccionaron los documentos relevantes según pertinencia temática dada la abundancia de artículos que incluían el término “orina”.
Resultados
En la categoría 1 se encontraron 27 publicaciones de la cuales se analizaron cuatro; en la 2 se encontraron 19 y se analizaron cuatro, y en la 3 se hallaron 268 publicaciones y se seleccionaron 83.
Hallazgos de la revisión
Complicaciones frecuentes en la malaria y signos de peligro. Los signos y síntomas en los pacientes con malaria no complicada por lo general hacen parte de un síndrome febril agudo acompañado de escalofrío, sudoración, cefalea, dolor osteomuscular y vómito. A medida que se agrava el cuadro clínico, aparecen signos y síntomas que señalan la instauración de la enfermedad complicada (12); entre los signos de peligro más frecuentemente observados se incluyen ictericia, palidez, signos respiratorios, orina oscura, alteraciones neurológicas, postración, hiperpirexia y vómito repetido (13-16). En Colombia, la disfunción hepática (12-33 %), la disfunción renal (3-31 %) y la anemia grave (5-12 %) (12,17) son los criterios de malaria grave más frecuentemente informados.
Las complicaciones hepáticas se han descrito en los casos de malaria causados por todas las especies en humanos (18,19), generalmente asociadas con la ictericia, la cual se observa en las escleróticas cuando la bilirrubina supera los 3 mg/dl (20), y puede obedecer también a la hemólisis (21). La ictericia se considera una de las manifestaciones clínicas de complicación más comunes en pacientes con malaria por P. falciparum (10-40 %) (8) y alcanza una frecuencia de hasta 9 % en la causada por P. vivax. La ictericia se asocia con las lesiones hepática y renal (20,22,23), y fue mas frecuente en quienes presentaban lesión renal que en quienes no tenían esta complicación (24-27); por ejemplo, en Vietnam se observó que la frecuencia de ictericia fue de 63 % en pacientes con malaria y falla renal frente a 20 % en aquellos sin compromiso renal (28).
La anemia grave en la malaria se explica, en parte, por la hemólisis y se presenta con mayor frecuencia en niños (29-32), en quienes un signo frecuente es la palidez intensa, llamada también palidez definitiva; este signo se hace evidente cuando los niveles de hemoglobina descienden por debajo de 7 u 8 g/dl (33), lo cual se ha establecido como un signo de gran especificidad para diagnosticar la anemia grave (34).
La lesión renal aguda en los pacientes con malaria ha resultado en una alta tasa de mortalidad (35,36), y se ha relacionado con otras complicaciones clínicas (37-39), tales como la malaria cerebral (40), la hiperbilirrubinemia (41,42) y la coagulación intravascular diseminada (43,44), todos factores de mal pronóstico. La lesión renal informada con mayor frecuencia en la malaria es de tipo agudo. En general, se ha descrito la necrosis tubular (45), así como la enfermedad renal crónica (44,45). La glomerulonefritis, atribuida a reacciones mediadas por complejos inmunes y proteínas del complemento, también se ha descrito, pero con menor frecuencia. Aunque hay relación entre la lesión renal aguda y la enfermedad renal crónica (46), en la malaria esto no se conoce. Algunos signos como la orina oscura, la proteinuria y la hematuria se han descrito en casos de lesión renal en la malaria (47-50).
El síndrome nefrótico en la enfermedad crónica puede presentarse con mayor frecuencia en niños, especialmente asociada con infecciones por P. malariae, siendo la proteinuria un hallazgo característico (48). La orina oscura se ha explicado por la hemoglobinuria (51), la mioglobinuria (51), la hematuria (33) y la bilirrubinuria (33,52); la oportuna detección de esta alteración en la orina ayudaría a reconocer tempranamente las lesiones hepática y renal (31). Sin embargo, como signo de peligro se ha explorado poco en el paciente con malaria, al igual que otras alteraciones detectadas en el análisis de orina. Debe tenerse presente que la lesión renal aguda en los pacientes con malaria se ha relacionado con la presencia de lesión en otros órganos y con un peor pronóstico (15,53-55).
Análisis de orina
El término análisis de orina hace referencia a un conjunto de pruebas de tamización que permiten detectar la enfermedad renal, las afecciones de las vías urinarias o las sistémicas (56). El uso de las tiras reactivas permite evaluar componentes fisicoquímicos y celulares de la orina (57). Los parámetros estudiados en la orina mediante el análisis de orina se presentan en el cuadro 1.
Alteraciones en el análisis de orina en la malaria
Los estudios que evaluaban las alteraciones en el análisis de orina en la malaria fueron escasos. Se han descrito la proteinuria (33,50,60), la hematuria (50,60,61), la mioglobinuria (22,41,51), la urobilinuria (52) y la hemoglobinuria (62), alteraciones que están relacionadas con las complicaciones y que pueden utilizarse como marcadores tempranos del daño.
En un estudio realizado en Sudán en el cual se evaluaron las alteraciones detectadas en el análisis de orina de 600 pacientes con malaria por P. falciparum se reportó albuminuria (84,9 %), cilindros (71,4 %), piuria (53,8 %) y hematuria (45 %) (63). La comparación de los parámetros del análisis de orina de pacientes febriles con malaria causada por diferentes especies de Plasmodium y de otros sin malaria en Nigeria evidenció una mayor frecuencia de alteraciones en aquellos con bilirrubinuria y urobilinuria en 30 y 10 % de los casos de malaria, respectivamente, frente a 15 y 5 % de los controles (p< 0,05) (52).
El análisis de orina en casos graves y agudos de malaria por P. falciparum o P. vivax en dos regiones de Colombia mostró que 22 % de los pacientes presentaba orina oscura, alteración que se asoció con la disfunción hepática, la disfunción renal y la anemia grave. Además, en estos pacientes se presentó hemoglobinuria (86 %), urobilinuria (66 %), proteinuria (54 %), hematuria (43 %) y bilirrubinuria (39 %); la proteinuria se asoció con la disfunción renal (33). Una forma poco frecuente de alteración en la orina se presenta en el síndrome llamado “fiebre de aguas negras” (black water fever), el cual se ha informado especialmente en infecciones con P. falciparum, pero también con P. vivax y P. malariae, y en sujetos con deficiencia de glucosa-6 fosfato deshidrogenasa está asociado con el uso de antimaláricos del grupo de los aminoalcoholes, como la quinina y la halofantrina (64).
Es una forma grave de la malaria debida a la hemólisis intravascular masiva, la cual se manifiesta con hemoglobinuria, anemia, ictericia y orina oscura (color negro) (65) y a menudo produce lesión renal (64).
Proteinuria. Esta alteración se ha reportado en pacientes de Nigeria y Colombia (50,52,66); en pacientes colombianos se informó 54 % de proteinuria en un estudio que incluyó casos graves y controles, la cual se asoció con disfunción renal (OR=2,5; 1,0-6,5) (33). En los pacientes con lesión renal aguda la proteinuria es indicativa de la progresión hacia nefropatía (33,37,42,67), y se ha reportado que esta alteración en presencia de hematuria es sugestiva de enfermedad glomerular (50,68). Se ha establecido que la proteinuria en la malaria presenta un patrón glomerular intersticial (67,69), lo cual podría explicarse por el daño generado por el infiltrado linfocitario y por el depósito de complejos inmunitarios, aunque esto último se ha reportado poco (48,70).
En un estudio sobre la capacidad del análisis de orina para detectar el daño renal en pacientes con malaria se concluye que la proteinuria es un factor independiente de daño renal, con una sensibilidad de 88,2 % y una especificidad de 62,7 % (60). Sin embargo, la proteinuria no se relacionó con el nitrógeno ureico en sangre, lo cual probablemente se explica por el estado hipercatabólico asociado con el desarrollo de la lesión renal aguda que se ha descrito en casos de malaria (47,71).
Por otra parte, en un estudio en el que participaron 1.328 pacientes colombianos entre 5 y 65 años de edad, se reportó la relación entre la proteinuria y un nivel de creatinina mayor de 1,5 mg/dl, coluria y hemoglobinuria, lo que sugiere su papel como marcador de disfunción renal (50).
En Nigeria se evaluó el comportamiento de la función renal en niños durante el ataque agudo de malaria, y se encontró que la proteinuria se presentó en 40 % de los pacientes en la fase aguda de la infección. Aunque no se relacionó con una reducción en la tasa de depuración de la creatinina, la cual fue más baja durante la infección aguda comparada con la fase de recuperación, los autores concluyeron que se daba un deterioro de la función renal durante la fase aguda de la infección en niños (66).
Debe tenerse presente que la creatinina por sí sola no es el mejor indicador de lesión renal, y que se cuestiona la utilidad de la clasificación de la lesión renal aguda basada en los valores de creatinina debido a su falta de sensibilidad y especificidad (72), además de su tardía elevación en los episodios de daño renal, llegando a niveles clínicamente significativos una vez la tasa de filtración glomerular ha caído en 50 % (73). En este sentido, Hanson, et al., no encontraron relación entre la concentración de creatinina en san-gre y la mortalidad en pacientes con malaria, pero sí evidenciaron mayores valores de nitrógeno ureico en sangre entre los pacientes que murieron (74).
En conclusión, la proteinuria en los pacientes con malaria es un hallazgo que puede indicar tempranamente la progresión de la infección hacia nefropatía. Esta observación es de vital importancia si se tiene en cuenta que la falla renal aguda es una de la principales causas de mortalidad en los pacientes con procesos infecciosos graves (75,76) y que su lesión durante la sepsis, generada por una serie de factores como la hipovolemia y la hipotensión, es un fenómeno común (77) y potencialmente reversible (49).
Bilirrubinuria. Al final del ciclo eritrocítico de la infección por Plasmodium spp se genera la ruptura de los eritrocitos con esquizontes, hecho que se relaciona con los paroxismos febriles propios de la enfermedad (78). Sin embargo, la hiperbilirrubinemia que se produce es generalmente leve, y no causa ictericia intensa (23,79), posiblemente porque la proporción de eritrocitos infectados suele ser baja y la parasitemia por sí sola solo explica hasta 10 % de la disminución total del hematocrito (80).
La bilirrubinemia a expensas de la bilirrubina directa se puede explicar en el paciente con malaria por la colestasis; al parecer la ictericia de origen hepatocelular parece deberse a la supresión de la excreción de la bilirrubina (21). La bilirrubinemia que se produce por la hemólisis se da a expensas de la bilirrubina indirecta, la cual no se detecta en el análisis de orina; pero este, en cambio, detecta la bilirrubina directa (conjugada) debido a que esta sí atraviesa la barrera de filtración glomerular (56).
En los pacientes con malaria se ha reportado el incremento de la bilirrubina total y directa (20,22,33,52,81), posiblemente debido a la conjugación hepática (33). Esta hiperbilirrubinemia, conjuntamente con el incremento de las transaminasas, es un marcador importante de la disfunción hepática (33,82). Ante un aumento de la bilirrubina directa, la respuesta fisiológica está orientada a incrementar su excreción (83). Se ha descrito que la bilirrubina directa puede ser tóxica para las células del epitelio tubular renal, con el paulatino deterioro de la función del órgano que favorece la acumulación de bilirrubina en sangre, lo cual perpetúa el ciclo de daño (84).
La bilirrubinuria, o coluria, se explica entonces por la bilirrubina directa y se ha reportado en 14 a 28 % de los pacientes con malaria (13,33,52), y se la ha asociado con la presencia de orina oscura (33); asimismo se ha correlacionado positivamente con la parasitemia (85).
Hematuria, hemoglobinuria y mioglobinuria. Desde el punto de vista clínico, la hematuria puede presentarse por alguna de estas causas: daño glomerular, daño renal no glomerular o por sangrado en zonas de las vías urinarias diferentes al riñón (hematuria urológica). El daño glomerular se manifiesta con la presencia de proteinuria significativa y eritrocitos dismórficos; en el daño renal no glomerular se presenta la proteinuria no asociada con eritrocitos dismórficos o cilindros eritrocitarios, y la hematuria urológica no se asocia con eritrocitos dismórficos, cilindros eritrocitarios o proteinuria significativa (57). El sedimento, además de indicar el origen de la hematuria, también es útil para saber si hay presencia de necrosis tubular renal (86), que es el hallazgo histológico más común en la lesión renal en el paciente con malaria (38,39,45).
La presencia de hemoglobinuria se ha relacionado con el daño renal en la malaria (51,61,62); la presencia de sangre en el análisis de orina (en cualquiera de las formas detectadas por la tirilla reactiva), se ha reportado entre 15 y 44 % de los pacientes con malaria (50,52,87). Se ha reportado que los valores de hematuria son más altos en pacientes con lesión renal; en la India la presencia de hematuria registró una sensibilidad de 94,1 % y una especificidad de 90,8 % para la detección de la lesión renal aguda, además de tener una relación estadística con niveles más elevados de nitrógeno ureico en sangre y de creatinina (60).
La frecuencia informada de hematuria en diferentes estudios no guarda relación con la especie de Plasmodium. En Nigeria se encontró que la frecuencia de hematuria fue significativamente mayor en pacientes con infección por P. falciparum comparada con otras especies (52). En la India, 8,3 % de pacientes infectados con P. falciparum y el 8,2 % con P. vivax presentaron hemoglobinuria (88), mientras que en pacientes colombianos la hemoglobinuria fue mayor con P. vivax (19,6 %) que con P. falciparum (1,9 %) (50). Esta variabilidad puede deberse a que se suman los datos de pacientes con malaria grave y sin ella y no se excluyen las comorbilidades que pudieran explicar las diferencias.
La hemoglobinuria y mioglobinuria se pueden presentar en condiciones como las anemias hemolíticas graves y las lesiones musculares (34), condiciones que pueden ocurrir en el paciente con malaria. La mioglobinuria se ha reportado como causante de la orina oscura (51,89,90) y la lesión renal en la malaria (91-96). La rabdomiolisis es una condición poco informada en la malaria; se ha descrito tanto en la infección con P. vivax como en la causada por P. falciparum (90,97) y poco se sabe de su patogenia. Sin embargo, se especula que la obstrucción microcapilar podría tener un papel muy importante (98).
Urobilinógeno. La presencia de urobilinógeno en la tirilla reactiva indica la presencia de una lesión en el parénquima hepático (56), y se lo ha relacionado con alteraciones en los marcadores de la función hepática. Aunque este parámetro del análisis de orina no ofrece mayor información que la que aportaría un cuadro clínico sugestivo de lesión hepática (99), sí puede ser muy útil cuando esta no está presente. La orina alcalina aumenta la depuración del urobilinógeno, y ello puede ser la causa del resultado de falso positivo (56).
En la malaria se ha reportado una incidencia de urobilinuria de hasta 41 % (33,52), lo cual se ha relacionado con la orina oscura (33).
Leucocituria. La leucocituria es muy específica de la infección en las vías urinaria, sin embargo, presenta poca sensibilidad; su presencia concomitante con la de nitritos es un indicador de infección. A pesar de esto, los nitritos pueden dar resultados negativos por múltiples razones, entre ellas, que la bacteria carezca de la enzima que cataliza la conversión de nitratos a nitritos (57). En un estudio en Nigeria, la piuria se informó en 41 % de los pacientes con malaria, frecuencia sin diferencia significativa en comparación con los pacientes sin malaria (32 %) (52); resultados similares se informaron en Sudán, en donde 77 de 331 (23,3 %) pacientes con malaria presentaron piuria, porcentaje parecido al de pacientes febriles sin malaria (24,5 %) (100).
Uno de los patrones clínicos de la lesión renal en el paciente con malaria es el desarrollo de nefritis intersticial aguda, la cual, si bien se ha reportado en modelos animales luego de la vacunación con antígenos de P. falciparum (101,102), no se ha informado como una lesión aislada en pacientes con malaria por P. falciparum sino asociada a necrosis tubular aguda y lesión glomerular (48,103,104). Se ha informado leucocituria en pacientes sin malaria pero con nefritis intersticial aguda (105,106), alteración que se informado hasta en 82 % de los pacientes con nefritis intersticial inducida por fármacos (105).
Varias enfermedades tropicales, entre ellas algunas infecciones parasitarias, se han asociado con la piuria estéril (107), y las infecciones por Plasmodium podrían estar relacionadas con esta alteración; sin embargo, se necesitan más investigaciones que aclaren su significado, puesto que la leucocituria puede indicar un amplio rango de condiciones, desde la nefritis intersticial hasta las infecciones de las vías urinarias.
Otras alteraciones. Se han descrito otras alteraciones en el análisis de orina en la malaria, como la presencia de cetonas y nitritos (52,63,66,85), y se ha visto que presentan una correlación positiva con la parasitemia (85), pero no es claro su significado.
El estudio más reciente en Colombia se llevó a cabo con 620 pacientes de malaria por P. falciparum o P. vivax (108), y en él se observaron interrelaciones entre diversas variables del análisis de orina que indican el compromiso simultáneo de órganos con alteraciones metabólicas durante la malaria. Las alteraciones más frecuentes fueron la bilirrubinuria, la proteinuria, la urobilinuria y el aumento de la densidad específica. Algunas de estas alteraciones fueron más frecuentes en pacientes graves; la proteinuria y la bilirrubinuria se asociaron estadísticamente con la disfunción hepática y la renal, y la cetonuria con las alteraciones neurológicas. En general, la urobilinuria se relacionó con un mayor riesgo de malaria grave.
Si bien las alteraciones en la orina se han relacionado con lesiones específicas y pueden advertir sobre el desarrollo de la malaria complicada, su diagnóstico se confirma mediante marcadores séricos como la creatinina, en el caso de la lesión renal (109), o la bilirrubina sérica y las transaminasas en el caso de la ictericia secundaria (9,110). Las alteraciones en el análisis de orina en el paciente con malaria constituyen signos clínicos de peligro, cuya aparición nos informa de la evolución de la enfermedad hacia una condición complicada (11), especialmente por el reconocimiento de la disfunción hepática y la renal, complicaciones frecuentes en la malaria, pero también de otras lesiones como la hemólisis y la rabdomiolisis según los estudios incluidos en esta revisión.
Son pocos los estudios publicados que utilizan el análisis de orina como herramienta diagnóstica en los pacientes con malaria, o que valoran su utilidad para detectar las lesiones de órgano. Este examen es un método diagnóstico de fácil aplicación en la consulta externa e, incluso, en pacientes hospitalizados, y permite la detección oportuna de diferentes lesiones en el paciente con malaria, contribuyendo así a la reducción de la morbilidad grave y la mortalidad.
