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Introducción
El cáncer de vejiga es una de las neoplasias más frecuentes del tracto urinario, con un estimado de 80.500 nuevos casos y 17.600 muertes durante el 2019 en los EE.UU.1,2. Es la novena malignidad más común en el mundo y la cuarta más común en hombres, con una relación hombre:mujer 3-4:11-3.
Al diagnóstico, aproximadamente en el 25% de los pacientes con cáncer de vejiga estos se presentan como invasores de músculo2. Actualmente, la cistectomía radical (CR) en conjunto con la linfadenectomía pélvica extendida se consideran como la terapia estándar para el tratamiento del cáncer de vejiga invasor de músculo (MIBC, por sus siglas en inglés)1,3,4. Sin embargo, algunos pacientes no están dispuestos o no son aptos para este procedimiento, y la preservación de la vejiga se convierte en su opción preferida1.
El objetivo de este manuscrito fue realizar una revisión de la información más reciente respecto a la terapia trimodal (TTM) como una opción de tratamiento de preservación vesical, en los pacientes con MIBC.
Métodos
Para identificar la información relevante publicada, se realizó una búsqueda en PubMed, utilizando combinaciones únicas o diferentes de las siguientes palabras clave: trimodal therapy, trimodal therapy for bladder cancer, bladder preservation, bladder preserving therapy y bladder sparing therapy. Inicialmente, los artículos se revisaron por título y resumen para identificar publicaciones adecuadas para la revisión de texto completo; se seleccionaron los artículos en inglés publicados en los últimos 10 años. Se excluyeron editoriales y reportes de casos.
¿Qué es la terapia trimodal?
La TTM se define como aquella que combina resección transuretral del tumor vesical (RTUV) completa más quimioterapia radiosensibilizante y radioterapia (RT). El objetivo es la preservación de la vejiga sin comprometer el resultado oncológico en pacientes no aptos para cistectomía o que no desean cistectomía1,5,6.
En general, hay dos poblaciones de pacientes distintas a las que se les ofrece TTM, aquellos que no son aptos para la cistectomía y aquellos que la rechazan. Estos grupos tienen resultados muy diferentes. Los pacientes que no son elegibles para CR en general tienen opciones de tratamiento limitadas. Para estos pacientes, la TTM ofrece el mejor enfoque curativo; sin embargo, su supervivencia depende en gran medida de sus comorbilidades iniciales, la enfermedad avanzada al diagnóstico y la incapacidad para recibir quimioterapia basada en cisplatino. La segunda población de pacientes consiste a menudo en pacientes más jóvenes y con menor comorbilidad, que son elegibles para CR pero que desean firmemente un enfoque de conservación de la vejiga; sus resultados son generalmente más favorables6.
Resección transuretral del tumor vesical
La RTUV visualmente completa es el predictor más fuerte tanto del control oncológico como del éxito de la TTM. Con un aumento documentado del 20% en la respuesta completa y la preservación de la vejiga a largo plazo en aquellos que reciben RTUV completa. El beneficio terapéutico de la RTUV probablemente sea secundario a la resección directa de toda la enfermedad con invasión muscular fácilmente identificable. También puede estar relacionada con un impacto en la agresividad de la enfermedad7. En diferentes series se ha demostrado que la RTUV visiblemente completa se asoció con una tasa significativamente más alta de respuesta completa (79%) comparado con un 57% sin ella8-10.
Radioterapia
Se ha evaluado la RT para MIBC desde la década de 1980, con tasas de respuesta completa después de RT sola de alrededor del 30% y tasas de supervivencia global (OS, por sus siglas en inglés) a 3 y 5 años de ~50 y 20-45%. Para mejorar estos resultados, en la década de 1990 se utilizó un radiosensibilizador para que las células tumorales fueran más sensibles a la RT. Convencionalmente, los quimioterápicos incluían las fluoropirimidinas, la gemcitabina y los análogos del platino. En la actualidad se considera la quimiorradiación como el tratamiento estándar para TTM en MIBC11.
Aunque el estándar histórico corresponde a técnicas de RT conformada tridimensional, actualmente la RT de intensidad modulada es común y puede ser útil en la mejor cobertura de los lugares que irradiar y disminuyendo la dosis de órganos adyacentes en riesgo12,13.
La dosis total de radiación usual es de 64-65 Gy con fracciones diarias de 1.8 a 2.0 Gy. En la mayoría de los estudios del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) se utiliza una RT de intervalo con una fase de inducción de 40 Gy seguida por una evaluación por cistoscopia. En caso de evidenciarse una respuesta clínica completa se realiza un curso de radiación de consolidación hasta completar la dosis total (mayor de 60 Gy). Sin embargo, por la desventaja radiobiológica de permitir repoblación de células tumorales, por la interrupción del tratamiento, muchos centros se encuentran realizando un curso continuo único de RT12.
Quimioterapia
La quimioterapia funciona tanto como agente radiosensibilizador como en el tratamiento sistémico de cualquier enfermedad micrometastásica14. No existe un régimen de quimioterapia estándar. Sin embargo, la basada en cisplatino, establecida por el Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC) y el RTOG es el agente más utilizado. Otro de los regímenes quimioterapéuticos utilizados es 5-fluorouracilo (5-FU) + mitomicina C (MMC). Además, la gemcitabina en dosis bajas es otra alternativa y se tolera bien15. Los enfoques alternativos, particularmente para los pacientes que no son elegibles para la quimioterapia concurrente basada en cisplatino o la rechazan, incluyen gemcitabina o paclitaxel como agente único12. Si bien el beneficio oncológico de la quimioterapia neoadyuvante antes de la CR en pacientes con MIBC es claro, esta relación puede no ser cierta para los pacientes que se someten a preservación vesical con TTM7. Fahmy et al. mostraron resultados similares cuando compararon quimioterapia neoadyuvante + TTM vs. TTM sola; respuesta completa (76,2 frente a 73,0%; p = 0,33), supervivencia cáncer-específica (CSS por sus siglas en inglés) (72,4 vs. 62,2%; p = 0,13) y OS a cinco años (53,8 frente a 50,4%; p = 0,078)16.
El beneficio de la quimioterapia concurrente en TTM se ha demostrado en dos ensayos prospectivos aleatorizados. El primero asignó al azar a 99 pacientes a RT con o sin cisplatino semanal simultáneo, las tasas de fracaso se redujeron del 59 al 40% a los cinco años (p = 0,038). El segundo, BC2001, asignó al azar a 360 pacientes a RT con o sin 5-FU y MMC concurrentes, la quimioterapia concurrente mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad (hazard ratio [HR]: 0,68, a favor de la quimioterapia simultánea; p = 0,03)12.
Respuesta de la terapia trimodal y costos
La selección cuidadosa de los pacientes es de suma importancia para la aplicación segura y exitosa de esta opción terapéutica. Las tasas de respuesta tumoral completa y supervivencia logradas con la TTM fueron similares a las de cohortes sometidas a CR (60-80%)15.
La CSS y OS a cinco años fue del 50-82% y 36-74%, respectivamente. Con tasas de cistectomía de rescate del 10 al 30%. Las recurrencias no invasivas después de TTM se encuentran alrededor del 25%. En caso de cistectomía de rescate, las tasas de complicaciones mayores no aumentan5.
Ding et al.1 compararon la diferencia entre TTM y CR. Analizaron 5.721 pacientes del grupo TTM y 48.262 pacientes del grupo CR. En este estudio se reportó que la TTM no es inferior a la cistectomía en < 10 años de OS. De igual manera, Tseng et al.17 encontraron que no hubo diferencias significativas entre la CR y la TTM en la OS a cinco años.
Por otro lado, Gofrit et al.4 incluyeron 105 pacientes tratados con TTM con tumores de vejiga T2-T4aN0M0. Se les realizó RTUV completa más quimioterapia con cisplatino 40 mg/m2 semanales y en pacientes con función renal comprometida se usó carboplatino semana más RT de intensidad modulada (IMRT) de intervalo. Los resultados obtenidos fueron que el diámetro del tumor (< 3 cm) antes de la RTUV es el mejor predictor preoperatorio de la respuesta a la TTM y la combinación del diámetro del tumor con la elegibilidad para cisplatino crea un poderoso perfil predictivo.
García-Perdomo et al.18 realizaron un metaanálisis con el objetivo de determinar la efectividad de la TTM como tratamiento de primera línea; se analizaron 39.836 pacientes tratados con CR y 4.198 tratados con TTM. Se encontró que no hubo diferencias en la OS ni en la supervivencia libre de progresión. En cuanto a la CSS, favoreció a la CR.
Con respecto a los costos asociados, Williams et al.19) encontraron que la TTM se asoció con una OS (HR: 1,49; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.31- 1,69) y una CSS inferiores (HR: 1,55; IC 95%: 1.32- 1,83), junto con un gasto superior (USD$ 63.771 a los 180 días). Además, se identificó que la TTM tuvo un costo medio mayor ($136.935 (IC 95%: $122.131-$152.115)) comparado con la CR un año después del diagnóstico. La atención ambulatoria, la radiología, los gastos de medicamentos y los costos de patología/laboratorio contribuyeron en gran medida a los costos más altos asociados con la TTM20.
Toxicidad y calidad de vida
La TTM se tolera bien, con tasas de finalización del 80 a 90%. La toxicidad aguda se produce en el 10-36% de los pacientes. En un análisis de cuatro ensayos del RTOG con una mediana de seguimiento de 5,4 años, el 7% de los pacientes experimentó toxicidad de grado 3 a largo plazo, el 5,7% de toxicidad urinaria y el 1,9% de toxicidad gastrointestinal6,21. En cuanto a la calidad de vida, no está bien dilucidado su impacto en la literatura, pero es probable que la TTM sea superior en calidad de vida6, esto se debe en gran medida a la capacidad de los pacientes para conservar sus vejigas nativas21.
¿Cuáles son los pacientes elegibles para la terapia trimodal?
La selección de pacientes es de suma importancia para el éxito de la TTM22. La OS y CSS a cinco años en pacientes tratados con TTM oscilan entre el 36-74% y 50-82%, respectivamente. Es probable que este rango se deba al diseño de los estudios, los criterios de inclusión/exclusión y la duración del seguimiento7.
Múltiples centros han mostrado mejores resultados a medida que refinaron sus criterios de selección. Giacalone et al. mejoraron la OS a cinco años del 53 al 75% y disminuyeron su tasa de cistectomía de rescate del 29 al 16% al ser más selectivos (100% sin hidronefrosis, 97% cT2, 82% tenían RTUV completa, 81% sin CIS). En el análisis multivariante el estadio T2 (HR: 0,57), la respuesta completa a la quimiorradiación (HR: 0,61), la hidronefrosis (HR: 1,51) y la presencia de CIS (HR: 1,56) fueron predictores de una mejor OS22.
Se han definido un conjunto de características que convierten a un paciente en ideal o no ideal para TTM (Tabla 1)15,22,23.
Tabla 1 Criterios de selección para la terapia trimodal (TTM)
*Para ser considerado un TTM ideal, todas las características deben estar presentes y no tener características de alto riesgo.
RTUV: resección transuretral de tumor vesical; CIS: carcinoma in situ. Adaptada de Tholomier et al., 202022.
Seguimiento
Se propone el siguiente esquema de seguimiento6:
- Cistoscopias:
Cada tres meses durante uno a dos años.
Luego cada seis meses durante los siguientes dos años.
Luego anualmente.
- Citología urinaria:
- Imágenes:
Recomendaciones de las guías de práctica clínica
European Association of Urology (EAU)-European Society for Medical Oncology (ESMO)5
En una población de pacientes muy seleccionada, las tasas de supervivencia a largo plazo del tratamiento multimodal son comparables con las de la cistectomía temprana.
Un determinante importante para la elegibilidad del paciente en caso de tratamiento conservador de la vejiga es la ausencia de carcinoma in situ.
Un determinante importante para la elegibilidad del paciente en caso de tratamiento de preservación de la vejiga es la ausencia de hidronefrosis.
Al evaluar la elegibilidad del paciente para la preservación de la vejiga, se debe tener en cuenta la probabilidad de éxito de la cirugía de citorreducción (reducción óptima).
En caso de preservación vesical con RT, siempre se recomienda la combinación con un radiosensibilizador para mejorar los resultados clínicos, como cisplatino, 5-FU/MMC, carbógeno/nicotinamida o gemcitabina.
La RT para la preservación de la vejiga se debe realizar con IMRT o radioterapia guiada por imágenes para reducir los efectos secundarios.
Canadian Urological Association (CUA)24
La TTM se puede ofrecer a pacientes seleccionados que no acepten el manejo con la cistectomía radical + linfadenectomía pélvica extendida y/o aquellos que no sean aptos para la cistectomía (Nivel de evidencia [NE] 3, recomendación moderada).
Las características ideales del tumor y del paciente para TTM son las siguientes: pequeño (< 5 cm), unifocal, sin CIS, sin hidronefrosis, buena función vesical, paciente motivado para la preservación de la vejiga (NE 3, recomendación moderada).
Con TTM, se debe realizar una RTUV máxima/ radical para eliminar todo el tumor visible antes de iniciar la quimiorradiación (NE 3, recomendación moderada).
La RT como monoterapia en el tratamiento de MIBC localizado solo es aceptable en pacientes que no son elegibles para CR y quimioterapia. De lo contrario, la radiación debe ofrecerse en combinación con cisplatino o quimioterapia con 5-FU/MMC (NE 1, recomendación fuerte) o gemcitabina (NE 2, recomendación fuerte).
Actualmente no existe un papel bien definido para la RT neoadyuvante o adyuvante en el contexto de MIBC localizado (NE 3, recomendación moderada).
Conclusiones
Ante las tendencias actuales del manejo oncológico menos intervencionista, la TTM es una alternativa al estándar de manejo que conduce a resultados oncológicos aceptables y puede considerarse una opción de tratamiento en pacientes bien seleccionados.
Esta estrategia multimodal de preservación de la vejiga requiere una cooperación multidisciplinaria estrecha y una adecuada adherencia por parte del paciente.
