Introducción
El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad sistémica autoinmune caracterizada por trombosis recurrente que puede afectar la circulación arterial y venosa. Es una de las trombofilias adquiridas más comunes, con una incidencia de 5 casos por 100.000 personas al año. Ocurre en el 1% de la población general, tiene predilección por el sexo femenino y puede ser primario o secundario. Aproximadamente la mitad de los pacientes con SAF tiene una presentación primaria, mientras que la otra mitad se encuentra asociada a otras patologías1, siendo el lupus eritematoso sistémico (LES) la enfermedad asociada más frecuente. Un tercio de los pacientes con LES tiene anticuerpos antifosfolípidos, pero solo el 5-10% de ellos desarrollará un SAF2. Se han encontrado diferencias entre SAF primario y secundario; una de las más importantes radica en que en el SAF asociado a LES existe una mayor frecuencia de artritis, livedo reticularis, trombosis venosa y pérdidas fetales3. Sin embargo, los datos de cohortes que comparen SAF primario y secundario son limitados.
Dentro de las manifestaciones clínicas más frecuentes se encuentran las trombosis del sistema venoso profundo de las extremidades y de la circulación arterial cerebral. De forma menos frecuente, puede ocurrir trombosis en otros sitios como las venas hepáticas, venas viscerales o circulación venosa cerebral. Las manifestaciones obstêtricas son igualmente importantes, incluyendo muerte fetal sin otras causas, abortos recurrentes o parto pretérmino4. Otros escenarios como el SAF catastrófico son infrecuentes: se presentan en menos del 1% de los pacientes con SAF y conllevan una alta mortalidad. El SAF catastrófico se caracteriza por el compromiso trombótico en 3 o más órganos de forma simultánea o en rápida sucesión, en presencia de anticuerpos antifosfolípidos y con confirmación histopatológica de trombosis de vaso pequeño en ausencia de inflamación a este nivel. Suele desencadenarse por infecciones y sus principales complicaciones son compromiso cerebral y cardiaco, infecciones y falla multiorgánica5.
Los criterios clasificatorios establecen que debe cumplirse al menos un criterio clínico y uno de laboratorio. Dentro de los criterios clínicos se encuentran los episodios de trombosis y los eventos obstétricos que incluyen muerte fetal luego de la semana 10 de gestación, 3 o más abortos antes de la semana 10 y parto pretérmino antes de la semana 34, relacionado con síndromes hipertensivos del embarazo o restricción del crecimiento intrauterino4. Pueden encontrarse otras manifestaciones clínicas no criterio como trombocitopenia, livedo reticularis, úlceras de piel y ataques isquémicos transitorios5. Dentro de los criterios de laboratorio se encuentra la positividad persistente en el tiempo (mayor de 12 semanas) de anticoagulante lúpico, anti-beta2glicoproteína I (anti- β2GPI) o anticuerpos anticardiolipinas IgG o IgM4.
La evidencia local en este tema es limitada. A la fecha solamente se encuentran reportados en la literatura 3 trabajos de cohortes colombianas con SAF. Dos de los estudios se llevaron a cabo en la ciudad de Medellín6,7 en centros de referencia de enfermedades autoinmunes y el tercero en una población del suroccidente colombiano8. En Medellín, Vargas et al. describieron 62 pacientes con diagnóstico de SAF por criterios de Sapporo y encontraron que aquellos con SAF primario tenían una edad de inicio más tardía y se asociaban con mayor frecuencia de pérdidas fetales. Por otro lado, el SAF secundario en la mayoría de los casos se asoció con LES, siendo los eventos trombóticos de tipo venoso la manifestación más frecuente. Desde el punto de vista inmunoserológico, los anticuerpos anticardiolipinas fueron los más prevalentes en esta cohorte de pacientes, con presencia en el 93,4% de los pacientes6. En el año 2012 Mesa et al. describieron otra cohorte de 100 pacientes con SAF en quienes detallaron las manifestaciones clínicas no criterio, es decir, aquellas que no caben dentro de los criterios diagnósticos pero hacen parte del espectro de la enfermedad. De estas manifestaciones, las de tipo neurológico fueron las más prevalentes (23,9%)7. El objetivo del presente estudio es compararlas características sociodemográficas, clínicas e inmunoserológicas entre SAF primario y secundario en una cohorte colombiana de pacientes con SAF atendidos en un centro de referencia de enfermedades autoinmunes de Colombia.
Materiales y métodos
Se hizo un estudio de corte transversal basado en el registro de una cohorte retrospectiva de 352 pacientes con diagnóstico de SAF según criterios clasificatorios de Sapporo, que fueron atendidos en una institución especializada en reumatología entre los años 2014 y 2018. Se describe el perfil sociodemográfico, clínico e inmunológico de la población por medio de proporciones relativas y absolutas, y posteriormente se hace un análisis bivariado para determinar diferencias entre los pacientes con SAF primario y secundario mediante la prueba chi-cuadrado. Finalmente, se realiza un análisis multivariado para identificar factores asociados a los desenlaces clínicos con una regresión logística binaria. Se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 21 de la Universidad CES.
Resultados
Características generales de la población
La edad promedio de la población general fue de 42,4 ± 14 años, siendo el 84,6% de sexo femenino. El 67,6% de los pacientes tenía diagnóstico de SAF primario y un 32,3% de SAF secundario, de los cuales un 84% se asoció a LES. Dentro de los eventos trombóticos, el más frecuente fue la trombosis venosa profunda (17,3%), seguida por el ataque cerebrovascular (9,9%). Los eventos obstétricos fueron frecuentes, con una prevalencia de abortos del 39,4%. Desde el punto de vista inmunoserológico, la positividad para anticuerpos anticardiolipina fue lo más prevalente.
Comparación entre síndrome antifosfolípido primario y secundario
Al comparar la población con diagnóstico de SAF primario y aquella con SAF secundario, no se encontraron diferencias en el perfil sociodemográfico ni en el perfil inmunoserológico. Los eventos trombóticos tuvieron mayor frecuencia en el grupo de SAF primario, pero solamente la tromboembolia pulmonar alcanzó significación estadística. Lo anterior sugiere un curso más grave en este grupo de pacientes, como ha sido reportado en otras cohortes. Eventos obstétricos como los abortos no fueron diferentes entre ambos grupos (véase tabla 1).
Factores asociados a desenlaces trombóticos en pacientes con síndrome antifosfolípido
Al buscar asociaciones entre las diferentes variables sociodemográficas, clínicas, inmunológicas y farmacológicas, se encontró que las mujeres tienen una probabilidad 5,9 veces mayor para accidente cerebrovascular (ACV) y 3,7 veces mayor para trombosis venosa profunda en comparación con los hombres. No hubo diferencias significativas en el uso de antimaláricos en ninguno de los desenlaces. Se encontró que la positividad de los anti-02GPI tipo IgM aumentó 2,9 veces la probabilidad de las mujeres de presentar aborto (véase tabla 2).
Discusión
El SAF se caracteriza por el desarrollo de trombosis venosas o arteriales, morbilidad del embarazo y presencia de anticuerpos antifosfolípidos. El Euro-Phospholipid Project ha aportado gran parte de los datos descriptivos desde lo sociodemográfico, clínico e inmunológico9. Los resultados presentados en esta cohorte son similares a los reportados, lo cual confirma varias características de la enfermedad independientes de la localización geográfica.
Al igual que en otros estudios, se encontró una mayor frecuencia de SAF primario al compararlo con el secundario (67,6% vs. 32,3%). El LES fue la principal patología asociada en los pacientes con SAF secundario (84,2%), tal como se reporta en la literatura1. Con respecto a los estudios locales, los datos obtenidos muestran algunas diferencias. Osio et al. reportaron una prevalencia de SAF primario ligeramente menor que la de la presente cohorte (62% vs. 67%)8.
Según el Euro-Phospholipid Project, el 87,9% de la cohorte contaba con anticuerpos anticardiolipina positivos, con una distribución relativamente homogénea entre IgG, IgM e IgA.
En esta cohorte, el 44% presentó positividad para IgG, el 37% para IgM y el 2,5% para IgA, con diferencias estadísticamente no significativas entre SAF primario y SAF secundario. De forma similar, la presencia de anticoagulante lúpico y anti-β2GPI no mostró diferencias estadísticamente significativas entre SAF primario y SAF secundario.
De manera similar a lo publicado por Cervera et al. en el Euro Phospolipid Project9, el evento trombótico más frecuente en nuestra población fue la trombosis venosa profunda, pero en un porcentaje mucho menor que en la cohorte europea, sin diferencias importantes entre el SAF primario y el secundario. En nuestro estudio sí se evidenció una diferencia estadísticamente significativa en la prevalencia de tromboem-bolia pulmonar en el grupo de SAF primario; sin embargo, esta frecuencia es menor que lo reportado en la literatura10 y es posible que exista un subdiagnóstico que explique tal hallazgo. Dentro de las trombosis arteriales, el ACV fue la manifestación más frecuente aunque con una prevalencia menor que la reportada.
Los eventos obstétricos, al igual que los trombóticos, se presentaron con menor frecuencia que lo reportado en la literatura11, con una tendencia a un mayor promedio de abortos en las pacientes con SAF primario. En nuestra población, las pacientes con anti-02GPI IgM positivo tenían mayor probabilidad de presentar abortos (OR = 2,9; IC 95% = 1,1-7,6), lo cual contrasta con lo reportado por Alijotas-Reig et al. en el European Registry on Obstetrical Anti-Phospholipid Antibody Syndrom (Euroaps) (12, en el que no se presentó una diferencia significativa con la presencia de este anticuerpo ni con lo reportado por Silver et al., quienes hallaron una mayor probabilidad de abortos con la presencia de 02GPI IgG positivo (OR = 3,03; IC 95% = 1,20-7,62) (13. Un estudio local con población colombiana mostró mayor frecuencia de complicaciones obstétricas que las reportadas en esta cohorte (39% vs. 30%)7. Adicionalmente, reportó una asociación entre anti-cardiolipinas IgM y trombosis de accesos vasculares y entre positividad del anticoagulante lúpico y compromiso neurológico (p<0,05) (7, hallazgos que por el diseño del presente estudio no pueden ser reafirmados.
Si bien el sexo no parece ser una variable que determine diferencias en el riesgo trombótico, en el análisis multivariado del presente estudio se encontró que el sexo femenino, en comparación con el masculino, se asocia con una mayor probabilidad de ACV (OR =5,9, IC 95% = 1,4-25,8) y trombosis venosa profunda (OR = 2,9; IC 95% = 1,1-7,6). En un estudio en el que se evaluó la influencia del sexo en 49 pacientes con SAF primario, se encontró mayor prevalencia de tromboembolia pulmonar en mujeres que en hombres (34,2% vs. 0,0%, p = 0,024) (14. La asociación del sexo femenino con mayor frecuencia de fenómenos trombóticos pudiera explicarse por una diferente positividad de anticuerpos, sin embargo, ni la muestra del presente estudio ni la de Carvalho son suficientes para llegar a esta conclusión. Dicho desenlace debe evaluarse de manera más amplia en futuros estudios.
Los antagonistas de la vitamina K fueron los principales anticoagulantes administrados en la población de estudio. Los anticoagulantes directos (DOAC, por sus siglas en inglés) se emplearon en el 1,26 a 2,64% de los casos. Los DOAC se han posicionado como la primera línea en muchos escenarios clínicos, sin embargo, en SAF su seguridad es dudosa15. En el estudio RAPS, Cohen et al. (16 demostraron que el uso de rivaroxabán se asociaba con un incremento de 2 veces en el potencial de trombina, lo que sugiere un riesgo trombótico alto en comparación con warfarina. La importancia en este efecto fue evaluada en el estudio multicéntrico de no inferioridad publicado por Pengo et al. (17, en el que pacientes con SAF de alto riesgo trombótico con perfil inmunológico triple positivo (anticoagulante lúpico, anticardiolipina y 02-glicoproteína), que recibieron rivaroxabán, presentaron mayores tasas de eventos tromboembólicos (12% vs. 0%) y de sangrado mayor (7% vs. 3%) en comparación con warfarina, lo cual llevó a su suspensión temprana. En este mismo sentido, en el 2019 un ensayo clínico de no inferioridad18 reafirmó la inferioridad del rivaroxabán, comparado con warfarina, reportando un incremento de trombosis recurrente de casi 2 veces (11,6% vs. 6,3%). La baja prevalencia del uso de los DOAC en el presente estudio es simplemente un reflejo de que, ante la evidencia actual, no parecen una estrategia segura en este grupo de pacientes.
Conclusión
Se presenta una de las cohortes colombianas más grandes de pacientes con SAF reportadas hasta el momento en la literatura. La población es comparable clínica y sociodemográficamente con lo encontrado en otros estudios6-8, aunque la prevalencia de SAF primario fue mayor y las complicaciones trombóticas menores. La tromboembolia pulmonar fue significativamente mayor en el grupo de SAF primario, en tanto que el sexo femenino se asoció con un mayor riesgo de ACV y trombosis venosa profunda.