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Iatreia
Print version ISSN 0121-0793
Iatreia vol.17 suppl.1 Medellín June 2004
Respuesta terapéutica de pacientes con malaria por plasmodium falciparum a los antimaláricos y fenotipo y genotipo del citocromo p450
Valentina Guzmán1; Jaime Carmona2; Fanny Cuesta2
Grupo Malaria, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. valentinagp@hotmail.com
1 Estudiante de Maestría, Posgrado en Ciencias Básicas Biomédicas
2 Profesores, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia
INTRODUCCIÓN
En la evaluación de la eficacia a los antimaláricos, la falta de concordancia entre el fenotipo observado In vivo en el paciente (respuesta exitosa, falla) e In vitro en el parásito (sensible, resistente), sugiere que factores como el metabolismo del medicamento en el hospedero pueden cumplir un papel determinante. El metabolismo de varios antimaláricos es realizado por el complejo citocromo P-450 (CYP450) en el hígado (1) y su actividad es vulnerable a la inhibición y a la inducción por: el estado nutricional, el genotipo enzimático y la administración concomitante de otros medicamentos (2). La amodiaquina (AQ) es metabolizada al compuesto activo Ndesetilamodiaquina por el CYP2C8 y la mefloquina (MQ) es metabolizada a carboximefloquina (su forma de excreción), por el CYP3A4; la inhibición del CYP450 puede convertir un metabolismo rápido en lento llevando a concentraciones inefectivas del medicamento, mientras que la inducción puede acelerar la conversión a su metabolito y favorecer la excreción rápida del mismo.
OBJETIVO
Evaluar la relación entre el f enotipo y el genotipo del CYP450 y la respuesta terapéutica de pacientes con malaria falciparum (adecuada y falla) a la MQ y a la AQ.
METODOLOGÍA
Población: adultos (n=122) con malaria por P. falciparum sin complicaciones de Tumaco (Nariño), Turbo, Medellín y El Bagre (Antioquia), tratados con MQ y AQ. Se evaluó: 1. respuesta terapéutica, 2. concentración máxima y en el día 14 del medicamento por HPLC; 3. fenotipo del CYP3A4 empleando como fármaco prueba el dextrometorfano y estableciendo la relación metabólica del dextrometorfano/3- metoximorfinano presentes en orina (3) (Figura N° 1) y 4. el genotipo del CYP3A4 y del CYP2C8 por medio de la técnica PCR RFLP (4) .
RESULTADOS PRELIMINARES
Dos pacientes presentaron concentraciones por debajo de 620ng/mL; a la 24 horas uno de ellos presentó falla terapéutica. No se halló diferencia estadísticamente significativa entre la concentración a las 14 horas y la respuesta al tratamiento. (Ver Tabla N° 1).
CONCLUSIONES
- El metabolismo acelerado de pacientes con falla a MQ y la baja concentración máxima de MQ en uno de estos pacientes, indican que factores del hospedero deben analizarse en la respuesta a antimaláricos.
- El 18% de metabolizadores lentos tuvo respuesta adecuada a MQ; solo 1 paciente (3%) fue metabolizador rápido y presentó fracaso terapéutico como se esperaba, puesto que sólo una eliminación rápida del medicamento podría ocasionar falla.
- El metabolismo lento encontrado es un hallazgo importante en la predicción de la respuesta antimalárica y la de otros medicamentos, pues el CYP3A4 metaboliza muchos medicamentos de aplicación clínica.
PALABRAS CLAVE
MALARIA, ANTIMALÁRICOS, FARMACOCINÉTICA, CYP450
REFERENCIAS
1. MURRAY M. Induction and inhibition of CYPs and implications for medicine. Mol Aspects Med. 1999; 20(1-2).
2. GUENGERICH FP. Human Cytochrome P450 Enzymes. In Cytochrome P450: Structure, Mechanism and Biochemistry (Second edition). Edited by Paul R Ortiz de Montellano. Plenum Press, New York, 1995.
3. DUCHARME J, ABDULLAH S, WAINER IW. Dextromethorphan as an in vivo probe for the simultaneous determination of CYP2D6 and CYP3A activity. J Chromatogr B Biomed Appl. 1996; 678(1).