Introducción
Los tumores óseos representan aproximadamente el 6 % de las enfermedades oncológicas en las personas menores de 20 años de edad. El osteosarcoma es el tumor óseo maligno más frecuente en niños y adolescentes, y corresponde al 56 % de todas las neoplasias óseas en esta población. La incidencia anual varía entre 3,5 casos por millón en niños menores de 15 años y 8,8 casos por millón en personas entre 15 y 19 años, con un pico de aparición alrededor de los 15 años de edad (1,2). En Colombia, el registro poblacional de Cali reportó una incidencia ajustada por edad y sexo de 4,2 casos por millón en menores de 15 años de edad (3).
En el momento del diagnóstico, del 70 % al 80 % de los pacientes presentaron enfermedad localizada, y del 20 % al 30 % tenían metástasis, entre ellas las más frecuentes: pulmonares, linfáticas y óseas (4).
El tratamiento actual del osteosarcoma de alto grado metastásico y no metastásico incluye quimioterapia neoadyuvante, seguida por resección quirúrgica completa del tumor primario, idealmente con bordes negativos y quimioterapia adyuvante. Ha generado controversia la elección del régimen de quimioterapia y el momento óptimo (es decir, preoperatorio-neoadyuvante frente a postoperatorio-adyuvante), pues no existe un beneficio definitivo de supervivencia para la quimioterapia neoadyuvante en comparación con la adyuvante (5); sin embargo, muchos centros utilizan preferentemente quimioterapia preoperatoria, particularmente si se está contemplando un procedimiento de preservación de la extremidad.
El grado de necrosis en la anatomía patológica refleja la efectividad de la quimioterapia neoadyuvante (4). La respuesta a la quimioterapia neoadyuvante es un factor pronóstico importante, pero no hay pruebas de que los resultados en pacientes con respuesta histológica deficiente a la quimioterapia neoadyuvante mejoren cuando se altera el régimen de quimioterapia postoperatoria (6). La capacidad de respuesta de un osteosarcoma a la quimioterapia neoadyuvante es un determinante importante del resultado clínico para la mayoría de los subtipos histológicos (7,8,9,10,11,12,13,14,15).
Las tasas de supervivencia a cinco años para los pacientes con un sarcoma de extremidad y una “buena” respuesta a la quimioterapia (según lo define el 95 % o más de necrosis en la pieza quirúrgica) son significativamente más altas que en aquellos con una respuesta menor (71 % a 80 % contra 45 % a 60 %, respectivamente) (11,13,15,16). Sin embargo, la demostración de una relación inversa entre el valor predictivo de la necrosis tumoral y la intensidad de la terapia de inducción en un informe ha llevado a cuestionar el verdadero valor de la respuesta histológica como marcador pronóstico (17).
El objetivo terapéutico es eliminar los tumores detectables clínicamente y controlar las metástasis microscópicas con poliquimioterapia, para mejorar la supervivencia y prevenir la recurrencia. Se supuso y se demostró posteriormente que la enfermedad metastásica subclínica está presente en el momento del diagnóstico en la mayoría de los pacientes y que la quimioterapia puede erradicar con éxito estos depósitos si se inicia cuando es baja la carga de la enfermedad (18).
Los medicamentos utilizados con más frecuencia son: cisplatino, doxorrubicina, metotrexato con rescates de leucovorina, ifosfamida y etopósido (19,20). No se ha establecido el régimen óptimo; sin embargo, la evidencia disponible apoya el beneficio de tres fármacos en comparación con un régimen de dos fármacos, en particular para niños y adultos jóvenes (21).
Para niños y adolescentes, recomendamos el régimen de metotrexato más doxorrubicina y cisplatino (MAP), que se usó en el brazo de control del protocolo del Grupo de Estudio de Osteosarcoma Americano (AOST) 0331 (EURAMOS-1) (22).
El pronóstico, la mortalidad y la tasa de progresión se relacionan principalmente con la presencia de metástasis (23). La supervivencia libre de evento a los 5 años no se ha modificado significativamente en los últimos 20 años (24). Con el tratamiento actual, oscila entre el 60 % y el 70 % para los pacientes con osteosarcoma no metastásico y entre el 20 % y el 30 % para los que presentan osteosarcoma metastásico (4). Por lo tanto, se requieren nuevas estrategias terapéuticas para mejorar la supervivencia de estos pacientes. En ese escenario, se contempló una modificación del régimen postoperatorio en los pacientes que no lograban adecuados índices de necrosis y el pionero fue el protocolo T10 en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (25,26).
Sin embargo, esta consideración dejó de usarse, porque no se mantuvieron los beneficios de la estrategia T10 (27); los principales grupos cooperativos no han podido confirmar que estos cambios mejoren los resultados (17,28,29,30,31), y el ensayo internacional multigrupo EURAMOS-1 no mostró beneficio de cambios de esquemas en los pacientes con deficientes respuestas histológicas (6).
En este contexto, otras consideraciones han sido estudiar fármacos inmunomoduladores con acción antitumoral, especialmente en neoplasias resistentes a la quimioterapia convencional (19,24). La mifamurtida (muramil tripéptido: MPT) es un análogo sintético lipofílico del muramil dipéptido, un componente de las paredes celulares de las bacterias, con propiedades inmunoestimulantes; este fármaco incrementa la producción de citocinas proinflamatorias. Al ser lipofílico, se incorpora en la membrana de los macrófagos y monocitos, los cuales se activan específicamente contra las células tumorales, sin afectar las células normales. La MTP contribuye a la erradicación de las micrometástasis residuales que existen en los pacientes con osteosarcoma que son resistentes a la quimioterapia (4,24,32).
La dosis recomendada de MTP es 2 mg/m2 de superficie corporal, administrado por vía endovenosa en 1 h, 2 veces a la semana durante 12 semanas; posteriormente, una vez a la semana durante 24 semanas, para un total de 36 semanas y 48 dosis (4).
Existe interés de seguir estudiando la eficacia de este agente como terapia estándar en el osteosarcoma (33,34,35). Hay estudios que sugieren que la adición de MTP mejora la supervivencia libre de evento en los pacientes con osteosarcoma no metastásico (23,33). No existen estudios en países de ingreso medio alto, medio bajo o bajo con este medicamento en niños con osteosarcoma.
En relación con los efectos adversos y posible toxicidad, se han reportado efectos hematológicos, hepáticos, renales, digestivos, cardiacos, del sistema nervioso, pérdida auditiva, fiebre e infección (4).
La MTP está disponible en Colombia desde 2014, y desde 2016 la Clínica Infantil Colsubsidio y el Hospital Militar Central, en Bogotá, la incluyeron en el protocolo de manejo para niños con osteosarcoma no metastásico. En este artículo se caracterizan los pacientes con osteosarcoma no metastásico que recibieron MTP como parte del tratamiento oncológico en estas dos instituciones.
Materiales y métodos
Se presenta una serie de casos (estudio observacional, descriptivo y retrospectivo) con todos los pacientes de 2 a 18 años con osteosarcoma de alto grado, no metastásico, que fueron llevados a resección quirúrgica macroscópicamente completa e iniciaron tratamiento con MTP adicional al protocolo convencional, entre el 1º de enero de 2014 y el 31 de julio de 2017, en dos instituciones que manejan pacientes oncológicos en Bogotá (Colombia).
Los padres de los pacientes incluidos otorgaron el consentimiento informado, y los pacientes, el asentimiento correspondiente en los casos pertinentes. Previa autorización por parte del Comité de Ética e Investigación de las instituciones participantes, se revisaron las historias clínicas con la ayuda de los investigadores principales y el registro del valor de las variables con una base de datos en Excel®.
Se evaluaron características generales de los pacientes, sociodemográficas, aspectos oncológicos de importancia, histología tumoral, localización y tratamiento oncológico (que incluyó dosis acumulada de quimioterapia y tipo de control local); de igual manera, se recolectó información acerca de los efectos secundarios que se mencionan en la tabla 1.
La información se recolectó y analizó utilizando Excel®. Para las variables cualitativas se estimaron medidas de frecuencia y para las variables cuantitativas se calcularon medidas de tendencia central: promedio o mediana con las medidas de dispersión correspondientes.
Resultados
Se evaluaron 8 pacientes que corresponden a la totalidad de niños con diagnóstico de osteosarcoma no metastásico que ingresaron a las instituciones participantes. Los resultados se presentan en las tablas 2 y 3.
La edad promedio de los pacientes en el momento del diagnóstico fue de 12,5 años (con intervalo de 9 a 16 años), la mayoría eran hombres y la localización más frecuente del tumor primario fue el fémur distal. El tipo histológico más común fue osteosarcoma central, subtipo convencional (de acuerdo con la clasificación de Organización Mundial de la Salud).
Todos recibieron quimioterapia neoadyuvante previa al control local. Se consideró buena respuesta cuando el porcentaje de necrosis alcanzado fue mayor al 95 %, según la clasificación Huvos. Posteriormente, se administró quimioterapia adyuvante.
En relación con la quimioterapia neoadyuvante, el esquema recibido fue doxorrubicina y cisplatino, y a 6 se les administró ifosfamida y metotrexato, según el estadio clínico, la adherencia del paciente y el protocolo institucional. Solo 2 pacientes requirieron amputación; los demás fueron llevados a cirugía de salvamento. En cuanto a la quimioterapia adyuvante, todos recibieron doxorrubicina; 7, ifosfamida; 7, cisplatino; 6, metotrexato, y 5, etopósido. Todos recibieron MTP 2 mg/m2 por ciclo, 7 completaron 48 ciclos y uno recibió 39 ciclos.
Al finalizar el seguimiento, en agosto de 2018, 2 pacientes habían fallecido por progresión de la enfermedad con afectación metastásica pulmonar; ambos tuvieron necrosis menor al 95 % en el momento del control local y uno de ellos fue el que recibió 39 ciclos de mifamurtida.
Hubo efectos adversos en 7 de los 375 ciclos administrados (1,87 %); estos ocurrieron en 4 de los 8 pacientes participantes en el estudio. Tres pacientes presentaron fiebre, anemia, trombopenia y neutropenia en las primeras 6 horas de aplicación en uno de los ciclos; un paciente, fiebre no asociada a alteraciones en el hemograma; un paciente, fiebre asociada a anemia leve, y un paciente, cefalea. Por último, un paciente reportó palpitaciones.
Discusión y conclusiones
Aunque la incidencia del osteosarcoma es baja, es el tumor óseo maligno más frecuente en los niños. Muchos casos se diagnostican de forma tardía, lo cual influye de manera importante en el pronóstico.
El esquema de tratamiento sigue siendo control local quirúrgico con quimioterapia previa y posterior al procedimiento, con medicamentos convencionales como alquilantes, platinos, antraciclinas, podofilina semisintética y análogos del ácido fólico.
A pesar de los avances científicos y los ajustes que se han realizado a los protocolos de tratamiento de la enfermedad, la supervivencia no ha cambiado significativamente en las últimas décadas, lo que hace necesario considerar estrategias terapéuticas con diferentes mecanismos de acción que influyan en el pronóstico de los niños. La MTP es un fármaco con propiedades inmunomoduladores que le confieren actividad tumoricida y existen estudios que sugieren su efectividad en pacientes con osteosarcoma.
Meyers et al. (33) publicaron en 2008 un experimento clínico para determinar si la adición de ifosfamida y MTP aumentaba la supervivencia global y la supervivencia libre de evento en pacientes con osteosarcoma no metastásico, resecable. Realizaron un diseño factorial 2 × 2, incluyendo a 662 pacientes. Compararon la quimioterapia con cisplatino, doxorrubicina y metotrexato con y sin adición de ifosfamida y MTP. La adición de MTP mejoró la supervivencia a 6 años del 70 % al 78 % (p = 0,03). La razón de riesgo fue 0,71 (IC 95 %: 0,52-0,96). No encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el esquema con ifosfamida y sin esta. Concluyeron que la adición de MTP mejoraba la sobrevida global.
En 2017, Jimmy et al. (4) publicaron una revisión sistemática de la literatura para estimar el efecto de la administración de MTP, en adición a la quimioterapia adyuvante, en la supervivencia libre de evento, supervivencia global, recurrencia y calidad de vida en pacientes con osteosarcoma de alto grado metastásico y no metastásico. Encontraron dos estudios experimentales que incluyeron 802 pacientes de todas las edades. No encontraron diferencias en la supervivencia libre de evento en osteosarcoma metastásico y no metastásico. Hubo pequeñas diferencias, pero estadísticamente significativas a favor de la MTP en la supervivencia global en pacientes con osteosarcoma no metastásico y supervivencia libre de progresión en pacientes con metástasis pulmonares o recaída. Los autores concluyeron que la evidencia para estimar la efectividad de la MTP es limitada.
El estudio de 2015 de Song et al. (23) empleó un modelo de Markov para estimar la efectividad de la adición de MTP a la quimioterapia en pacientes con osteosarcoma metastásico y no metastásico, tomando como horizonte temporal toda la vida, iniciando a los 13 años. El estudio concluyó que la adición de MTP aumenta la efectividad del tratamiento en osteosarcoma metastásico y no metastásico. La efectividad relativa fue mayor en el metastásico.
Los estudios publicados incluyen población de diferentes edades, sin considerar a los niños como subgrupo. No existen estudios de la efectividad y los efectos secundarios de la MTP en países de ingreso medio alto o inferior. En nuestro estudio se administraron 375 ciclos a 8 pacientes con osteosarcoma no metastásico. Dos de estos pacientes fallecieron y solo en el 1,87 % de los ciclos se evidenciaron efectos secundarios; no se presentaron muertes asociadas a toxicidad por el medicamento. Es importante aclarar que se tomaron en cuenta los eventos reportados por el paciente, los médicos y el personal de enfermería, sin hacer búsqueda activa de otros eventos documentados en la literatura sobre el tema.
Considerando que es un estudio descriptivo, sus resultados tienen por objetivo la generación de hipótesis. Sin embargo, de acuerdo con la baja prevalencia de la enfermedad y con que no hay estudios en países en vías de desarrollo, es valioso para la comunidad científica informar la experiencia con los niños tratados con MTP en las instituciones mencionadas. En Colombia, aunque existen algunas otras instituciones, además de las mencionadas en el estudio, que han utilizado la MTP, no hay ningún estudio publicado al respecto.