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Introducción
El objetivo de este artículo es describir el panorama genómico y citogenético de las leucemias mieloides agudas con anormalidades genéticas recurrentes. Para ello se realizó una búsqueda de información tanto en inglés como en español, en las bases de datos PubMed, SciELO, ScienceDirect, utilizando las palabras claves descritas en el resumen. También se utilizó como motor de búsqueda cada una de las leucemias mieloides agudas que conforman el grupo de las anormalidades genéticas recurrentes. La selección de los artículos se realizó principalmente teniendo en cuenta el tipo de artículo (trabajos originales) y año de publicación (no mayor de cinco años), que corresponde al 80 % de artículos. Se tuvo en cuenta que las palabras claves fueran mencionadas en el título y resumen y que se describieran en los resultados de los artículos las alteraciones tanto genéticas como citogenéticas.
Las leucemias mieloides agudas son un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por una expansión clonal, en donde un precursor hematopoyético pierde la capacidad de diferenciarse en células maduras ocasionando el aumento de células con características inmaduras (llamadas blastos, las cuales no son funcionales), tanto en médula ósea y sangre periférica 1-3.
Es una enfermedad que afecta a personas de edad avanzada, siendo poco común en personas menores de 45 años. La edad promedio de las personas al momento del diagnóstico es de 68 años; no obstante, los niños también pueden padecer la enfermedad. Es uno de los tipos más comunes de leucemia en adultos, aun así, la leucemia mieloide aguda es bastante infrecuente, representando sólo 1 % de todos los cánceres 4.
Anteriormente, el diagnóstico era netamente morfológico. Actualmente, se cuenta con herramientas diagnósticas adicionales como la citometría de flujo, la citogenética y la biología molecular, que han facilitado una mejor comprensión de la biología de la enfermedad y realizar un diagnóstico más preciso y completo. Además, ayudan a determinar la progresión y evolución de estas, debido al hallazgo de factores pronósticos tales como: alteraciones cromosómicas, expresión aberrante de marcadores de diferenciación celular, mutaciones en genes supresores de tumores, de señalización y controladores de ciclo celular, entre otros 2).
Clasificación
La clasificación más reciente y aceptada para las leucemias mieloides agudas y las neoplasias precursoras relacionadas es la propuesta por la Organización Mundial de la Salud en 2016 (revisión de 2017), categorizada en seis grupos: leucemia mieloide aguda con anormalidades genéticas recurrente, leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasia, neoplasias mieloides relacionadas con la terapia, leucemia mieloide aguda-NOS (del inglés: Not otherwise specified), sarcoma mieloide y proliferaciones mieloides asociadas con síndrome de Down 3.
Esta revisión de tema se enfoca en el grupo de las leucemias mieloides agudas con anormalidades genéticas recurrentes, debido a la importancia que tienen estas alteraciones en el diagnóstico y pronóstico; además de contribuir a las decisiones de tratamiento debido al desarrollo de una serie de terapias dirigidas a estas anormalidades específicas 5.
Este grupo, a su vez, se subdivide en dos: el primero corresponde a las translocaciones e inversiones, en donde la presencia de estas anomalías se considera criterio diagnóstico para leucemia mieloide aguda, sin importar el número o porcentaje de blastos, el cual era un criterio fundamental para el diagnóstico según la clasificación del grupo Franco-Americano-Británico (FAB) 3-6. Estas anormalidades actúan como pro- motoras del desarrollo de la enfermedad y se encuentran en el 50 % de los pacientes adultos con leucemia mieloide aguda de novo 7. El segundo grupo corresponde a las mutaciones somáticas en los genes nucleofosmina 1 (NMP1) y potenciador de unión a la proteína alfa (CEBPA), que normalmente no se asocian con anormalidades citogenéticas 3,8.
En esta revisión no se tendrán en cuenta las leucemias mieloides agudas BCR/ABL1 y RUNX1 mutado, debido a que son consideradas entidades provisionales, lo que significa que todavía no existe suficiente evidencia de que sean desencadenantes de leucemia mieloide aguda 3.
En relación al pronóstico se clasifican como favorable, intermedio o desfavorable, teniendo en cuenta el tipo de anormalidad, la respuesta terapéutica, el alcance de la remisión y la presencia de mutaciones adicionales 9 (cuadro 1).
Leucemias mieloides agudas con alteraciones citogenéticas de pronóstico favorable
La leucemia promielocítica aguda (LPA) se caracteriza por la translocación recíproca equilibrada t(15;17). En el 90 % de los casos se acompaña de un reordenamiento que implica a los genes PML (del inglés: promyelocytic leukemia) y RARA (del inglés: alpha retinoic acid receptor) (PML-RARA) (10). Sin embargo, se han observado variantes en alrededor del 1-2 % de los casos que generalmente involucran el gen RARA como: ZBTB16/RARA, NMP1/RARA, NUMA1/RARA, STAT5B/RARA, PRKAR1a/RARA, BCOR/RARA y FIP1L1/RARA. Hasta la fecha, no se han identificado variantes que involucren el gen PML, asumiéndose por lo tanto, que el gen RARA tiene un papel clave en la patogénesis de la neoplasia, debido a que la unión de RARA a su ligando (ácido retinoico) ocasiona un cambio conformacional que resulta en la activación transcripcional de genes requeridos para la diferenciación de los promielocitos 1,11.
También han sido identificados eventos genéticos adicionales como la mutación FLT3-ITD (del inglés: FMS-like tyrosine kinase 3-Internal Tandem Duplication), reportada en el 12 a 38 % de los casos y se caracteriza por cursar con manifestaciones clínicas agresivas 12-14. Madan et al. reporta mutaciones genéticas adicionales a FLT3-ITD, que incluían a WT1, NRAS, KRAS , ARID1A y ARID1B, estos dos últimos genes codifican componentes claves del complejo SWI/SNF (del inglés: SWItch/ Sucrose Non Fermentable), importante para la remodelación cromatínica 12,13.
Las leucemias mieloides agudas restantes que comprenden este grupo son la t(8;21) e inv(16), resultan en la fusión de los genes RUNX1-RUNX1T1 y CBFB-MYH11, respectivamente. Representan el 15-20 % de las leucemias mieloides agudas de novo en adultos 15-16. Comparten una característica común y es la relación que tienen con el factor de unión al núcleo o CBF (del inglés: Core Binding Factor) que juega un papel fundamental en la hematopoyesis. Las LMA-CBF actúan a través del bloqueo de la maduración de la línea mieloide; sin embargo, ese bloqueo no es suficiente para inducir leucemia, es decir, se requieren mutaciones conductoras adicionales para la expansión clonal de las células leucémicas 17,18. Estas alteraciones genéticas incluyen mutaciones en genes que codifican proteínas involucradas en las vías que controlan la proliferación celular 19.
Los pacientes con leucemia mieloide aguda tipo CBF tienen mejor pronóstico en comparación con otros grupos citogenéticos, logran remisiones completas aproximadamente en un 85 % de los casos con regímenes basados en citrabina y antraciclina 20. Sin embargo, un subconjunto de pacientes responden pobremente a la terapia, observando incidencia de recaídas hasta en un 40 % (17,21). En estos pacientes se han observado mutaciones adicionales en KIT, FLT3 y anomalías cromosómicas asociadas como +8, +21, (del) 7, y (del) 9, las cuales participan en los mecanismos patológicos, ya que tienen un impacto en la tasa de recaída de los paciente 19-21.
Duployez et al. comprueban la heterogeneidad mutacional de LMA-CBF al observar frecuencias altas de mutaciones en genes que participan en diferentes vías de señalización, principalmente la tirosina quinasa (KIT, FLT3 y NRAS/KRAS) 17. La mutación en el gen KIT tiene un predominio en pacientes con t (8,21) y se ha sugerido que es un factor de mal pronóstico porque se ha asociado clínicamente con elevados recuentos de glóbulos blancos y porcentajes más altos de blastos; por el contrario, en pacientes inv(16) predomina la mutación en NRAS, que no se ha asociado a ningún tipo de pronóstico todavía 17,22-23).
También se han descrito aproximadamente en un 35 % mutaciones mutuamente excluyentes en los genes involucrados en la modificación de la cromatina, ASXL1/2 (del inglés: additional sex comb-like 1/2) en la LMA con t(8;21) y que no han sido reportadas hasta el momento en pacientes con inv(16) 17,22. Micol et al. encuentran una incidencia acumulada de recaída del 54,6 % y 36,0 % en mutaciones ASXL1 y ASXL2 respectivamente en comparación con el 25 % en ASXL1/2 tipo salvaje en pacientes con t(8;21) 22. Lo anterior, puede demostrar que existe una estrecha relación entre el transcrito y las mutaciones del gen ASXL, y que es necesario la realización de más investigaciones que permitan dilucidar el papel de ASXL1 en el proceso leucemogénico.
Leucemias mieloides agudas con alteraciones citogenéticas de pronóstico intermedio
En este grupo se encuentra la leucemia mieloide aguda con t(9;11) (p21.3; q23.3) la cual resulta en la fusión MLLT3-KMT2A, que generalmente se asocia con características monocíticas 3. En el 40 % de pacientes con esta entidad se ha observado la sobreexpresión del gen MECOM, también llamado EVI1 (del inglés: ecotropic viral integration site 1). La ausencia o presencia de este gen divide esta leucemia mieloide aguda (que normalmente tiene un pronóstico intermedio) en favorable y desfavorable, respectivamente 24).
Leucemia mieloide aguda con alteraciones citogenéticas de pronóstico desfavorable
La leucemia mieloide aguda con t(6;9) (p23; q34.1) resulta en la fusión de los genes DEK-NUP214; este transcrito actúa bloqueando la diferenciación del linaje mieloide 25. Se presentan a menudo mutaciones FLT3-ITD en el 69 % de los casos pediátricos y en el 78 % de los casos adultos 14.
Tarlock et al. identifican la mutación FLT3-ITD en el 67 % de los pacientes con t(6;9), quienes presentaban recuentos de glóbulos blancos y un porcentaje de blastos significativamente mayor comparado con el grupo que no presentaba la mutación. Adicionalmente, los pacientes con FLT3-ITD tuvieron una tasa de remisión completa del 46 % frente al 75 % en aquellos sin FLT3-ITD 26.
La leucemia mieloide aguda con inv(3) (q21.3q26.2) o t(3;3) (q21.3; q26.2) resulta en la fusión de los genes GATA2 y 3. A menudo se asocia con recuentos plaquetarios normales o elevados, displasia multilinaje, principalmente en la línea megacariocítica, donde se observan cambios en el núcleo (uni o bilobulado) 3. En esta entidad se han encontrado mutaciones genéticas secundarias con predominio de aquellas que participan en las vías de señalización RAS/RTK en un 98 % de los casos 27. Gröschel et al. determinaron el espectro mutacional en las neoplasias mieloides con inv(3) o t(3;3), al menos una mutación adicional estaba presente en las 41 muestras estudiadas; siendo NRAS la mutación más frecuente, seguido de PTPN11 y FLT3-ITD 28.
La última leucemia mieloide aguda que comprende este grupo es la t(1;22) (p13.3;q13.1), que se asocia morfológicamente con la LMA-M7 de la clasificación FAB (leucemia megacarioblástica) y que genera el gen de fusión RBM15-MKL1 3. Se han identificado cinco patrones de genes de fusión, el más frecuente CBFA2T3-GLIS2, considerado un factor de pronóstico desfavorable; seguido de NUP98-KDM5A, RBM15- MKL1, KMT2A-MLLT3 y KMT2A-MLLT10 29-30 Las mutaciones somáticas que han sido documentadas corresponden a FLT3-ITD, NRAS, KRAS, KIT, WT1, y GATA1 siendo este último el más frecuente; sin embargo, no se ha asociado hasta el momento con ningún tipo de pronóstico 29.
Leucemia mieloide aguda con mutaciones genética
NMP1
La proteína nucleolar nucleofosmina 1 o NPM1 (del inglés: nucleophosmin-1) es una fosfoproteína multifuncional que se transporta entre el núcleo y el citoplasma y participa en numerosas funciones celulares como la biogénesis de los ribosomas, la reparación del ADN, la regulación de la apoptosis y el mantenimiento de la estabilidad del genoma 31. Ocurre en el 2-8 % de los casos infantiles y en el 27-35 % de los casos en adultos. En este grupo se presenta con un cariotipo normal en el 45-64 % de los casos 3,32.
Las mutaciones en NMP1 se han asociado con otras anomalías genéticas que determinan en gran medida las condiciones clínicas de los pacientes (33). Tal es el caso de las mutaciones en ASXL1 y RUNX1 que confieren un pronóstico desfavorable, mientras que en ausencia de FLT3-ITD (o FLT3-ITD con una baja proporción alélica) se observa un pronóstico más favorable debido a que se relaciona con una mayor supervivencia 31,34.
La mutación en FLT3-ITD es altamente reportada en los pacientes con LMA NMP1 mutado 31; debido a esto, la guía de 2017 de la Red Europea de Leucemia o ELN (del inglés: European LeukemiaNet), recomienda la búsqueda de la mutación y su res- pectiva proporción alélica, como uno de los parámetros más importante para definir el pronóstico en estos pacientes 9. No obstante, es importante mencionar que globalmente, las mutaciones FLT3-ITD resultan ser un importante marcador pronóstico en las LMA, con una mayor probabilidad de recaída y una supervivencia global más corta 35.
CEPBA bialélico
El gen alfa de unión al potenciador CCAAT o CEBPA (del inglés: CCAAT/enhancer-binding protein alpha) es un factor de transcripción esencial para la detención del ciclo celular, la inhibición de la auto-renovación y la diferenciación mieloide en todo el proceso de hematopoyesis 36. Se presenta aproximadamente en 15 % de los pacientes con leucemia mieloide aguda, obstruyendo la capacidad de las células para diferenciarse correctamente; sin embargo, esta entidad se caracteriza por cursar con un pronóstico favorable 36-37.
Las recaídas ocurren en el 40 % de los pacientes que alcanzan la remisión completa, lo que ha planteado la cuestión clínica de si las alteraciones genéticas concomitantes influyen en el pronóstico de los pacientes con CEBPA doble mutado 38. Grossmann et al. detectan mutaciones adicionales en el 77 % de los pacientes con CEBPA doble mutado, 58 % portaban una mutación, mientras que 42 % tenían dos mutaciones o más. En orden descendente TET2 fue el gen más frecuente, seguido de GATA2, WT1, DNMT3A, ASXL1, NRAS, KRAS, IDH1/2, FLT3-ITD, FLT3-TKD, NMP1, RUNX1. Es de resaltar que los pacientes con TET2 se asociaron con una supervivencia promedio más corta, mientras que con GATA2 se observó todo lo contrario 39.
Conclusiones
Las leucemias mieloides agudas son entidades muy heterogéneas con características clínicas, morfológicas, citogenéticas, moleculares y pronósticas diversas, debido a esta complejidad es necesario emplear diversas herramientas para establecer el diagnóstico y pronóstico de estas entidades.
En la clasificación actual de la OMS se observa que la citogenética es una herramienta muy importante, puesto que define su diagnóstico y pronóstico; sin embargo, hay casos en los que los pacientes tienen un cariotipo normal, siendo necesario emplear técnicas moleculares como la PCR cuantitativa y la secuenciación, para determinar la presencia de mutaciones genéticas y, en donde su presencia, se traduce en muchos casos en factores pronósticos desfavorables. Por tanto, conocer el paisaje mutacional ayudará al esclarecimiento de la importancia de algunos genes en el proceso leucemogénico, ya sea como desencadenantes de la enfermedad, involucrados en el seguimiento, pronóstico o en el estudio de la enfermedad mínima residual, con el fin de establecer asociaciones que puedan evitar complicaciones clínicas en los pacientes e instaurar conductas terapéuticas adecuadas.
