2. RIESGOS COMPETITIVOS

En la referencia ^[6] se describen los riesgos competitivos como la situación en la que un individuo puede experimentar más de un tipo de evento. En la referencia ^[1] se presenta un enfoque matemático para tratar los riesgos competitivos como una variable bivariada, este enfoque muestra que en ausencia de riesgos competitivos, los datos de supervivencia se presentan usualmente como variables aleatorias bivariadas (T,δ), donde δ es una indicadora del estatus del individuo que toma el valor de 1 si se observa el evento de interés, o 0 si la observación es censurada. Cuando δ = 1, el primer miembro del par, T, corresponde al tiempo en que se produce el evento y cuando δ = 0, T es el tiempo en el que se censuró la observación.

Esta definición se puede extender a la situación de riesgos competitivos donde son posibles j ≥ 2 tipos de fallas o eventos. Los datos son nuevamente representados por un par (T, δ), donde la variable de censura ô esta vez es discreta tomando el valor de 0 si la observación es censurada. En el caso de que la observación no este censurada, δ tomará el valor j, donde j es el tipo de falla o evento observado (δ = j), en este caso T es el tiempo en el que el evento o falla de tipo j se produjo; de lo contrario, es el tiempo de censura ^[6].

2.1 Subdistribución o Función de incidencia acumulada (CIF).

Sea T el tiempo de vida del sujeto, asumiendo que el tiempo es continuo, con función de distribución F y función de supervivencia S, y sea ô la causa de falla, es decir, {δ = j} es el evento cuya falla se debe al riesgo j = 1,2, la función de subdistribución está definida como ^[1]:

La función de distribución acumulada de falla F(t) estará dada por F(t) = F₁(t) + F₂(t). Sea C un tiempo de censura independiente de T con función de supervivencia Sc(t). Asuma que Sc(t) > 0 para todo t, entonces ô se convierte en una variable aleatoria discreta que representa el estatus del individuo que toma valores de δ = 0, 1 , 2, donde { δ = 0} es el evento en el que el sujeto fue censurado (censura a derecha) y { δ = j} cuando el sujeto falla debido a la causa j.

En muchas situaciones prácticas, es importante saber si en una población donde actúan simultáneamente dos riesgos, estos se pueden considerar igual de graves o si uno de los riesgos es más serio que el otro. Para dar respuesta a este problema se han diseñado pruebas estadísticas que usan los modelos de riesgos competitivos; cabe recordar que en presencia de los riesgos competitivos, la comparación de los riesgos de causa específica entre dos grupos no es equivalente a la comparación de las funciones de subdistribución (CIF), sin embargo, comparar los riesgos de causa específica de dos riesgos en una misma población es equivalente a comparar las subdistribuciones (CIF).

3. PRUEBAS PARA COMPARAR DOS RIESGOS COMPETITIVOS

Se tienen n observaciones independientes e identicamente distribuidas (i.i.d) de la forma (X _i , δ _i ), i = 1,2...,n, donde X _i =m'in(T_i,C_i}. De acuerdo a los datos mencionados, se formula el problema de poner a prueba las siguientes hipótesis

o equivalentemente

Para probar estas hipótesis, se utilizarán las siguientes pruebas:

3.1 Pruebas del supremo generalizado

En la referencia ^[3] se consideró un modelo de riesgos competitivos con dos causas de falla, proponiendo dos clases de pruebas basadas en la distribución asintóticamente libre y la tipo Renyi, para probar la igualdad de dos riesgos con posible censura. Para tal fin, plantean el estadístico del supremo que es una generalización de las pruebas propuestas en ^[2] mediante la adopción de diferentes funciones de peso w. El estadístico de prueba es

este estadístico puede expresarse como funciones ponderadas de los estadísticos de tipo log-rank de la forma

siendo la función de riesgo de causa-específica acumulada para el riesgo j, cuando j = 1, 2 y el estimador de Nelson-Aalen ^[7] de A _j es

donde, Ri = #{k: Xk ≥ Xi} es el tamaño del riesgo fijado antes del tiempo Xi denotado como el tiempo X _i -. La función de peso w(u) refleja la importancia que se concede a las funciones de incidencia acumulada (CIF) en el tiempo u.

Bajo H ₀ , n ^1/2 L _n (t) es un proceso martingala con varianza predecible σ²(t), que se puede estimar por

donde es el número total de elementos en riesgo hasta u-, y es el número total de fallas hasta el tiempo u. Para este trabajo se tomó de referencia la función de peso ; es importante mencionar que según [³] la elección de la función peso debe basarse de acuerdo al criterio que desee enfatizar el investigador; pero en sus estudios de simulación observaron que las pruebas basadas en la función de peso presentaban potencias más razonables en la mayoría de situaciones prácticas. Cabe resaltar que de acuerdo a sus investigaciones se encontró que la prueba es menos sensible a la elección de la función de peso, por ende es considerada como una prueba adecuada cuando no se tiene información acerca de las características de los datos.

En la referencia ^[3] se demuestra que bajo la hipótesis nula converge aproximadamente a

donde φ es la función de densidad de una normal estándar. Los detalles de esta distribución se encuentra en ^[3,8]. Los cuantiles del 95% y 99%se encuentran en 2.497 y 3.023, respectivamente. Para tomar la decisión bajo H ₀ con base a la prueba se puede obtener un cuantil 1 - α denotelo q _1-α , se rechaza supera a q1-α , esto es,

3.2 Pruebas para determinar la igualdad de dos CIF's a través de métodos de remuestreo

En la referencia [⁴] se diseñaron estadísticos de prueba basados en vector de procesos relacionados con las funciones de incidencia acumulada para determinar la igualdad de las funciones de incidencia acumulada. Como las distribuciones asintóticas parecen muy complicadas y dependen de la distribución subyacente de los datos, se utilizan dos técnicas de remuestreo (método bootstrap y método de simetrización al azar), para aproximar los valores críticos de las pruebas. Sin hacer ninguna hipótesis sobre la naturaleza de dependencia entre los riesgos, las pruebas permiten comparar dos o más riesgos (j ≥ 2) simultáneamente bajo el modelo de censura aleatoria. Para probar Hq vs H1 consideran el estadístico de Cramér-Von Mises dado por:

donde es el análogo muestral de s la contraparte empírica de la función de sub-distribución definida por

Se rechaza la hipótesis nula (H₀) cuando el valor D _n es demasiado grande. El estadístico (7) se puede reescribir como ^[4]

donde W _n (t) = W_n2(t) -W_n1(t) siendo W _{n j}(t)= (F_n, j - Fj); j = 1, 2. Los autores plantean que W _n puede ser usada como una herramienta para obtener la distribución asintótica del estadístico bajo H₀ y además demuestran que W _n converge en distribución a un vector de procesos gaussianos ^[4], los límites de la distribución y sus valores críticos no son analíticamente tratables, por tal razón se optaron por utilizar los siguientes métodos de remuestreo.

3.2.1 Aproximación bootstrap

Sea una muestra bootstrap que se extrae con reemplazo de la muestra original. Se denota las versiones bootstrap de respectivamente. Entonces la versión bootstrap de está dada por

Por otra parte, el estadístico bootstrap está dado por

En la literatura se han encontrado investigaciones en las que se utilizan técnicas basadas en la aproximación bootstrap para construir pruebas relacionadas a los riesgos, entre estos, en la referencia ^[9] se construye una prueba de bondad de ajuste para el modelo de riesgos proporcionales. En ^[10] se utilizó un enfoque similar para las pruebas de un modelo de riesgo aditivo semiparamétrico.

El procedimiento de la aproximación bootstrap para D _n es presentado a continuación:

3.2.2 Aproximación por simetrización aleatoria (RAS)

Sea una muestra aleatoria independiente e idénticamente distribuida que toman signos ± 1 con igual probabilidad. Asuma que estas variables de permutaciones son independientes de la muestra. La versión RAS de está dada por

esto lleva al proceso -Entonces la versión RAS del estadístico de prueba es

El procedimiento de la prueba RAS para D _n es presentado a continuación:

siendo a el número de valores del conjunto DM+1 que son mayores o iguales a .

En la referencia [⁴] se demuestra que en casi todas las secuencias de las muestras, el proceso bootstrap y el proceso RAS de , convergen condicionalmente en distribución a un proceso gaussiano. El enfoque RAS está motivado por métodos de ponderación al azar que han sido técnicas básicas para abordar la convergencia de los procesos empíricos [¹¹].

3.3 Método bootstrap alternativo usando los estimadores de las CIF's y Kaplan-Meier

Dado que en la referencia [⁴] se sugiere para la construcción del estadístico de prueba en los métodos de remuestreo el uso de las funciones empíricas para estimar, tanto las distribuciones como las subdistribuciones asociadas a las probabilidades de falla, una propuesta alternativa es cambiar los estadísticos Dn por una versión modificada donde se usen estimaciones de las CIF's y los estimadores de Kaplan-Meier en lugar de estas distribuciones empíricas. Luego, para probar H0 vs. Ha , se considera el estadístico de Cramér-Von Mises alternativo

Donde es la función de supervivencia estimada por medio del método de Kaplan-Meier y son las CIF's estimadas para los dos modos de falla.

Sobre la modificación hecha al estadístico de Cramér-Von Mises, se aplica el mismo procedimiento de prueba que se usó en el método bootstrap, que consiste en encontrar la distribución bajo la hipótesis nula (H₀) del estadístico alternativo D’n para finalmente tomar una decisión acerca de la hipótesis de interés, es decir, se decide rechazar H₀ si el valor D’n resulta mayor al cuantil (1 - α) de la distribución empírica del estadístico bajo la hipótesis nula.

4. ESTUDIO DE SIMULACIÓN

Para evaluar el desempeño de los estadísticos de prueba se consideraron dos causas de falla. Sea (T ₁ , T ₂ ) los tiempos potenciales de falla de dos componentes de un sistema en serie. El tiempo de falla X = mín{T₁, T₂} fue generado usando la distribución exponencial absolutamente continua de Block & Basu denotada por (ACBVE) usando las indicaciones presentadas en ^[12,13,14] donde la pareja (T ₁ , T ₂ ) bajo esta distribución tiene una densidad dada por

donde .

Siendo λ0 el parámetro que controla el grado de dependencia entre T1 y T2, donde X0 = 0.0 corresponde a la independencia de los dos riesgos y λ0 = 1.0 la dependencia de los dos riesgos. En este caso, la tasa de riesgo de causa específica son proporcionales, y están dadas por

Al usar la distribución ACBVE se replanteó las hipótesis H ₀ versus H ₁ como

Se fijó la tasa de falla del primer evento como λ₁ =1.0 y se varió la tasa de falla del segundo evento λ ₂ tomando diferentes valores, tales como, λ ₂ =0.5, 1.5, 2.0, 2.5 y en el caso de ser iguales las tasas λ ₂ =1.0, para determinar el comportamiento de las pruebas a medida λ endo como referencia los estudios de simulación realizados en ^[2,4,3].

Para mirar el efecto de las censuras en cada una de las pruebas se consideraron tres niveles de censura, sin censura, censura moderada (18 % - 35 %) y censura alta (45 % - 60 %) denotadas por SC, CM y CA respectivamente. La variable censura C de acuerdo a lo planteado por ^[15], fue generada por una distribución exponencial con parámetro y; para lo cual se usó la probabilidad de una censura P (C < X ) tomando valores de 0 (sin censura), 0.2 (censura moderada) y 0.5 (censura alta), que bajo el modelo ACB-VE tiene la forma

de donde se despeja y en cada uno de los escenarios. El nivel de significancia usado en las pruebas es de α =0.05. Para cada conjunto de parámetros asumidos, se generaron muestras de n = 50, 100 y 250. Adicionalmente se generaron 5000 muestras boots- trap, tanto para el estadístico bootstrap (Boot) y el estadístico bootstrap alternativo (Alt), también se extrajeron 5000 conjuntos de datos RAS {Z₁, Z₂, . . . , Z _n }.

Se programaron en el software libre R las pruebas basadas en los métodos bootstrap, RAS y el método bootstrap alternativo usando los estimadores de las CIF's y Kaplan-Meier; para la prueba del supremo (Sup) se usó la programación realizada por ^[1].

En total se consideraron 90 escenarios de simulación, donde se evaluó el error tipo I (bajo y la potencia de las diferentes pruebas presentadas (bajo . La tasa el error tipo I está dado por:

donde /(Rechazar H0|H0 es Cierta) es una indicadora de rechazo de una hipótesis cierta para una prueba particular.

La potencia alcanzada está definida como la probabilidad de rechazar una hipótesis nula falsa, esto es

donde I(Rechazar H0|H0 es Falsa) es una indicadora de rechazo de una hipótesis falsa para una prueba particular y N es el número de simulaciones realizadas en cada una de las pruebas estudiadas, en cada uno de los escenarios de simulación considerados. El proceso de simulación se describe a continuación:

5. ANÁLISIS DE RESULTADOS

La tabla 1 presenta la proporción de veces que se rechaza la hipótesis nula de manera que cuando λi es igual a λ2 (bajo H0) estas proporciones corresponden a la tasa de error tipo I, mientras que en valores de X2 distintos a λi (bajo H1) tales porcentajes corresponden a las potencias empíricas; para los escenarios de independencia (λi = 0.0) y dependencia (X1 = 1.0). Los valores de la tasa de error tipo I se presentan en negrilla para facilitar la lectura de la tabla.

Tabla 1 Tasas de error tipo I y potenci con un nivel de significancia del 5 % y n = 50. 

Las tablas 2 y 3 presentan los resultados del estudio de simulación cuando se tienen tamaños de muestras de n = 100 y n = 250 con sus respectivos resultados de las potencias empíricas y las tasa de error tipo I, tomando como referencia en los estudios de simulación un nivel de significancia de α =0.05.

Tabla 2 Tasas de error tipo I y potencias empíricas (en %) de la prueba con un nivel de significancia del 5 % y n = 100. 

Tabla 3 Tasas de error tipo I y potencias empíricas (en %) de la prueba con un nivel de significancia del 5 % y n = 250. 

Para analizar los resultados obtenidos en las tablas 1, 2 y 3 se contruyeron gráficos de líneas simultáneos del nivel de significancia alcanzado con relación a los diferentes tamaños de muestras. Las potencias empíricas se relacionan con los distintos valores asignados a λ₂; con el fin de evaluar la capacidad de las pruebas de detectar diferencias entre los dos riesgos a medida que se le asignan valores de λ ₂ cercanos y alejados de λ ₂ = 1. 0, tanto en presencia y ausencia de censura para los escenarios de independencia y dependencia en cada tamaño de muestra.

5.1 Gráficos de resultados de la simulación de diferentes tamaños de muestras

A continuación se presentan el análisis de las potencias empíricas para los diferentes tamaño de muestra tomados en el estudio de simulación a saber, n = 50, n = 100 y n = 250, a través de gráficos de líneas simultáneas diferenciadas con un número y color específicado, que muestra el comportamiento de las potencias alcanzadas bajo dependencia e independencia y diferentes valores de λ ₂ por las pruebas del supremo generalizado (i), método bootstrap (2) y RAS (3) , y el bootstrap alternativo (4).

En la figura 1 se puede observar que en el caso de muestras pequeñas cuando no hay presencia de censura la prueba del supremo generalizado presenta errores Tipo I más cercanos al nivel de significancia fijado, tanto para el escenario de independencia como el de dependencia. En el caso de las pruebas RAS, bootstrap y en la prueba alternativa, se observa que aunque el error tipo I es pequeño en los tres casos, en el escenario de independencia los errores tipo I se alejan un poco del nivel de significancia establecido.

Figura 1 Significancia estadística alcanzada. 

En las figuras 2, 3 y 4, se observa que en tamaños de muestras grandes hay mayor estabilidad de resultados en las potencias de las pruebas para los dos escenarios, ya sea en presencia de censura o en ausencia de esta. Cuando λ₂ = 1.5 en el caso de muestras grandes y en presencia de censura hay una disminución en las potencias empíricas pero no tan marcados como en el caso de muestras pequeñas, en el caso de la muestra n = 250 se puede ver que ya las potencias empíricas tienen mayor estabilidad tanto en presencia de censura como en ausencia de esta, en las cuatro pruebas. En todos los casos, las potencias empíricas convergen de manera constante al número uno cuando aumenta el tamaño de la muestra.

Figura 2 Potencia empírica alcanzada para tamaño de muestra de n=50. 

Figura 3 Potencia empírica alcanzada para tamaño de muestra de n=100 

Figura 4 Potencia empírica alcanzada para tamaño de muestra de n=250. 

También se observan errores tipo I más cercanos al nivel de significancia en las pruebas del supremo generalizado y alternativa cuando la censura es alta para ambos escenarios, mientras que los métodos bootstrap y RAS siguen teniendo mejor comportamiento en los escenarios de dependencia.

En general, las pruebas basadas en métodos de remuestreo bootstrap y RAS tienen un buen funcionamiento en ambos escenarios, pero especialmente en los casos de dependencia entre los tiempos de fallas, sus errores tipos I son más cercanos al nivel de significancia.

En los diferentes tamaños de muestra se observa que a medida que el valor de la tasa del segundo evento aumenta las potencias empíricas de las pruebas son muy altas, mientras que, cuando los valores de dicha tasa son cercanos a uno, las pruebas son un poco inestables alcanzando potencias muy bajas que se van estabilizando a medida que el tamaño de muestra va creciendo.

Por último en los diferentes gráficos, los resultados de la simulación para la propuesta bootstrap usando los estimadores de las ClF's y Kaplan-Meier, presentan comportamientos similares a las pruebas basadas en los métodos de remuestreo: bootstrap y RAS, donde se ve evidenciado nuevamente que en presencia de censura los potencias empíricas disminuyen pero a medida que el tamaño de la muestra crece sus potencias empíricas también; en cuanto a los errores tipo I, la prueba alternativa muestra un mejor comportamiento que los propuestos por ^[4].

6. EJEMPLO: PACIENTES CON LINFOMA

En la referencia ^[1] se presenta una base de datos de los pacientes con linfoma creada en el hospital Princess Margaret, Toronto, con registros que datan desde 1967. En la actualidad, la base de datos es de tipo prospectivo, pacientes que están siendo introducidos y registrados para recibir tratamiento en el hospital. Esta base de datos contiene un subgrupo de 541 pacientes de todos los pacientes identificados con linfoma tipo folicular, registrados para tratamiento en el hospital entre 1967 y 1996, con enfermedad en la etapa temprana y tratados con solo radioterapia o con radiación y quimioterapia. El objetivo de este estudio era mostrar los resultados a largo plazo en este grupo de pacientes.

El resultado registrado incluye la respuesta al tratamiento, la primera recaída y la muerte. El tiempo hasta la primera falla se calcula en años a partir de la fecha de diagnóstico. Un informe sobre una parte de este conjunto de datos se puede encontrar en ^[16]. De la anterior base de datos se tomó una muestra aleatoria de 74 pacientes, para determinar si hay diferencias entre los riesgo de recaída y muerte sin recaída, después del tratamiento. En la figura 5 se muestra las CIF's de los riesgo de recaída y muerte sin recaída.

Figura 5 Comparación del riesgo por recaída con el riesgo por muerte sin recaída de los datos de pacientes con linfoma 

A continuación se muestran en la tabla 4 los Valores p correspondientes a los estadísticos del supremo generalizado, los métodos bootstrap, RAS y la propuesta para comparar la incidencia de recaída con la incidencia de morir sin recaída después del tratamiento.

Tabla 4 Estadísticos de prueba (Valor-p) para los datos de pacientes con linfoma 

Tomando un nivel de significancia de α = 0.05 los valores p de las pruebas son significativos, estos valores sugieren que hay una diferencia entre la incidencia de recaídas y la incidencia de morir sin recaída. En la tabla 5 la CIF de recaída está muy por encima de la CIF para la muerte sin recaída, apoyando la conclusión encontrada usando los estadísticos de prueba estudiados.

Aunque las tres pruebas arrojan la misma decisión, cabe mencionar que de acuerdo a la muestra que se tomó de 74 pacientes, esta posee un 41.89% de datos censurados, por tanto de acuerdo al estudio de simulación se está en un caso de censura moderada con una muestra relativamente pequeña; si existe alguna sospecha de que hay diferencias entre los dos riesgos de acuerdo al estudio de simulación en el caso de muestra pequeña, es recomendable usar la pruebas basadas en los métodos de remuestreo, dado que durante el estudio presentaron mejores comportamientos en comparación a la prueba del supremo generalizado en el momento en que hay presencia de censura.