Tratamiento de la hepatitis B

Rolando Ortega Quiroz (1), Martín Alonso Garzón O.(2)

(1) MD. Internista, Gastroenterólogo y Hepatólogo clínico. Instituto de Investigaciones Biomédicas (IDIBAM). Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad de San Buenaventura. Cartagena de Indias, Colombia.

(2) MD. Internista, Gastroenterólogo. Servicio de Gastroenterología del Hospital Universitario La Samaritana. Bogotá, Colombia.

INTRODUCCION

Actualmente, siete medicamentos están disponibles para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB): interferón alfa-2b, lamivudina, adefovir, entecavir, peginterferón alfa-2a, telbivudina y tenofovir. Hasta el momento, el peginterferón (PEG-IFN) alfa-2a, el entecavir y el tenofovir son los fármacos de elección debido a su mayor eficacia, tolerabilidad y perfil de resistencia favorable en pacientes con hepatitis B crónica (HBC), HBeAg-positivo y HBeAg-negativo. El interferón estándar alfa-2b ha sido ampliamente reemplazado por el peginterferón alfa-2a en la práctica diaria. La lamivudina ha sido desplazada de la lista de medicamentos de primera línea debido a su alta tasa de resistencia y a la evidencia de los estudios que muestran la superioridad del entecavir y de la telbivudina. El tenofovir entra a reemplazar al adefovir como opción de primera línea en los pacientes no tratados previamente (naive) con HBC HBeAg positivo y HBeAg negativo, con base en los resultados de estudios de fase III donde se evidencia la superioridad del tenofovir sobre el adefovir. Además, el tenofovir ha demostrado una potente actividad antiviral contra el VHB en los pacientes coinfectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Aunque la telbivudina muestra eficacia superior sobre la lamivudina y el adefovir en los estudios clínicos, está asociada con un grado intermedio de resistencia comparada con estos agentes.

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

El principal objetivo del tratamiento en pacientes con HBC es mejorar la calidad de vida y la sobrevida al prevenir la progresión de la enfermedad hacia la cirrosis, la descompensación, el hepatocarcinoma y la muerte. Debido a que la infección por el VHB no puede ser completamente erradicada, la supresión viral sostenida se acompaña de una mejoría en la bioquímica, la histología y de esa forma disminuye la progresión hacia la cirrosis y hepatocarcinoma.

END POINT DEL TRATAMIENTO

El principal end point del tratamiento de la HBC es producir una supresión sostenida de la replicación viral a niveles indetectables con las pruebas actuales de biología molecular (TR-PCR < 10-15 UI). De esta manera se conseguiría evitar la progresión de la enfermedad y la aparición de resistencia, especialmente por los análogos nucleósido/nucleótidos. En pacientes HBeAg positivo y negativo, la pérdida del HBsAg y la seroconversión hacia anti HBs se asocian con remisión completa y definitiva de la actividad, pero esto pocas veces se alcanza. De tal forma que en pacientes HBeAg positivo, la seroconversión hacia anti HBe sería un end point adecuado, debido a que se asocia con mejoría en el pronóstico. En pacientes HBeAg negativo, la supresión sostenida del DNA sería el end point a alcanzar.

DEFINICIONES DE RESPUESTA

Dos tipos de medicamentos se emplean en la actualidad en el tratamiento de los pacientes con HBC: los interferones y los análogos nucleósido/nucleótidos.

Tratamiento con interferón: existen tres tipos de respuesta:

a. No respuesta primaria que se define como la disminución de menos de 1 log del nivel basal de DNA en los primeros 3 meses de tratamiento.

b. Respuesta virológica definida como un nivel de DNA menor de 2000 UI a la semana 24 de tratamiento.

c. Respuesta serológica que se define por la seroconversión hacia anti HBe en pacientes con HBC HBeAg positivo.

Tratamiento con análogos: existen 5 tipos de respuesta:

a. No respuesta primaria definida como una disminución menor de 1 log en el DNA basal en los primeros 3 meses de terapia.

b. Respuesta virológica que se define como un DNA indetectable con TR-PCR a las 48 semanas de tratamiento.

c. Respuesta virológica parcial que se define como una reducción del DNA > de 1 log pero detectable con TR-PCR. Debe ser evaluada a las 24 semanas cuando se utilizan antivirales con moderada potencia y baja barrera genética para resistencia (lamivudina y telbivudina) y a las 48 semanas con antivirales más potentes y baja tasa de resistencia (entecavir, adefovir y tenofovir).

d. Recaída virológica (breakthrough) que se define por un aumento del DNA en un log comparado con el menor nivel alcanzado previamente y que se asocia con una elevación de las aminotransferasas y puede ser el resultado de poca adherencia al tratamiento o a la aparición de mutantes resistentes.

e. Resistencia que se caracteriza por una selección de mutantes que disminuyen la respuesta a los antivirales y puede ocasionar un fallo primario al tratamiento o una recaída (breaktrough).

INDICACIONES DE TRATAMIENTO

El tratamiento en pacientes con HBC está indicado cuando existen evidencias de un rápido deterioro de la función hepática y en pacientes con cirrosis descompensada caracterizada por la presencia de ascitis, encefalopatía y sangrado variceal. Los pacientes con cirrosis compensada tienen un riesgo elevado de desarrollar complicaciones importantes y en ellos existen claras evidencias, al menos en un estudio controlado y aleatorizado, de que el tratamiento con análogos mejora el estadio (puntaje de itro) y reduce la incidencia de hepatocarcinoma. Es importante, para tomar una decisión terapéutica, que se realicen tres pruebas: DNA viral, aminotransferasas e histología. Deben considerarse candidatos a tratamiento los pacientes con DNA > de 2000 UI (10.000 copias/ml), con ALT en el límite superior o elevada y en quienes la biopsia (o marcadores no invasivos) revelen la presencia de inflamación moderada a severa y fibrosis (A2 y F2 Metavir). Los pacientes en fase de inmunotolerancia y los pacientes con hepatitis leve no requieren tratamiento. Los pacientes con cirrosis compensada y DNA detectable, aun menor de 2000 UI y ALT normal y todos los pacientes con cirrosis descompensada, especialmente si están en lista de espera para trasplante, necesitan una rápida y profunda supresión de la actividad viral.

ANTIVIRALES DISPONIBLES

A continuación se mencionarán los antivirales disponibles en el tratamiento de los pacientes con HBC, haciendo énfasis en la respuesta según HBeAg (positivo o negativo), dosis, resistencia, predictores de respuesta y eventos adversos. Comenzaremos con los interferones, continuando con los análogos nucleósido/nucleótidos y finalizando con los análogos nucleótidos.

INTERFERONES

Los interferones son proteínas naturales que tienen dos mecanismos de acción: un efecto antiviral directo al inhibir la síntesis de DNA y activar enzimas antivirales y adicionalmente aumenta la respuesta inmune celular (HLA-1, linfocitos T-ayudadores y linfocitos N-K) contra los hepatocitos infectados con el virus de hepatitis B. Dos tipos de interferones han sido aprobados para el tratamiento de la hepatitis B y han sido ensayados en monoterapia y terapia de combinación con otros agentes antivirales.

Interferón Alfa 2b

Esta molécula ha sido utilizada en el tratamiento de la hepatitis B desde hace más de 15 años y se han informado múltiples estudios controlados y dos metanálisis que muestran una respuesta virológica en 23 a 37% vs. 17%, con una pérdida de HBeAg de 25 a 33% vs. 12% y pérdida del HBsAg de 6 a 8% vs. 2% comparado con placebo. Las dosis recomendadas son de 10 millones de unidades ó 5 millones por metro cuadrado tres veces por semana durante 4 a 6 meses, combinando tolerancia y eficacia en forma satisfactoria. Los principales predictores de respuesta son bajos niveles de DNA y elevaciones de la ALT > de 5 veces. Los pacientes con infección adquirida por vía perinatal son malos respondedores y los pacientes HBeAg negativos presentan una elevada tasa de recidivas, que puede reducirse con terapias prolongadas a 24 meses. No se ha descrito resistencia a este medicamento y la mayor parte de los pacientes mantienen una respuesta sostenida, pero su administración subcutánea y su perfil de efectos adversos constituyen desventajas frente a los nuevos antivirales.

Interferón pegilado alfa

La pegilación es el resultado de unir una cadena de polietilenglicol de 12 ó 40 kD al interferón, dando origen a los interferones pegilados (PEG-IFN) alfa 2b y alfa 2a. Estos tienen una vida media más prolongada comparada con las formas de interferón estándar y pueden ser administrados una vez a la semana, con una concentración plasmática más estable. En un estudio de fase II (Cooksley, et al) con interferón pegilado (PEG-IFN) alfa 2a, que incluyó 194 pacientes HBeAg positivos, el tratamiento durante 6 meses logró tasas de respuesta virológica, pérdida de HBeAg y seroconversión hacia anti HBe superiores (28% vs. 12%)) en relación con la forma estándar de interferón. El único aprobado hasta el momento por la FDA en el tratamiento de la HBC es el PEG-IFN alfa 2a.

Pacientes HBC HBeAg positivo: recientemente, un estudio (Lau, et al) en 814 pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo, se utilizó interferón pegilado alfa 2a monoterapia, combinado con lamivudina vs. lamivudina durante 48 semanas, observándose que la monoterapia con PEG-INF alfa 2a es superior a la monoterapia con lamivudina, con una tasa de seroconversión hacia antiHBe de 32% vs. 19%, negativización del DNA viral (< de 400 copias/ml) de 14% vs. 5% y pérdida del HBeAg en el 3%. El tratamiento combinado mostró una mayor supresión viral y menor resistencia a lamivudina (27% monoterapia lamivudina vs. 4% en terapia de combinación), pero este resultado no se trasladó a una mayor eficacia. Dos estudios han evaluado el PEG-IFN alfa 2b en pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivos, incluyendo pacientes europeos (Janssen, et al) y asiáticos (Chan, et al). El primero comparó tres grupos de pacientes que recibieron PEG-IFN alfa 2b en monoterapia, PEG-IFN alfa 2 b combinado con lamivudina y lamivudina monoterapia. Al igual que el estudio con PRG-IFN alfa 2a, la respuesta con PEG-IFN alfa 2b fue superior a lamivudina y similar a la combinación. El segundo estudio, comparando terapia combinada PEG-IFN alfa 2b y lamivudina vs. lamivudina monoterapia, mostró una mejor respuesta en el grupo de tratamiento combinado, con una seroconversión cercana al 36%.

Pacientes con HBC HBeAg negativo: un estudio con PEG-IFN alfa 2a ha evaluado la respuesta en este grupo e incluyó 552 pacientes que recibieron monoterapia con PEG-IFN alfa 2a, terapia combinada con lamivudina vs. lamivudina sola durante 48 semanas. Similar a los pacientes HBeAg positivo, la terapia con PEG-IFN mostró ser superior a lamivudina (supresión del DNA 43 vs. 29%), pero igual al tratamiento combinado con ambos agentes (supresión del DNA 43 vs. 44%), a pesar de una supresión viral inicial más profunda en este grupo. La pérdida del HBsAg rara vez se alcanza en estos pacientes, pero este estudio mostró 4%, 3% vs. 0% en PEG-IFN monoterapia o combinado vs. lamivudina. Una supresión completa < de 400 copias/ml se logró en 19%, 20% y 7% en cada uno de los respectivos grupos. La resistencia a lamivudina fue menor en el grupo de tratamiento combinado confirmando resultados de estudios previos.

Dosis: los resultados de estos estudios indican que la administración de PEG-IFN alfa 2b a dosis de 1,5 mcg/k y PEG-IFN alfa 2ª, a dosis de 180 mcg, en pacientes con HBC durante 48 semanas representa una buena opción terapéutica, particularmente en pacientes HBeAg positivos.

Eventos adversos: los PEG-IFNs no han mostrado resistencia y su perfil de seguridad es similar a los IFN estándar. Resulta interesante que la depresión es menor en pacientes con HBC comparados con pacientes infectados por hepatitis C (4% vs. 20%). No debe emplearse interferones en pacientes con cirrosis hepática por el riesgo de complicaciones relacionadas con una descompensación y la mayor incidencia de sepsis que aumenta la mortalidad y retrasa las posibilidades de un trasplante.

Predictores de respuesta: análisis de los estudios muestran que diferentes factores son predictivos de respuesta a tratamiento, tales como los genotipos A (respuesta 60%), B (respuesta 42%), C (respuesta 32%) y D (respuesta 28%), los valores elevados de aminotransferasas pretratamiento y una baja carga viral (< de 9 log copias/ml) mejoran la tasa de seroconversión hacia anti HBe, al igual que el sexo femenino y la edad joven al momento de adquirir la infección. Un estudio reciente con PEG-IFN alfa 2b realizado en 266 pacientes con HBC HBeAg positiva, mostró la pérdida del Hbe Ag en 37% y del HBsAg en 11% siendo sostenida en todos ellos. La terapia combinada con lamivudina no fue superior a la monoterapia con PEG-IFN alfa 2b.

LAMIVUDINA

La lamivudina es un análogo nucleósido/nucleótido cíclico (enantiómero de 2-3 dideoxy-3-thiacitidina). La incorporación del trifosfato activo (3TC-TP) dentro de las cadenas crecientes de DNA resulta en una terminación prematura de la cadena inhibiendo por lo tanto la síntesis del DNA del VHB. Ha sido aprobada en todo el mundo desde 1998. Es efectiva como monoterapia para suprimir la replicación viral y mejorar la enfermedad hepática con normalización de la alanino-aminotransferasa (ALT) y mejoría histológica.

Hepatitis B crónica HBeAg-positivo: un año de terapia con lamivudina resulta en mejoría histológica, seroconversión del HBeAg, supresión del DNA del VHB y normalización de la ALT. Tres estudios clínicos que incluían un total de 731 pacientes naive, que recibieron lamivudina por un año reportaron tasas de seroconversión del HBeAg de 16% a 18% comparado con 4% a 6% en los controles no tratados. Si la terapia es detenida antes de la seroconversión del HBeAg la replicación viral retorna, de allí que un tratamiento a largo plazo es requerido en la mayoría de pacientes. La seroconversión del HBeAg aumenta con la duración del tratamiento de 17% a un año a 27%, 40%, 47% y 50% a los 2, 3, 4 y 5 años respectivamente. La seroconversión del HBeAg se correlaciona con los niveles de ALT pretratamiento: 64% (vs. 14% con placebo) pacientes con ALT > 5 x LSN, 26% (vs. 5%) en pacientes con ALT 2-5 x LSN y solamente 5% (vs. 2%) en aquellos con ALT < 2 x LSN al final de un año de terapia con lamivudina 100 mg/día. Esto indica que los pacientes con una respuesta inmune más vigorosa al VHB responden mejor al efecto antiviral directo de la lamivudina. Así mismo, se ha demostrado que los pacientes asiáticos responden similarmente a la lamivudina que los pacientes caucásicos.

Hepatitis B crónica HBeAg-negativo: la lamivudina ha demostrado ser benéfica en este grupo de pacientes. En general, aproximadamente dos terceras partes de los pacientes (60% a 70%) tienen una respuesta bioquímica y virológica después de 6-12 meses de terapia con lamivudina. Sin embargo, la mayoría recae cuando el tratamiento es detenido y una vez se desarrolla resistencia a la lamivudina. La duración del tratamiento a largo plazo puede mantener los niveles normales de ALT y el DNA del VHB indetectable, pero la recaída bioquímica y virológica ocurre como resultado de la emergencia de mutantes YMDD de la DNA polimerasa del VHB resistentes a la lamivudina. La extensión de la duración del tratamiento resulta en una progresivamente más baja tasa de respuesta debido a la selección de estos mutantes resistentes a la lamivudina. Solamente cerca del 40% de los pacientes mantienen la ALT normal y los niveles indetectables de DNA del VHB a más de 30 meses. En un estudio de 201 pacientes, la remisión virológica disminuyó de 73% en 12 meses a 34% en 48 meses, mientras que la remisión bioquímica disminuyó de 84% a 36%. El surgimiento de mutantes del YMDD en esta población de pacientes puede estar asociado con hepatitis clínicamente significativa, lo cual limita de manera importante el papel de la lamivudina en el tratamiento de la infección crónica del VHB HBeAg negativo.

No respondedores a tratamiento con interferón (IFN) alfa-2b: un estudio multicéntrico de no respondedores a interferón alfa-2b encontró que los pacientes tuvieron una tasa de seroconversión similar del HBeAg con lamivudina sola (18%), con la combinación de lamivudina e IFN-alfa (12%) o placebo (13%) indicando que la respuesta de los no respondedores al IFN alfa a la lamivudina es similar a la de los pacientes naive y que la combinación del IFN-alfa con la lamivudina no confiere ningún beneficio adicional comparado con el retratamiento con lamivudina sola.

Durabilidad de la respuesta: un estudio de seguimiento en pacientes no asiáticos encontró que 77% de los pacientes con seroconversión del HBeAg tenía respuesta duradera después de un promedio de seguimiento de 37 meses y 20% tuvo seroconversión del HBsAg. Los estudios de Asia reportan tasas más bajas de durabilidad (50%-60%) lo cual puede estar relacionado, en parte, con una duración más corta del tratamiento (promedio de 8-9 meses). La durabilidad de la respuesta es particularmente baja en los pacientes con genotipo C del VHB, en pacientes mayores y si el tratamiento es mantenido por menos de 4-8 meses después de la seroconversión del HBeAg.

Resistencia a la lamivudina: la selección de mutaciones resistentes a la lamivudina es el problema principal del tratamiento. La mutación más común compromete la substitución de metionina en el motif tirosina-metionina-aspartato-aspartato (YMDD) del DNA, del VHB por valina o isoleucina rtM204V/I con o sin rtL180M. La resistencia genotípica puede ser detectada en 14% a 32% después de un año de tratamiento con lamivudina y aumenta con la duración del tratamiento a 60%-70% después de 5 años. Los factores asociados con un aumento en la tasa de resistencia a la lamivudina incluyen la duración prolongada del tratamiento, los altos niveles del DNA del VHB pretratamiento y un alto nivel residual de virus después del inicio del tratamiento. El desarrollo de resistencia está asociado con pérdida de la respuesta inicial con rebote del DNA del VHB, seguido por aumento en la ALT, reversión eventual de la mejoría histológica y en algunos casos enfermedad hepática progresiva asociada con exacerbaciones severas y raramente, descompensación hepática y muerte. La resistencia a la lamivudina ha sido descrita en todos los grupos de pacientes.

Dosis: la dosis recomendada de lamivudina para adultos con función renal normal (depuración de creatinina > 50 ml/min) y sin coinfección con el VIH es de 100 mg/día. Ajuste de dosis es necesario para pacientes con insuficiencia renal. La bioquímica hepática debe ser monitoreada c/3 meses y los niveles de DNA del VHB c/ 3-6 meses mientras se esté en tratamiento y los niveles de HBeAg y anti HBeAg deben ser evaluados al final del año de tratamiento y luego c/ 3-6 meses. El tratamiento puede ser descontinuado en los pacientes que tienen seroconversión confirmada del HBeAg (pérdida del HBeAg y detección de anti HBeAg en 2 ocasiones con 1-3 meses de diferencia) y hayan completado al menos 6 meses de terapia de consolidación después de la aparición del anti HBeAg. La durabilidad de la respuesta después de la suspensión del tratamiento se espera que sea del 70% al 90%. Recaída viral y exacerbaciones de la hepatitis pueden ocurrir después de la descontinuación del tratamiento. Así, todos los pacientes deben ser estrechamente monitoreados después de la suspensión del tratamiento c/ 1-3 meses por 6 meses y luego c/3-6 meses. El reinicio del tratamiento con lamivudina es usualmente efectivo en los pacientes que no han desarrollado resistencia.

El tratamiento puede ser continuado en aquellos que no desarrollan seroconversión del HBeAg y no tienen evidencia de ruptura virológica ya que la seroconversión puede ocurrir con el tratamiento continuado. Sin embargo, el beneficio del tratamiento continuado debe ser balanceado contra el riesgo de mutantes resistentes. Con la disponibilidad de nuevas terapias con bajo riesgo de resistencia, el paso a un tratamiento alternativo puede ser considerado especialmente en quienes han recibido lamivudina por más de 2 años.

En los pacientes con ruptura virológica se deben realizar pruebas para mutantes resistentes cuando sea posible. La gran mayoría de pacientes con resistencia confirmada a la lamivudina deben recibir terapia de rescate con agentes antivirales efectivos contra mutantes del VHB resistentes a la lamivudina. En una minoría se puede considerar suspender el tratamiento, particularmente si tienen ALT normal o si la biopsia pretratamiento muestra inflamación leve y ausencia o mínima fibrosis.

Eventos adversos: la lamivudina es segura y bien tolerada con pocos eventos adversos serios aun en pacientes con cirrosis descompensada.

ENTECAVIR

El entecavir es un potente análogo nucleósido/nucleótido de la deoxiguanosina con actividad antiviral específica para hepadnavirus y es el más nuevo agente antiviral oral contra el VHB. El entecavir trifosfato, que es la forma intracelular activa del entecavir inhibe el DNA polimerasa del VHB más efectivamente que la lamivudina o el adefovir. El entecavir inhibe la replicación del DNA del VHB en 3 pasos diferentes: inhibe la transcriptasa reversa de la hebra negativa del DNA del VHB del RNA mensajero pregenómico, la síntesis de la hebra positiva del DNA del VHB y el priming del DNA polimerasa del VHB, un paso comprometido en la unión covalente con el trifosfato de guanosina. Estudios in vitro demostraron que el entecavir es 30 veces más potente que la lamivudina en suprimir la replicación viral, más potente que el adefovir y es efectivo contra los mutantes del VHB resistentes a lamivudina, aunque la actividad es más baja comparado con el VHB salvaje.

En estudios preclínicos fase I y II, el entecavir demostró una potente actividad antiviral dosis dependiente en los pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo y HBeAg negativo, así como también en los pacientes refractarios a la lamivudina.

Esos hallazgos preliminares han sido recientemente confirmados en grandes estudios de fase III, comparando entecavir y lamivudina en pacientes con hepatitis B crónica (HBC) quienes fueron naive-nucleósido/nucleótido o refractarios a lamivudina. En esos estudios, el entecavir fue superior a la lamivudina en mejorar la histología hepática, normalizar los niveles de ALT y reducir los niveles de DNA del VHB en pacientes naive-nucleósido/nucleótido HBeAg positivo y HBeAg negativo y en pacientes HBeAg positivo refractarios a lamivudina.

Pacientes con HBC HBeAg-positivo: en un estudio clínico de fase III, 715 pacientes con enfermedad hepática compensada fueron aleatorizados para recibir entecavir 0,5 mg o lamivudina 100 mg diariamente, administrados por 52 semanas. A la semana 48, el entecavir resultó significativamente en tasas más altas de respuesta histológica (72% vs. 62%), virológica [DNA del VHB indetectable] (67% vs. 36%) y bioquímica (68% vs. 60%) comparado con la lamivudina. Sin embargo, las tasas de seroconversión del HBeAg fueron similares en los 2 grupos (21% vs. 18%). Los datos de eficacia a largo plazo indican que las respuestas virológica y bioquímica logradas con el entecavir a la semana 48 son sostenidas con el tratamiento continuo hasta la semana 96. Durante el segundo año de tratamiento, los niveles indetectables del DNA del VHB por PCR fueron de 81% en los pacientes tratados con entecavir vs. 39% en los tratados con lamivudina y la normalización de la ALT fue de 87% vs. 79% respectivamente a través de las 96 semanas. La tasa acumulativa de seroconversión del HBeAg fue de 31% vs. 26%.

La actividad antiviral del entecavir es mayor que la del adefovir en los pacientes con HBC HBeAg positivo naive-tratamiento. Los resultados del estudio EARLY, un estudio aleatorizado, abierto, que comparó entecavir 0,5 mg/día con adefovir 10 mg en tales pacientes, mostró una significativa mayor reducción en la carga viral entre los pacientes tratados con entecavir que con adefovir después de 12 semanas de terapia. La diferencia en el cambio del DNA del VHB fue mucho más alta para el entecavir tan temprano como al día 10 y esta diferencia se mantuvo a través de las 96 semanas. A la semana 48, una más alta proporción de pacientes tratados con entecavir que con adefovir lograron niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL (58% vs. 19%). A la semana 96, 79% de los pacientes tratados con entecavir y 50% de los tratados con adefovir lograron niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL. Las tasas de normalización de la ALT (97% vs. 85%) y seroconversión del HBeAg (24% vs. 25%) fueron similares para ambos grupos de tratamiento.

Pacientes con HBC HBeAg negativo: en otro estudio, los efectos antivirales del entecavir fueron comparados con los de la lamivudina en 648 pacientes naive-nucleósido/nucleótido con HBC HBeAg negativo. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir entecavir 0,5 mg/día o lamivudina 100 mg/día por más de 96 semanas. A la semana 48, el entecavir resultó en tasas más altas de respuesta histológica (70% vs. 61%), virológica (90% vs. 72%) y bioquímica (78% vs. 71%) comparado con la lamivudina. No hubo evidencia de resistencia al entecavir. Los datos de este estudio confirman los datos preliminares de los estudios de fase II, en que el entecavir es superior a la lamivudina en el tratamiento de los pacientes con HBC HBeAg negativo.

Otro estudio comparó la terapia a largo plazo con entecavir y lamivudina en pacientes HBeAg negativo. Aquellos HBeAg negativo que lograron una respuesta (bioquímica y virológica) a la semana 48 y descontinuaron la terapia fueron seguidos por un período adicional de 24 semanas. Más pacientes tratados con entecavir que con lamivudina mantuvieron los niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL y niveles de ALT < 1 LSN durante las 24 semanas del período de seguimiento. Para aquellos que experimentaron rebote viral al suspender el tratamiento, el retratamiento con entecavir por 12 semanas resultó en una profunda supresión viral. A la semana 48, 90% de los pacientes, quienes reiniciaron la terapia con entecavir lograron niveles de DNA del VHB < 300 copias/mL. Una baja tasa de resistencia (1,2%) ha sido observada en los pacientes HBeAg negativo naive-nucleósido/nucleótido tratados con entecavir por más de 5 años.

VHB resistente-lamivudina: un estudio multicéntrico fase III, comparó el entecavir con la lamivudina en pacientes resistentes a la lamivudina con HBC HBeAg positivo. En este estudio, 286 pacientes con HBC HBeAg positivo que fueron refractarios a la terapia con lamivudina fueron aleatorizados a cambiar a entecavir 1 mg diariamente o continuar con lamivudina 100 mg al día por un mínimo de 52 semanas. A la semana 48, el entecavir mostró significativamente tasas más altas de respuesta histológica (55% vs. 28%), virológica (21% vs. 1%) y bioquímica (75% vs. 23%) comparado con la lamivudina. El perfil de seguridad del entecavir fue comparable a la lamivudina con pocos "flares" de ALT en el tratamiento.

Resistencia al entecavir: la ruptura virológica fue rara en los pacientes naive-nucleósido/nucleótido y fue observada en solo 3% de los pacientes a la semana 96 de tratamiento en 2 estudios clínicos de fase III. Sin embargo, la ruptura virológica fue detectada en 7% de los pacientes después de 48 semanas y en 16% después de 96 semanas de tratamiento en el estudio clínico de fase III de pacientes refractarios a la lamivudina. La resistencia al entecavir parece ocurrir a través de dos mecanismos con la selección inicial de la mutación M204V/I seguida por la substitución de los aminoácidos en rtI169, rtT184, rtS202 ó rtM250. La lamivudina debe ser descontinuada cuando los pacientes son cambiados a entecavir para disminuir el riesgo de resistencia al entecavir.

Dosis: la dosis aprobada para el entecavir en los pacientes sin tratamiento previo con nucleósido/nucleótidos es de 0,5 mg al día y para los pacientes resistentes/refractarios a la lamivudina es de 1,0 mg al día. Los dosis deben ser ajustadas para los pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min.

Predictores de respuesta: el entecavir parece ser igualmente efectivo en disminuir los niveles séricos del DNA del VHB e inducir mejoría histológica en pacientes asiáticos y caucásicos y a través de los genotipos del VHB A-D y en un amplio rango de niveles de DNA del VHB y de ALT. Sin embargo, las tasas de seroconversión del HBeAg fueron más bajas en los pacientes con ALT normal, siendo de 12%, 23% y 39% en aquellos con ALT pretratamiento <2, 2-5 y > 5 veces el control normal respectivamente.

Eventos adversos: el entecavir tiene un perfil de seguridad similar a la lamivudina en los estudios clínicos. En general, los estudios anotados demuestran que después de 48 semanas de tratamiento, el entecavir es superior a la lamivudina en su habilidad para reducir el DNA del VHB a niveles indetectables, normalizar la ALT y mejorar la histología hepática en los pacientes HBeAg positivo, HBeAg negativo sin tratamiento nucleósido/nucleótido previo y en los pacientes con HBeAg positivo refractarios a la lamivudina. La eficacia virológica y bioquímica del entecavir es mantenida con el tratamiento prolongado por más de 96 semanas. Adicionalmente, el reinicio del entecavir efectivamente suprime la replicación viral en los pacientes HBeAg negativo quienes habían logrado una respuesta y subsecuentemente experimentaron rebote viral al suspender la terapia.

TELBIVUDINA

La telbivudina es un análogo nucleósido de deoxitimidina que tiene un potente efecto antiviral contra el virus B. Su uso ha sido aprobado por la EMEA y la FDA en el 2007. En un reciente estudio (GLOBE), en el que participaron un importante número de países, se incluyeron 1.367 pacientes con HBC (921 HBeAg positivo y 446 HBeAg negativo) y fueron aleatorizados a recibir telbivudina o lamivudina durante 2 años.

Pacientes con HBC HBeAg positivos: al final del primer año de tratamiento, la telbivudina demostró ser superior a la lamivudina con una mayor supresión del DNA (6,5 log vs. 5,5 log) y una mayor proporción de pacientes con DNA indetectable (60 vs. 40%). Sin embargo, la tasa de seroconversión fue similar (23% vs. 22%). A los 2 años telbivudina continúa siendo superior a lamivudina con una mayor supresión viral (5,7 log vs. 4,4 log) y mayor tasa con DNA indetectable (56% vs. 36%). No hubo diferencias en la pérdida y seroconversión del HbeAg ni en la normalización de la ALT.

Pacientes con HBC HBeAg negativo: al año de tratamiento, la telbivudina mostró ser superior a lamivudina alcanzando mayor supresión del DNA (5,2 log vs. 4,4 log) y una mayor proporción de pacientes con DNA indetectable (88% vs. 71%). Estas diferencias en la respuesta se mantuvieron al final del segundo año de tratamiento, con mayor supresión del DNA (5,7 log vs. 4,4 log) y DNA indetectable (82% vs. 57%).

Pacientes resistentes a lamivudina: debido a que la telbivudina y la lamivudina son análogos nucleósido/nucleótidos, existe una resistencia cruzada con mutantes YMDD comunes, por lo que no se recomienda en pacientes con resistencia a la lamivudina.

Resistencia: se ha encontrado una resistencia fenotípica a un año de 6% en pacientes HBeAg positivo y 3,5% en pacientes HBeAg negativo. A los dos años, la resistencia alcanza un 22% en pacientes HBeAg positivo y 9% en pacientes HBeAg negativo.

Dosis: la dosis recomendada de telbivudina en pacientes mayores de 16 años con aclaramiento de creatinina > de 60 ml/min es de 600 mg/día.

Predictores de respuesta: la supresión del DNA a los 6 meses es el mejor predictor de respuesta al tratamiento. Si el DNA es negativo a este tiempo, los pacientes con HBC HBeAg positivo tienen una seroconversión del 46% a un año y 95% tiene DNA negativo a un año y 83% a dos años. En pacientes HBeAg negativo, 88% de los que alcanzan supresión viral a 6 meses tienen DNA negativo a dos años. Así mismo, los pacientes con supresión viral a 6 meses tienen una resistencia de 4% en HBC HBeAg positiva y 2% en HBC HBeAg positiva a dos años. Debido a lo anterior, se propone que los pacientes tratados con telbivudine tengan una carga viral a los 6 meses de tratamiento. Si esta es negativa, el medicamento puede ser continuado, pero si es positiva, > de 10000 copias (2000 UI) los pacientes deben ser cambiados de medicación.

EMTRICITABINA

La emtricitabina es un análogo nucleósido/nucleótido de la 2-deoxycitadina5-trifosfato que es estructuralmente similar a la lamivudina y posee actividad contra el VHB y el VIH. Actualmente está aprobada en los Estados Unidos para su uso en combinación con otros agentes antirretrovirales para el manejo de la infección por el VIH en adultos mayores de 18 años. Debido a su similitud estructural con la lamivudina, el tratamiento con emtricitabina selecciona los mismos mutantes resistentes.

Dos estudios aleatorizados de fase II han evaluado la emtricitabina en pacientes con HBC HBeAg positivo o negativo. En un estudio doble ciego, con grupo paralelo, Gish y cols evaluaron la eficacia a largo plazo y la actividad antiviral de la emtricitabina en pacientes HBeAg positivo sin tratamiento nucleósido/nucleótido previo. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir emtricitabina 25, 100 ó 200 mg al día por 48 semanas. Al final del tratamiento los pacientes continuaron recibiendo emtricitabina 200 mg/día, por 48 semanas adicionales. Después de 2 años, 53% de los pacientes tuvo niveles séricos de DNA del VHB menores a 4,7 x 10³ copias/ml, 33% seroconvirtó el HBeAg y 85% tuvo normalización de la ALT. La incidencia de resistencia fue de 18% para los pacientes recibiendo emtricitabina 200 mg/día durante 2 años.

Un segundo estudio comparó la eficacia y seguridad de la emtricitabina con placebo en pacientes con VHB sin tratamiento previo con análogos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir 200 mg/día de emtricitabina o placebo, una vez al día por 48 semanas y tuvieron biopsia hepática pretratamiento y postratamiento. Al final del tratamiento, más pacientes recibiendo emtricitabina que placebo tuvieron mejoría histológica (62% vs. 25%; p <,001), niveles séricos de DNA del VHB menor a 400 copias x ml (54% vs. 2%; p <,001) y normalización de la ALT (65% vs. 25%; p <,001). La tasa de seroconversión del HBeAg fue de 12% en los 2 brazos. En la semana 48, mutantes resistentes fueron detectados en 13% de 159 pacientes en el grupo de emtricitabina. El perfil de seguridad de la emtricitabina fue similar al placebo. Exacerbaciones postratamiento de la infección por el VHB se desarrollaron en 23% de los pacientes tratados con emtricitabina.

Basados en esos estudios, la dosis de 200 mg al día de emtricitabina fue elegida como la dosis óptima para estudios futuros en pacientes como HBC. Aunque la emtricitabina es efectiva en suprimir la replicación del VHB, la resistencia a la droga y la resistencia cruzada con lamivudina podrían limitar su papel como monoterapia en el manejo de la VHB.

Más recientemente, Lim y cols evaluaron el efecto antiviral de la emtricitabina en combinación con clevudina en pacientes con HBC; 163 pacientes fueron aleatorizados para recibir emtricitabina 200 mg al día más clevudina 10 mg al día o emtricitabina 200 mg al día más placebo por 24 semanas, con 24 semanas de seguimiento. Más pacientes recibiendo la terapia combinada que la monoterapia, lograron niveles de DNA del VHB menores a 4700 copias x ml (74% vs. 65%), viremia indetectable (40% vs. 23%) y normalización de la ALT (63% vs. 42%).

ADEFOVIR

El adefovir dipivoxil es una prodroga que se convierte en la molécula activa adefovir, un análogo nucleótido de adenosin monofosfato. Actúa inhibiendo la transcriptasa reversa en forma selectiva por una competición con el ATP endógeno e inhibe en forma prematura la síntesis de DNA. Su aclaramiento se realiza por eliminación renal y la farmacocinética resulta alterada si el aclaramiento de creatinina es menor de 50 ml/min. La nefrotoxicidad es su principal efecto colateral, principalmente sobre el túbulo proximal, aunque esto no se observa con las dosis clínicamente efectivas de 10 mg día.

Pacientes HBC HBeAg positiva: el adefovir ha demostrado eficacia en pacientes con HBC comparado con el placebo con mejoría histológica (53% vs. 23%), disminución del DNA (3,5 log vs. 0,5 log), normalización de la ALT (48% vs. 16%) y seroconversión hacia anti HBe (12% vs. 6%). Las dosis de 30 mg resultan más efectivas para alcanzar la supresión viral, pero existe mayor riesgo de nefrotoxicidad. La dosis de 10 mg es más segura pero no es óptima para una proporción significativa de pacientes. Las tasas de seroconversión aumentan con la duración de la terapia alcanzando un 40% a 3 años.

Pacientes HBC HBeAg negativa: estos pacientes requieren un tratamiento más prolongado para suprimir la viremia y a 48 semanas la respuesta es superior comparada con el placebo, con una mejoría histológica de 64% vs. 33%, una disminución del DNA 3,91 log vs. 1,35 log, DNA indetectable 51% vs. 0% y normalización de la ALT 72% vs. 29%. Los resultados a largo plazo muestran que a las 144 semanas 79% de pacientes tiene DNA indetectable y a las 240 semanas un 67%. Las tasas de resistencia alcanzan un 29% a este tiempo, con elevaciones de creatinina en 3%.

Resistencia: el adefovir presenta una menor resistencia comparado con lamivudina y esto es debido a diferencias estructurales que le hacen más parecido al sustrato natural, el ATP endógeno. Además, solo requiere dos pasos de fosforilación a diferencia de lamivudina que requiere tres pasos. Sin embargo, se han informado mutantes de tipo N236T en el dominio D de la DNA polimerasa y que se correlacionan con un rebote de 1 log en el DNA. La incidencia acumulativa de resistencia es de 3,9% a un año, 5,9% a 3 años, 18% a 4 años y 29% a 5 años. Los niveles de DNA a la semana 48 son predictivos de resistencia, siendo esta de 4% si la concentración es menor de 3 log y 67% si es mayor de 6 log. Las mutantes aparecen con menor frecuencia si se da tratamiento combinado con lamivudina y son sensibles a esta y adicionalmente a emtricitabine, telbivudina y entecavir.

Dosis: la dosis recomendada de adefovir es de 10 mg/día ya que la dosis de 30 mg, aunque es más efectiva, aumenta el riesgo de nefrotoxicidad.

Predictores de respuesta: una proporción variable de pacientes con índice de masa corporal elevado y con carga viral alta tienen menor respuesta al adefovir. La prolongación del tratamiento mejora la respuesta pero también aumenta la posibilidad de resistencia.

Pacientes resistentes a lamivudina: pueden ser tratados con adefovir y hay reportes de tratamientos exitosos especialmente en pacientes que se encuentran en lista de espera para trasplante. La adición temprana, más que el cambio, parece ser la mejor estrategia para manejar la resistencia a lamivudina con dosis de 10 mg día.

TENOFOVIR

El tenofovir disoproxil fumarato es un análogo nucleótido y la prodroga del tenofovir, con un mecanismo de acción similar al adefovir pero más potente para reducir la carga viral. Este medicamento está aprobado desde el 2002 para el tratamiento de pacientes infectados con VIH y más reciente en el 2008 para hepatitis B. Su actividad ha sido evaluada in vitro e in vivo en pacientes coinfectados y su administración reduce significativamente la carga viral en pacientes naive y en pacientes resistentes a lamivudina. Las dosis aprobadas de 300 mg tienen un mejor perfil de seguridad con menos nefrotoxicidad que el adefovir. En estudios recientes a 48 semanas, 76% de 266 pacientes con HBC HBeAg positivos y 93% de 375 pacientes con HBC HBeAg negativos, tenían DNA indetectable (< de 400 copias/ml) comparados con 13% y 63% de pacientes tratados con adefovir. La tasa de seroconversión hacia anti HBe fue similar a la alcanzada con adefovir (21% vs. 18%) y más pacientes con tenofovir alcanzaron pérdida del HBsAg (3% vs. 0%). No se ha encontrado resistencia al tenofovir y no hay evidencia de que genere deterioro de la función renal, con un perfil de seguridad similar al adefovir.

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