Modelos de pronóstico en enfermedad hepática Child & Meld

Humberto E. Bohórquez (1), Oscar Alfredo Beltrán Gálvis (2)

(1) MD. Médico cirujano. Jefe de Trasplante Hepático Clínica Marly, Bogotá, D.C. Colombia

(2) MD. Internista, Gastroentrólogo. Epidemiólogo clínico (c). Clínica San Pedro Claver. Clínica Juan N Corpas. Bogotá, Colombia.

Resumen

Los modelos pronósticos en la enfermedad hepática son fundamentales, desde que el trasplante hepático dejó de ser un procedimiento experimental y se convirtió en una opción terapéutica. Se revisan los modelos propuestos para estimar un pronóstico en las enfermedades hepáticas. El Child-Turcotte-Pugh es la clasificación mas conocida y utilizada en la evaluación pronóstica de los pacientes cirróticos, pero tiene sus limitaciones como la subjetividad de algunos parámetros clínicos y su capacidad de discriminación. El sistema MELD/PELD es una medida mas objetiva para evaluar la severidad en los pacientes con cirrosis hepática y en la asignación de órganos para trasplante hepático .

Palabras clave: Child, Meld, modelos pronósticos.

Summary

The prognostic models are basic in the liver disease, since the liver transplantation has evolved from a experimental procedure to an accepted treatment for end-stage liver disease. We evaluated the role de prognostic models in the liver diseases. The Child-Turcotte-Pugh is still considered cornerstone in the prognostic evaluation of cirrhotic patients Nevertheless, it has some drawbacks such a subjectivity of clinical parameters and limited discriminant ability. The MELD score (model for end-stage-liver -disease) is a reliable measure to determine of mortality risk and to asses a disease severity in patients vith liver cirrhosis so as to determine organ allocation priorities.

Key words: child, meld, prognostic models.

Los médicos en nuestra práctica cotidiana rutinariamente nos enfrentamos a diversos problemas relacionados con el pronóstico de nuestros pacientes. El término "pronóstico" hace referencia a los posibles resultados de una enfermedad y la frecuencia con que se puedan producir. A partir del momento del diagnóstico de un proceso cualquiera, nada es casual. Una multitud de características en relación con la enfermedad, los antecede ntes del paciente, el tratamiento o las condiciones sociales del paciente, sean conocidas o no, condicionan la evolución. Estas características se denominan "factores pronósticos" (1). Determinar el pronóstico en un paciente concreto significa tener en cuenta estos factores para conocer qué es lo que puede ocurrir y en qué plazo.

Estos factores o variables de pronósticos se pueden combinar en un "modelo de pronóstico" para mejorar la capacidad de predicción. En la práctica, este proceso no es simple. La razones son: 1. El principio de la diversidad biológica entre los individuos, por su recombinación genética, que los hace diferentes en su susceptibilidad a contraer enfermedades, mostrando diferentes manifestaciones y con un espectro de variación entre los pacientes; 2. El factor tiempo. Dado que las enfermedades se desarrollan y progresan en el tiempo, los pacientes consultan en varios tiempo-estadíos de la enfermedad, con diferentes combinaciones de signos y síntomas (2).

La formas habituales de expresar el pronóstico de los pacientes a lo largo del tiempo son: como un porcentaje en un punto concreto del seguimiento, como una supervivencia media, o la más frecuente, como una curva o "escalera" (gráfica de Kaplan-Meier) donde se presenta la evolución de la probabilidad de supervivencia en cada momento del seguimiento (1). Pueden construirse curvas de supervivencia para combinación de factores pronósticos. Esto puede llevarse a cabo estratificando a los pacientes de acuerdo con la existencia o no de una serie de factores pronósticos o puede utilizarse una técnica estadística denominada análisis multivariado (3). Esta prueba estadística nos permite determinar las contribuciones independientes de varios factores a un evento o desenlace. En muchas situaciones clínicas la manipulación experimental de grupos de estudio no es factible, ética o práctica. Por ejemplo, nosotros no podemos probar si el cigarrillo incrementa la probabilidad de enfermedad coronaria, asignando aleatoriamente a un grupo fumar y a otros no. En estas circunstancias el análisis multivariado puede ser útil para evaluar la asociación entre múltiples factores de riesgo y un desenlace.

Los tres tipos de análisis multivariado que comúnmente se usan en investigación clínica son: el análisis de regresión múltiple lineal, el análisis de regresión múltiple logística y el análisis de regresión de Cox. El análisis de regresión lineal se usa con variables de desenlace continuas o cuantitativas, como tensión arterial, donde la diferencia entre los intervalos de la escala son iguales. La diferencia entre 140 y 143 mm Hg es la misma que entre 150 y 153 mm Hg. La regresión logística se usa con desenlaces dicótomos (presente o ausente, muerte). El análisis de regresión de Cox se usa cuando el desenlace es longitud o duración en el tiempo para alcanzar un evento (tiempo desde el momento del diagnóstico a la muerte), y es el más utilizado en modelos pronósticos (4).

Estos modelos pronósticos toman en cuenta el patrón de covariacion o correlación entre las variables estudiadas. Generalmente, los mejores modelos tienden a incluir variables que estén altamente correlacionadas con la variable de desenlace, pero no fuertemente inter-relacionadas entre sí, reflejando una contribución independiente para predecir la variable de desenlace. Estos modelos se usan en los pacientes para calcular un índice pronóstico el cual puede ser transformado en una probabilidad de sobrevida para un periodo de tiempo dado.

Dado lo complejo del análisis, los resultados necesitan ser validados para considerarlos "probados". El índice pronóstico debe ser validado usando los datos de pacientes independientes, para ver si el índice pronóstico predice el pronóstico correctamente en estos pacientes.

En las enfermedades hepáticas, varios estudios muestran que la sobrevida de los pacientes con cirrosis disminuye significativamente después de la descompensación clínica (ascitis, ictericia, hemorragia variceal, encefalopatía o hepatocarcinoma). Gines, en Barcelona (5), investigó la historia natural de 293 pacientes con cirrosis y encontró que después de 10 años, la probabilidad de permanecer sin descompensación es de 42%, y vivos en esta cohorte, 47%. Pero, una vez que la descompensación ocurre, la probabilidad de sobrevida a 5 años es de 16%. En Italia, D’Amico (6), después de seguir 1155 pacientes por 6 años, encontró qué 63% se descompensaron, con una sobrevida a 6 años de 54% en los compensados y de 21% en los descompensados.

Basados en estas observaciones, varios grupos han propuesto modelos pronósticos para estimar el pronóstico en las enfermedades hepáticas.

Child- Turcotte - Pugh (ctp)

En 1964, Child y Turcotte publicaron un sistema de clasificación que se convirtió en el método predominante para evaluar pronóstico en los pacientes cirróticos. Ellos estratificaron los pacientes, sometidos a cirugía de shunt para aliviar la hipertensión portal, de acuerdo con su riesgo, seleccionando empíricamente 5 parámetros (albúmina sérica, bilirrubina sérica, ascitis, encefalopatía y estado nutricional) (Tabla 1).

Cada variable fue colocada en uno de tres estratos de severidad y una clase fue estimada Clase A (bajo riesgo), Clase B (riesgo intermedio) y Clase C (riesgo alto). Los puntajes son sumados con un resultado entre 5 y 15. Los cuestionamientos se generaron por tres de los parámetros (ascitis, encefalopatía y nutrición) considerados muy subjetivos y el resultado final coloca al paciente en tres clases , más que reflejar un espectro de urgencia (7).

En 1972 , Pugh modificó la clasificación de Child-Turcotte como instrumento para predecir desenlaces después de cirugía porto-sistémica. Reemplazó nutrición por tiempo de protrombina (TP), con un puntaje como sigue: TP prolongado < 4 s: 1, TP: 4-6 s: 2 y > 6 s: 3. Para la albúmina, se cambio el punto de corte de 3 g% a 2.8 g. Y redefinió los siguientes grados A, B y C para el Score combinado: A: 5-6; B: 7-9 y C: 10-15 (2).

En 1984, el Estudio de enfermedades hepáticas del Grupo Copenhagen confirmó el valor del CTP para evaluar el pronóstico de los pacientes tratados médicamente con cirrosis (8). En 1989, Alberts y cols. (9) demostraron la superioridad del CTP a la capacidad de eliminación de la galactosa y a la depuración del verde indocianina, cuando se evaluó el pronóstico de 47 pacientes con cirrosis de diferentes etiologías. En 1995, investigadores de la Universidad de Innsbruck validaron la utilidad del CTP como instrumento de pronóstico, en 620 pacientes con enfermedad hepática crónica, seguidos por 15 años (10).

Pese a la validación y consolidación del modelo de CTP y utilizando métodos de regresión logística y las curvas ROC (curvas de características operativas para el receptor) con datos prospectivos, aparecieron diversos índices pronósticos, a partir de variables clínicas, analíticas e histológicas, que utilizan el análisis multivariante. Entre los más conocidos están los modelos desarrollados por Schlichting y el de Gines. El modelo de Schlichting (8) identificó, usando el modelo de regresión de Cox, 8 variables con significado pronóstico de sobrevida en los pacientes con cirrosis: edad, sexo, tiempo de protrombina, acetilcolinesterasa, numero de eosinófilos en el parénquima hepático, necrosis hepatocitaria, inflamación en el tejido conectivo hepático y venas eferentes en los nódulos parenquimatosos. Con estas variables, creó un índice pronóstico que permitía el cálculo de la probabilidad de sobrevivida a los 5 años, con mayor fuerza que el CTP. Gines, en 1987 (5), usando el modelo de regresión de Cox, identificó 7 factores pronósticos en pacientes con cirrosis compensada: bilirrubina sérica, concentración sérica de gammaglobulinas, estigmas de hepatopatía, tiempo de protrombina, edad, sexo y fosfatasa alcalina. Aunque estos índices, fueron validados, no llegaron a tener gran utilidad clínica, especialmente porque el primero incluía variables histológicas y porque ambos requerían formulas complejas. En casi todos los estudios de pronóstico, la bilirrubina es el parámetro que mas frecuente aparece entre los predictores de sobrevida, seguida del tiempo de protrombina (11).

Aunque los índices pronósticos basados en análisis estadísticos predicen mejor el pronóstico, la clasificación de CTP todavía es ampliamente usada, tal vez porque es sencilla de aplicar, porque los otros modelos han recibido menos publicidad y porque de manera incorrecta, se considera que son muy difíciles de usar. Pese a ello, la puntuación de CPT no es satisfactoria desde el punto de vista estadístico, por diversas razones (2, 12, 13):

1. El uso de puntos de corte para variables cuantitativas (albúmina, tiempo de protrombina y bilirrubina ) puede reducir la información pronóstica de estas variables. Dos pacientes con bilirrubina de 3,1mg% y 20 mg% respectivamente, son clasificados dentro del mismo grado de severidad, aunque su pronóstico sea diferente. Dos pacientes con una albúmina sérica de 2,1 y 2,8 g/dl, están colocados en la misma categoría de severidad, a pesar de marcadas diferencias en la función de síntesis hepática. Los modelos de regresión, permiten utilizar el valor total de la variable cuantitativa.

2. Los puntos de corte de las categorías A, B y C son arbitrarios. No fueron seleccionados como resultado de un análisis pronóstico. La bilirrubina para las categorías de sobrevida A, B y C es ligeramente diferente.

3. Los riesgos de muerte para categorías A, B y C parece no ser proporcional. El incremento del riesgo de A a B puede no ser el mismo de B a C. No hay linealidad.

4. Las variables, pueden no ser igualmente importantes. En el cálculo, a las cinco variables, se les da el mismo peso (1 a 3), como si tuvieran la misma importancia pronóstica. Algunos estudios sugieren que tiene más importancia, la encefalopatía que la ascitis y albúmina, y mayor que la bilirrubina (13). La supervivencia a 1 año, después de encefalopatía hepática (sin hemorragia gastrointestinal) es de 33%, y con hemorragia GI es de 15%, ocurriendo la muerte dentro de los primeros meses. En otras palabras, dos pacientes pueden tener el mismo puntaje, pero con diferentes contribuciones de cada una de las 5 variables y pueden tener diferentes pronósticos.

5. La evaluación de dos parámetros usados en el puntaje CTP, ascitis y encefalopatía, dependen de cómo se evalúan, es decir, son muy subjetivos. Igualmente, la medición del tiempo de protrombina depende de la sensibilidad del reactivo de tromboplastina usado, y mientras que la electroforesis es la prueba recomendada para medir niveles de albúmina, muchos laboratorios usan frecuentemente la prueba calorimétrica mas barata pero menos sensible

Pese a sus limitaciones teóricas, la clasificación de CTP se ha utilizado en más de 17000 artículos y adquirió su mayoría de edad cuando un panel de expertos la eligió en 1997, como elemento clave para desarrollar los criterios mínimos de entrada en lista de trasplante en los EE.UU. (14).

Modelos específicos para enfermedad hepática

En los años ochenta, múltiples modelos pronósticos fueron creados para determinar la supervivencia de las enfermedades colestáticas. Se han puesto varios modelos teniendo en cuenta variables clínicas, de laboratorio e histológicas.

En 1989, el grupo de la Clínica Mayo propuso un modelo para determinar la sobrevida en pacientes con cirrosis biliar primaria sin intervención terapéutica (historia natural de la enfermedad). En este modelo se tienen en cuenta las siguientes variables: edad, bilirrubina total, albúmina sérica, tiempo de protrombina y la presencia de edema, con las cuales se obtiene un puntaje que estima la posibilidad de sobrevida en los siguientes 7 años. Si bien han existido otros modelos, éste ha sido ampliamente validado y tiene la ventaja de no requerir biopsia hepática (15). En años recientes se ha reportado la eficacia del trasplante hepático en el curso de la cirrosis biliar así como han demostrado el impacto de la severidad de la enfermedad pretrasplante en la mortalidad postrasplante. El trasplante en etapas tempranas mejora, por tanto, la sobrevida. Kim y colaboradores (16), utilizando este sistema encontraron un valor de riesgo de 7.8, por encima del cual disminuye la expectativa de sobrevida por debajo de 90% a un año la morbimortalidad postrasplante aumenta en forma significativa, recomendando entonces incluir los pacientes para trasplante hepático antes de que alcancen dicho valor.

Otros modelos han sido desarrollado para la cirrosis esclerosante primaria. Los primeros (17,18) incluyeron variables como edad, bilirrubina, hemoglobina, esplenomegalia, enfermedad inflamatoria intestinal y el estadio de la enfermedad en la biopsia hepática.

Un nuevo modelo (19), con más aplicación clínica, eliminó la biopsia e incluyó las siguientes variables: edad, bilirrubina, albúmina, transaminasa aspartato (AST) y la historia de sangrado por varices esofágicas.

Modelos pronósticos en trasplante hepático

El trasplante hepático es hoy un tratamiento rutinario de la enfermedad hepática terminal que alcanza promedios de sobrevida del paciente en el primer año de 80%, y de 65-70% a 5 años (20). Sin embargo, uno de los mayores limitantes para el desarrollo del trasplante hepático es la escasez de órganos, y por ello la brecha entre el número de pacientes con enfermedad hepatica terminal en la lista de espera y el número de órganos disponibles para trasplantes, es cada día mayor. Es por tanto, de vital importancia hacer un uso racional y costo- eficiente de este escaso recurso en el momento óptimo. Para ello, es fundamental conocer la historia natural de la enfermedad hepática, poder predecir su curso y pronóstico, de manera que podamos intervenir desde el punto de vista terapéutico.

Clasificación de Child-Turcotte-Pugh (CTP) en trasplante hepático

En 1997, se establecieron los criterios mínimos para ingresar un paciente a lista de espera para trasplante hepático (14). Dichos criterios permitían ingresar a un paciente con enfermedad hepática terminal a lista de espera si su probabilidad de sobrevida a un año era de 90% o menos. Estos criterios se basaron en la clasificacion de Child-Pugh (puntaje > 7) e incluyeron eventos que manifestaban descompensación hepática como sangrado digestivo por hipertensión portal, encefalopatía hepática y episodios de peritonitis bacteriana primaria, ya que estos eventos determinan una disminución importante en la sobrevida de los pacientes con enfermedad hepática cronica: peritonitis bacteriana primaria 38% sobrevida a un año, y de 90% para el sangrado digestivo por varices esofágicas. Si bien la definicion de estos criterios señalaron la reproductibilidad de la clasificación de Child-Pugh, también reconocieron las limitaciones de dicho sistema.

Meld/Peld

La red nacional para la distribucion de órganos de Estados Unidos (UNOS, United Network for Organ Sharing) utilizó durante muchos años un sistema de distribucion de órganos para trasplante hepático basado en categorías con variables clínicas. Este sistema presentaba limitantes ya que la determinación de la severidad de dichas variables, grado de ascitis o encefalopatía, era subjetivo.

Desde febrero de 2002, UNOS adoptó un nuevo sistema, el modelo MELD por sus iniciales en inglés Model for End-stage Liver Disease, modelo para la enfermedad hepática terminal. El modelo MELD es un sistema matemático a través de análisis de regresión de Cox, creado en la Clínica Mayo con el fin de determinar el pronóstico de pacientes sometidos a shunt intrahepático porto-sistémico TIPS (21), y que después fue validado en pacientes con falla hepatica terminal (22) y utilizado como sistema para la distribución de órganos para trasplante hepático (23). Este modelo utiliza tres variables objetivas de uso clínico diario: bilirrubina, INR (internacional normalizad ratio) y creatinina sérica. A partir de estas tres variables se obtiene un puntaje que predice la sobrevida en un paciente dado. Esta fórmula puede ser consultada a través de varios portales en internet (20, 24).

Puntaje MELD = R =0,957 x log e (creatinina mg/dl)

+ 0,38 x log e (bilirrubina mg/dl)

+ 1,120 x log e (INR)

+ 0,643 x 10

Con esta fórmula, un mayor puntaje indica mayor severidad de la enfermedad y por tanto un mayor riesgo de fallecer. Este nuevo modelo cambia los sistemas de distribución de órganos para trasplante de hígado actuales que hasta hace muy poco dependían para la asignación de un órgano, en gran medida, del tiempo en lista de espera. Con el MELD, la asignación de un órgano a un paciente está determinada por el grado de severidad de su enfermedad hepática y sus posibilidades de supervivencia.

Se ha sugerido que complicaciones de la hipertensión portal como ascitis, encefalopatía o sangrado por várices esofágicas pudieran agregar exactitud al sistema, pero su inclusión no fue significancia de estadística, lo cual significa que la severidad de la enfermedad hepática medida por el MELD da informacion pronóstica casi independiente del desarrollo de complicaciones por hipertension portal (25). Varios estudios han confirmado la adecuada correlación del puntaje MELD con sobrevida pre y postrasplante (26,27).

El sistema MELD fue diseñado para pacientes adultos y no tiene en cuenta variables importantes para la población infantil. Por ello se diseño el PELD, Pediatric End-stage Liver Disease, que incluye la edad, bilirrubina, albumina, INRy falla en el crecimiento (23).

Puntaje PELD = R = 0.436 edad (<1 año)

- 0.687 log e albúmina mg/dl

+ 0,480 log e bilirrubina mg/dl

+ 1,857 log e (INR)

+ 0,667 falla en el crecimiento

(<-2 Desviacion estandar)

En forma más reciente, el sistema MELD/PELD ha sido evaluado despues de un año de implementación en los Estados Unidos y se ha demostrado una reducción en la mortalidad en lista de espera y mejoría en la tasa de trasplantes sin aumentar los índices de mortalidad o de pérdida del injerto (28,29).

Sin embargo, el modelo MELD, tiene limitaciones (30). Por ejemplo, la creatinina puede fluctuar frecuentemente, por enfermedades intercurrentes (deshidratación, hemorragia, uso de diuréticos), deterioro reversible o transitorio que puede inapropiadamente avanzar al paciente en la lista. UNOS, solicita una medición de la creatinina semanal para pacientes con un MELD mayor de 25 y cada 30 días para pacientes entre 19 y 34. Para propósitos de cálculos, el máximo nivel de creatinina considerado es de 4 mg/dl. Igualmente, el valor mínimo es 1 para las variables. Uno de los problemas, son los pacientes con indicación de trasplante con enfermedad tumoral (hepatocarcinoma) sin insuficiencia hepática. Si se aplica el criterio MELD, solo recibirían el trasplante cuando ya existiese diseminación tumoral. Se ha propuesto añadir puntos a su MELD basal, dependiendo del tamaño del tumor y del tiempo estimado que el hepatocarcinoma sobrepase los 5 cm, tamaño que implicaría excluir al paciente de la lista de espera, aunque se desconoce con exactitud el patrón de crecimiento del hepatocarcinoma, y por tanto serían cálculos teóricos.

En la actualidad en forma arbitraria en los EEUU, los pacientes con hepatocarcinoma reciben una puntuación fija de acuerdo con el estadío tumoral. A los pacientes con tumores menores o iguales a 2 cm se les asigna 24 puntos y aquellos con tumores mayores de 2 cm o con 2 ó 3 nódulos más pequeños se les asigna 27 puntos. Por cada 3 meses en lista de espera , se les agrega 1 punto. Con esta política, que ha generado un agresivo screening para el HCC previo al trasplante, se está priorizando, quizás en exceso, esta patología, por lo que se ha planteado disminuir la puntuación MELD asignada a los hepatocarcinomas (11).

Las ventajas del MELD sobre el CTP son: 1. Facilita una escala gradual ascendente continua mas que tres clases, con más énfasis en la severidad de la enfermedad en la asignación de los trasplantes (utilidad) y convirtiendo el tiempo de espera en una medida redundante. 2. Usa parámetros más objetivos, disminuyendo la variabilidad entre los centros. 3. La introducción del sistema MELD puede ayudar a evitar trasplantes innecesarios, como se ha sugerido recientemente (31).

Es importante señalar que este sistema se utiliza en Estados Unidos pero no en otros países de América o Europa, pero se prevé que con una validación más amplia del MELD, este sistema sea adoptado por otros países.

No hay un test simple sobre función hepática que nos determine pronóstico y oriente en la toma de decisiones, sobre la asignación más objetiva, ecuánime y justa sobre la asignación de órganos para trasplante hepático. El modelo MELD y el PELD son un avance, aunque no son perfectos. Se requieren estudios prospectivos del MELD, después de 2 años de su introducción, para evaluar su real impacto en la sobrevida de los pacientes pre y postrasplante.

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